腎移植術(shù)后合并非霍奇金淋巴瘤患者的用藥監(jiān)護(hù)

陳 晨，董 艷，祁 ?。?山東大學(xué)第二醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 濟(jì)南 50033；.解放軍第960醫(yī)院骨科，山東 濟(jì)南 5003）

隨著腎移植技術(shù)的不斷進(jìn)步及腎移植受者數(shù)量的逐步增加，移植術(shù)后腫瘤越發(fā)多見。器官移植后發(fā)生非霍奇金淋巴瘤屬于移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）的一種，本文通過臨床藥師參與1例腎移植術(shù)后合并非霍奇金淋巴瘤患者藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討抗腫瘤藥物、免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的治療方案調(diào)整，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，59歲，身高170 cm，體重60 kg。主因“發(fā)現(xiàn)頸部腫塊2個(gè)月余”于2020年2月24日入院?；颊?個(gè)月前發(fā)現(xiàn)頸部包塊，直徑約3 cm，無疼痛，未診治，訴包塊消退；12月5日頸部包塊再次出現(xiàn)，癥狀同前，并出現(xiàn)腹痛，訴為臍周隱痛，時(shí)輕時(shí)重，訴疼痛可忍，未診治；半個(gè)月余前患者疼痛較前加重，因“腸梗阻”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，2020年2月18日查腹部MRI示：腹腔、腹膜后及腹膜下多發(fā)異常信號(hào)結(jié)節(jié)占位征象，結(jié)合病史，首先考慮腎移植術(shù)后并發(fā)腹腔淋巴瘤可能，卡波西肉瘤待排。雙側(cè)腎萎縮；右下腹腎移植術(shù)后狀態(tài)，移植腎多發(fā)小囊腫。2020年2月21日腹腔穿刺病理示：小細(xì)胞腫瘤，結(jié)合免疫組化符合惡性淋巴瘤（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）。免疫組化：CD20（彌漫強(qiáng)+）。給予對(duì)癥處理，患者腸梗阻癥狀好轉(zhuǎn)出院，為求進(jìn)一步診治，于我院門診就診，以“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”收入院。患者自發(fā)病以來神志清，精神可，食納差，睡眠質(zhì)量差，大小便無異常，近期體重減輕5 kg。

患者既往有高血壓病史18年，自訴血壓最高160/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），自服硝苯地平、依那普利治療后血壓控制尚可；8年前曾行右腎移植手術(shù)，現(xiàn)患者腎功能正常，長期口服免疫抑制劑（他克莫司膠囊+麥考酚鈉腸溶片+甲潑尼龍片），目前用藥劑量：他克莫司膠囊1 mg，bid；麥考酚鈉腸溶片540 mg（早），360 mg（晚）；甲潑尼龍片4 mg，qd。腎移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)糖尿病，應(yīng)用胰島素及阿卡波糖治療，血糖控制尚可。

入院查體：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 20次·min-1，BP 114/83 mm Hg。神志清，精神可，皮膚黏膜無蒼白。頸部、腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)，最大者位于左側(cè)頸部，直徑約5 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度可，邊界尚清，無觸痛，余淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。咽部無充血，扁桃體無腫大。雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。HR 70次·min-1，律整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。腹平，右下腹可見一長約10 cm手術(shù)瘢痕，愈合良好。左下腹可觸及一直徑約5 cm包塊，邊界不清，無壓痛與反跳痛，肝脾肋下未觸及。肝腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無明顯水腫。

