SGLT2抑制劑使心力衰竭病人普遍獲益的潛在機制研究進展

武華鈺，楊志明

心力衰竭(heart failure，HF)是由多種原因導致的復雜性疾病，是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn)[1-2]。長期以來，心力衰竭治療一直是難以攻克的難題，有關心力衰竭治療的研究層出不窮，但研究結果不甚理想。臨床上現(xiàn)治療心力衰竭的方案，并沒有很好地降低再住院率和死亡率[1]。因此，如何降低心力衰竭死亡率、復發(fā)率及再住院率，一直是人們關注的熱點問題。鈉-葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型的降糖藥物，具有良好的心血管保護作用[3-5]。達格列凈安全性及有效性證據(jù)試驗(DAPA-HF試驗)表明，SGLT2抑制劑對心力衰竭病人普遍(包含非2型糖尿病病人)具有心血管保護作用，可降低心力衰竭死亡率，改善心力衰竭癥狀、減少住院率、提高生存率[6]。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準將達格列凈應用于紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級射血分數(shù)減少的心力衰竭(HFrEF)病人的治療。

關于SGLT2抑制劑治療心力衰竭病人普遍獲益的機制尚不清楚，但因其在2型糖尿病病人和非2型糖尿病病人中有相同的臨床療效，考慮與其降糖作用關系不大。本研究就SGLT2抑制劑在改善心臟能量代謝、心肌舒縮功能及心室重構方面對SGLT2抑制劑可能的作用機制加以總結，以期為臨床SGLT2抑制劑用于治療心力衰竭提供理論依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑

SGLTs家族是一類位于小腸黏膜和腎近曲小管中的葡萄糖轉運蛋白家族，SGLT2是其中一員[7]。SGLT2主要分布于腎近曲小管S1、S2 段，重吸收腎小球濾過液中約90%的葡萄糖。SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥物，不依賴于胰島素，選擇性抑制腎小管上皮細胞 SGLT2 功能，抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而達到降糖目的。目前，共有6種 SGLT2 抑制劑在全球上市，在中國批準上市的為達格列凈、恩格列凈及卡格列凈3種。

2 SGLT2抑制劑對心力衰竭病人的普遍保護作用

自從磺脲類降糖藥出現(xiàn)嚴重心血管副作用后，所有降糖藥物上市前必須進行心血管不良反應研究，SGLT2抑制劑亦進行了相關研究，如EMPA-REG OUTCOME研究、Canvas研究和DECLARE-TIMI58研究，分別研究恩格列凈、卡格列凈和達格列凈對2型糖尿病病人心血管結局的影響，3項研究結果均表明，SGLT2抑制劑可明顯改善2型糖尿病病人的心血管結局，顯著降低心血管疾病死亡率及心力衰竭住院率，提高病人生活質量[3-5]。

DAPA-HF試驗首次研究了SGLT2抑制劑對伴或不伴2型糖尿病的HFrEF病人臨床結局的影響，評估達格列凈對心力衰竭發(fā)病率和死亡率的影響[6]。該試驗將4 744例病人隨機分組為達格列凈與安慰劑組，兩組均給予心力衰竭標準“金三角”治療，結果顯示，達格列凈可明顯降低心力衰竭病人心血管死亡率和(或)心力衰竭惡化風險，同時明顯改善病人癥狀[6]。此研究兩大亮點為：①首次發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑對非2型糖尿病的心力衰竭病人有顯著保護作用；②研究發(fā)現(xiàn)兩組的心血管事件曲線在早期(數(shù)周或數(shù)月)便出現(xiàn)分離，時間越長，獲益越明顯。第1個亮點為達格列凈被納入心力衰竭指南提供了理論依據(jù)，第2個亮點促使人們開始研究心臟早期獲益可能的機制。

3 SGLT2抑制劑使心力衰竭病人普遍獲益的潛在機制

在DAPA-HF試驗中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人使用SGLT2抑制劑早期即可獲益，但降低心血管疾病危險因素從而臨床獲益常需要數(shù)年才能實現(xiàn)[8]。因此，推測SGLT2抑制劑早期獲益機制與其減重、降壓、降尿酸、調脂等作用不直接相關[9-12]。目前的研究多集中在心肌能量代謝、心室舒縮功能、心室重構方面。