入院診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；高血壓病3級(jí)；2型糖尿??；腎移植術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)輔助檢查，2020年2月24日查血常規(guī)：WBC 5.86×109·L-1，N% 76.6%，Hb 129 g·L-1，PLT 326×109·L-1。ESR 37 mm·h-1，CRP 43.0 mg·L-1。白介素68.22 pg·mL-1。肝功能、腎功能、血脂、病毒系列、心梗三項(xiàng)、體液免疫五項(xiàng)、呼吸道病原體抗體譜、心臟彩超等未見異常。EB病毒檢測為陰性。胸部CT示右肺炎癥。先給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。2020年3月1日骨髓組織活檢結(jié)果回報(bào)：（髂后骨髓）送檢穿刺骨髓組織，骨髓增生活躍，脂肪約占髓腔面積的50%，紅系、粒系增生活躍，巨核細(xì)胞多見，形態(tài)均未見明顯異常，未查見明顯異型的淋巴細(xì)胞。腹腔穿刺活檢：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化符合生發(fā)中心B細(xì)胞亞型。免疫組化：腫瘤細(xì)胞CD20（+）。他克莫司血藥濃度5.33 ng·mL-1。患者為腎移植術(shù)后，長期口服免疫抑制劑，目前非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，生發(fā)中心亞型，ⅢA期）診斷明確，臨床藥師建議首先減少免疫抑制劑用量，經(jīng)血液內(nèi)科臨床醫(yī)師、腎移植科醫(yī)師及臨床藥師進(jìn)行討論后決定他克莫司膠囊劑量減半，暫停麥考酚鈉腸溶片、甲潑尼龍片。患者肝腎功能正常，無化療禁忌癥，可給予R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長春地辛、潑尼松）化療。同時(shí)，臨床藥師建議化療期間可暫停免疫抑制治療，待化療結(jié)束后重啟?；颊哂?020年3月2日接受R-CHOP方案化療（具體用藥為：利妥昔單抗600 mg，d1；環(huán)磷酰胺1.2 g，d2；吡柔比星80 mg，d2；長春地辛4 mg，d2；潑尼松100 mg，d2 - d6）?；熎陂g停用他克莫司膠囊。化療期間患者病情平穩(wěn)，3月8日化療結(jié)束后給予他克莫司膠囊（1 mg，bid）。3月9日復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能未見異常。患者病情平穩(wěn)，帶藥出院。3月25日 - 30日、4月15日 - 20日、5月9日 - 14日分別給予R-CHOP方案化療各1周期，4周期后評(píng)估患者病情達(dá)到完全緩解?；熎陂g均暫停免疫抑制劑，化療間歇期給予他克莫司膠囊，期間監(jiān)測患者腎功能均正常，他克莫司血藥濃度波動(dòng)于5 ～10 ng·mL-1。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 腎移植術(shù)后合并PTLD的治療原則

PTLD是器官移植情況下免疫抑制所致的淋巴和/或漿細(xì)胞增殖。國外數(shù)據(jù)顯示腎移植受者的PTLD發(fā)生率為0.8% ～ 2.5%[1]。腎移植受者長期處于免疫抑制狀態(tài)，可引發(fā)淋巴細(xì)胞增殖失調(diào)。本例患者接受腎移植手術(shù)時(shí)為51歲，腎移植術(shù)后8年，長期服用他克莫司、麥考酚鈉、甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制藥物，這是引發(fā)腎移植后惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

腎移植術(shù)后合并PTLD治療的兩個(gè)主要目標(biāo)是根除PTLD和保存移植腎的功能，治療策略包括減少免疫抑制藥物、局部疾病的外科手術(shù)切除、局部放射治療、利妥昔單抗單藥治療、免疫化學(xué)療法、化學(xué)療法、干細(xì)胞移植和細(xì)胞免疫療法等[1-2]。疾病病理分型不同，治療方案也不同。本例患者組織病理顯示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化符合生發(fā)中心B細(xì)胞亞型，屬于單形性PTLD。參照B細(xì)胞淋巴瘤NCCN指南，該類患者治療方案包括減少免疫抑制劑聯(lián)合同步免疫化學(xué)治療。

3.2 腎移植術(shù)后非霍奇金淋巴瘤的化療方案制定

該患者診斷明確，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞CD20陽性，提供了抗CD20單抗（利妥昔單抗）的治療靶點(diǎn)。國外文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于癥狀輕的患者和由于體能狀況不佳而不適合初次化療的患者，可以考慮單獨(dú)使用利妥昔單抗，除此之外的患者建議采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案[3]。國內(nèi)研究[4]提及：對(duì)多個(gè)結(jié)外部位受累、EB病毒陰性的PTLD，利妥昔單抗單藥治療療效較差?；谝陨腺Y料，臨床藥師推薦該患者選擇利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療方案。該患者肝腎功能正常，抗腫瘤藥物劑量可給予足量。臨床醫(yī)師予以采納。首次化療過程未出現(xiàn)肝腎功能異常等不良反應(yīng)。4周期化療后患者病情評(píng)估達(dá)到完全緩解。