3.1 改善心肌能量代謝

3.1.1 正常心肌能量代謝 三磷酸腺苷(ATP)是心臟唯一能直接利用的能量物質。生理條件下，脂肪酸是主要的能量代謝底物，葡萄糖、酮體、氨基酸等是次要能量來源。但心肌細胞的能量代謝底物選擇具有靈活性，可根據(jù)能量需求、供氧量、底物等的改變而發(fā)生適應性改變[13]。能量供應代謝底物的轉變受到多種因素的調節(jié)，其中5′-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)研究最為廣泛，活化后的AMPK可促進脂肪酸氧化[14]。

3.1.2 心力衰竭時心肌能量代謝失衡 心肌能量代謝異常是心力衰竭的先兆和誘因。心力衰竭病人主要的變化是心肌細胞缺氧，氧化磷酸化和ATP生成減少，心臟供氧不足[14]。心力衰竭早期，因脂肪酸產(chǎn)能需消耗較多氧氣，心肌能量代謝發(fā)生適應性改變，葡萄糖成為主要的供能物質。葡萄糖雖耗氧少，但產(chǎn)能低，使得心臟能量進一步缺乏，如此惡性循環(huán)，加速心力衰竭進程。

3.1.3 SGLT2改善心肌能量代謝機制 臨床試驗發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑組出現(xiàn)較高的酮體水平，而酮體是比脂肪酸和葡萄糖更高效的能量燃料，以比脂肪酸更高效的方式產(chǎn)生ATP，釋放的能量比葡萄糖多，可有效改善心肌細胞能量缺乏狀態(tài)，因此,推測SGLT2抑制劑改善心力衰竭可能的機制為刺激生酮，具體生理機制為SGLT2抑制劑誘導尿糖增加，機體胰島素水平下降，胰高血糖素水平增加，脂解作用增強，使酮體水平增加，改善心肌能量缺乏狀態(tài)，也可增強心肌收縮功能、減輕心室不良重構[15-16]。

研究者建立非2型糖尿病的心力衰竭動物模型，研究SGLT2抑制劑改善心肌能量代謝可能的機制。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑組酮體循環(huán)水平、酮體利用率、酮體代謝的關鍵酶水平與活性明顯增加；脂肪酸和支鏈氨基酸利用率、代謝關鍵酶水平亦增高，但沒有酮體顯著；葡萄糖利用與代謝明顯下降[15]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可通過上調AMPK、抑制葡萄糖轉運蛋白1(GLUT1)等方式降低葡萄糖的攝取與代謝[17-18]。此外，SGLT2抑制劑調節(jié)了與脂肪酸代謝相關的基因(PPARα和ACADM)，并恢復了心力衰竭時上調的基因[19]。以上研究結果均表明，SGLT2抑制劑通過改善心肌能量代謝改善心功能。

3.2 改善心肌收縮與舒張功能 Ca2+和Na+在心肌舒縮過程中發(fā)揮著重要調節(jié)作用。正常心肌細胞收縮耦聯(lián)過程中，Na+內流產(chǎn)生去極化，細胞膜上的L型鈣離子通道開放，少量的Ca2+進入細胞內[20]。進入胞漿內的Ca2+與肌漿網(wǎng)上的受體(RyR)結合，引發(fā)肌漿網(wǎng)釋放更多的Ca2+。細胞外鈣流入和肌漿網(wǎng)釋放Ca2+導致細胞內Ca2+含量升高，即鈣瞬變[21]。Ca2+與收縮蛋白結合，從而引起心肌收縮。

心力衰竭時，心肌細胞處于缺氧狀態(tài)，糖酵解和無氧酵解增加，細胞內H+聚集，激發(fā)Na+-H+轉運體1(NHE1)糾正細胞酸中毒，引起Na+內流增多[22]。另外，Na+-K+-ATP酶活性受到胞內pH值過低及能量供應不足的影響，無法將Na+泵出胞外[23]。內流增多和泵出受阻共同作用使得細胞內Na+過度蓄積。進而激活Na+-Ca2+轉運體(NCX)，導致Ca2+內流，同時RyR磷酸化，造成通道開放增加和自發(fā)性舒張期Ca2+釋放，共同引起胞漿內鈣超載，阻礙心肌細胞松弛，導致舒張功能障礙[24]。舒張期肌漿網(wǎng)內Ca2+含量下降，胞漿內最終使得收縮期鈣瞬變所需的Ca2+減少，造成收縮功能障礙[25]。