3.3 免疫抑制劑的方案調(diào)整

減少免疫抑制劑劑量是PTLD治療的基石[5]。但目前尚無確保疾病緩解的最佳減少免疫抑制治療方案。藥師查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，文獻(xiàn)[6-8]指出對(duì)于此種情況推薦僅用糖皮質(zhì)激素維持或?qū)⑩}調(diào)磷酸酶抑制劑減量至原劑量的1/3 ～ 1/2，但不建議停用。可停用其他免疫抑制劑如霉酚酸酯、硫唑嘌呤。國內(nèi)曾有研究[7]報(bào)道腎移植術(shù)后合并非霍奇金淋巴瘤的患者采取免疫抑制劑減量（停用或減少硫唑嘌呤或霉酚酸酯或雷帕霉素用量至原劑量的1/2，并將環(huán)孢素或他克莫司以及激素用量減至原來劑量的1/3 ～ 1/2）結(jié)合手術(shù)或化療或聯(lián)合化療等治療手段可取得81.8%的總有效率。故臨床醫(yī)師和臨床藥師討論后，化療前首先停用麥考酚鈉，并將他克莫司劑量減半。結(jié)合后續(xù)針對(duì)淋巴瘤的化療方案中含有糖皮質(zhì)激素類藥物，可暫停甲潑尼龍治療。

R-CHOP化療方案中的利妥昔單抗可與CD20陽性的B淋巴細(xì)胞結(jié)合，耗竭CD20陽性的B淋巴細(xì)胞。潑尼松屬于糖皮質(zhì)激素，長期給予糖皮質(zhì)激素后，循環(huán)中B、T淋巴細(xì)胞的數(shù)量均可能下降。環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒性烷化劑，用于治療多種腫瘤，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，發(fā)揮免疫抑制作用。該化療方案不但可以殺傷異常增殖的淋巴細(xì)胞，且具有免疫抑制作用。結(jié)合國內(nèi)文獻(xiàn)曾有化療期間停用所有免疫抑制藥物的報(bào)道[7]。故針對(duì)該患者化療期間暫停所有的免疫抑制藥物是可行的。

利妥昔單抗半衰期長，可造成化療間歇期B淋巴細(xì)胞耗竭。前瞻性研究移植后預(yù)防性給予利妥昔單抗，B細(xì)胞免疫降低且慢性移植物抗宿主病的發(fā)生率降低[9]，提示利妥昔單抗可發(fā)揮長時(shí)間的針對(duì)B淋巴細(xì)胞的免疫抑制作用。他克莫司主要抑制T淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用。利妥昔單抗聯(lián)合他克莫司，從藥理作用上基本可抑制B、T淋巴細(xì)胞。結(jié)合《中國腎移植受者免疫抑制治療指南（2016版）》[8]對(duì)于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑在維持階段的推薦建議，血液科醫(yī)師與腎移植醫(yī)師、臨床藥師討論后，最終選擇化療間歇期單用他克莫司膠囊（1 mg，qd）。定期檢測患者腎功能均正常，他克莫司血藥濃度波動(dòng)于5 ～ 10 ng·mL-1，在正常范圍內(nèi)。提示化療期間及間歇期未發(fā)生腎臟急性排斥反應(yīng)。

3.4 合并用藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者合并多種疾病，日常用藥除免疫抑制藥物外，還包括降壓藥（硝苯地平、依那普利）與降糖藥（胰島素、阿卡波糖）。他克莫司主要經(jīng)CYP3A4代謝，與硝苯地平合用，可導(dǎo)致前者血藥濃度增加，但這種相互作用較弱。他克莫司與依那普利合用可能出現(xiàn)高鉀血癥。因此，合并用藥期間需定期監(jiān)測患者他克莫司血藥濃度及血生化指標(biāo)。監(jiān)測結(jié)果顯示上述指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)高鉀血癥等不良反應(yīng)。

綜上，隨著器官移植技術(shù)的不斷開展，移植術(shù)后并發(fā)腫瘤的患者不斷增加，對(duì)于該類患者不僅要關(guān)注抗腫瘤藥物的應(yīng)用，也要重視免疫抑制劑的治療方案調(diào)整。這對(duì)臨床藥師提出了更高的要求。本文通過臨床藥師參與一例腎移植術(shù)后合并非霍奇金淋巴瘤患者藥物治療的全過程，講述了藥師全程參與免疫抑制劑的調(diào)整以及抗腫瘤藥物治療方案的制定。臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)給予合理用藥建議，有效保障了患者用藥的有效性及安全性。