3.2.1 Ca2+調節(jié) Ca2+調節(jié)中鈣離子釋放通道受體RyR是對鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)呈依賴性的。CaMKⅡ上調及其介導的Ca2+調節(jié)相關蛋白的失調是心力衰竭的標志[18]。心力衰竭時CaMKⅡ表達增加并過度激活，使CaMKⅡ依賴的RyR磷酸化，造成細胞內Ca2+失衡。研究表明，SGLT2抑制劑可降低CaMKⅡ活性、CaMKⅡ依賴性RyR磷酸化水平及舒張期Ca2+泄漏的發(fā)生率，改善心肌收縮功能[25-26]。SGLT2抑制劑可能通過抑制CaMKⅡ活性、減少舒張期Ca2+釋放，改善收縮功能。同時，SGLT2抑制劑可能降低舒張期胞漿內Ca2+含量，改善心肌舒張功能。然而，SGLT2抑制劑作用于CaMKⅡ的上游機制尚不明確，確切的信號級聯(lián)仍需進一步探索。

3.2.2 Na+調節(jié) Bertero等[22]提出了“鈉假說”，即恩格列凈可能通過抑制細胞膜上NHE1來減輕心力衰竭細胞內鈉負荷。亦有其他研究者提出，SGLT2抑制劑可能直接作用于NHE1[27]。由此推測，SGLT2抑制劑可能通過抑制NHE1活性，降低心肌細胞中Na+和Ca2+濃度，恢復細胞內離子平衡，改善心肌舒縮功能。

3.3 改善心室重構 心力衰竭時心肌細胞促纖維化機制異常激活，過度的膠原蛋白沉積導致心室僵硬，破壞心臟結構的完整性。另一方面，炎癥反應及氧化應激也被激活，加速細胞凋亡，促進心室重構。心室重構導致射血分數(shù)降低，進而加重心力衰竭。在有關SGLT2抑制劑對心力衰竭病人的保護研究中發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可明顯改善心室重構[28]。首先，SGLT2抑制劑可通過轉化生長因子-β/Smad蛋白(TGF-β/Smad)途徑抑制膠原蛋白形成和沉積、通過活性氮氧化物/信號傳導及轉錄激活蛋白3(RONS/STAT3)依賴性途徑促進M2巨噬細胞活化，同時降低成纖維細胞活性，減輕心肌纖維化程度，改善心室重構[29-31]。另外，心肌細胞內Ca2+水平與心臟肥大密切相關[32]。CaMKⅡ和NHE1均可調節(jié)胞漿內Ca2+水平，可能與心肌纖維化和心臟肥大有關[27，33]。SGLT2抑制劑可抑制CaMKⅡ和NHE1活性，由此可減輕心室肥厚及心肌纖維化程度，改善心室重構，亦可通過降低心肌肥大及纖維化相關基因表達或轉錄，減輕心臟重塑[34]。其次，SGLT2抑制劑可減輕心力衰竭時的炎癥反應和氧化應激。SGLT2抑制劑可能通過激活AMPK，增加蛋白激酶B磷酸化，減少炎癥反應及氧化應激反應途徑，降低炎性因子及活性氧水平，減輕細胞凋亡，減弱心臟重塑[35-37]。此外，SGLT2抑制劑可通過激活的AMPK、SIRT1和缺氧誘導因子(HIF)-1α/HIF-2α等，促進心肌細胞自噬，及時清除有害細胞，維持心肌細胞穩(wěn)態(tài)，減少細胞丟失，最終改善心室重構[38-39]。

4 小 結

既往臨床試驗主要圍繞SGLT2抑制劑對2型糖尿病病人的心血管益處，相關基礎實驗也多集中于其在糖尿病伴或不伴有心力衰竭模型中的作用機制。DAPA-HF試驗發(fā)現(xiàn)，非2型糖尿病病人同樣可以從SGLT2抑制劑中獲益，但目前尚未明確其分子機制。本研究基于DAPA-HF試驗，重點討論SGLT2抑制劑對于普遍心力衰竭病人可能的獲益機制。達格列凈獲批用于心力衰竭治療，將為后續(xù)研究提供大量臨床數(shù)據(jù)，有利于對其作用機制、臨床效果、安全性的進一步評估。心力衰竭“金三角”或將成為歷史，SGLT2抑制劑有望作為第四種藥物聯(lián)合治療心力衰竭，切實有效地并提高病人生活質量、降低死亡率。