慢性腎臟病菌群失調(diào)與肌少癥的關(guān)系研究進展

張 歡,王精文,劉 鋒

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎病內(nèi)科,吉林 長春130033)

肌少癥是一種隨著年齡的增加而發(fā)展的慢性疾病，其特點是肌肉質(zhì)量、力量和功能下降。肌少癥普遍發(fā)生在慢性腎臟疾病(CKD)患者中，與發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，也與心血管并發(fā)癥有關(guān)[1]。目前認為慢性腎病存在菌群紊亂并與肌少癥密切相關(guān)。本文對慢性腎臟病菌群失調(diào)與肌少癥的關(guān)系進行綜述，并為改善慢性腎臟病肌少癥提供可參考的治療策略。

1 慢性腎臟病與肌少癥

肌少癥是一種隨著年齡的增加而發(fā)展的慢性疾病，其特點是肌肉質(zhì)量、力量和功能下降。肌少癥是慢性腎臟疾病(CKD)患者較為常見的并發(fā)癥[2]。隨著腎功能的逐漸下降，CKD患者的骨骼肌萎縮程度也逐漸增加。非透析患者發(fā)生肌少癥的概率約為5%，透析患者明顯高于非透析患者，約為13.0%～23%[3],這可能與透析患者可能需要更多的蛋白質(zhì)消耗[4]，使透析患者處于一種能量消耗狀態(tài)。另外隨著慢性腎臟病的進展，男性比女性更容易患肌少癥[5]。慢性腎臟病發(fā)生肌少癥與很多因素相關(guān)，其中包括：毒素的堆積、慢性炎癥、胰島素抵抗、營養(yǎng)不良、維生素D缺乏、氧化應激等。肌少癥與慢性腎臟病相互影響，因此骨骼肌代謝情況已經(jīng)成為慢性腎臟病預后的一項重要指標。

2 慢性腎臟病與菌群失調(diào)

人體中有一個種類繁多的微生物群落，我們的皮膚、腸道、口腔等多部位都存在大量的微生物，它們與宿主之間存在互惠關(guān)系，也稱為共生關(guān)系[6]。有研究證實腸道微生物與多種疾病相關(guān)，其中包括癌癥、糖尿病、炎性腸病(IBD)、哮喘、心血管疾病(CVD)、腎臟疾病等[7]。腸道菌群失調(diào)是慢性腎臟病進展的危險因素之一。在慢性腎臟病患者中存在菌群紊亂，且失活的腸道菌群明顯增加。CKD患者因貧血、免疫力低下以及離子的代謝紊亂，長期使用鐵劑、抗生素等，這些可間接破壞腸道微生物的組成。尿素在腸腔分解后產(chǎn)生大量的氨可改變腸道的微環(huán)境及微生物組成，從而改變腸道菌群結(jié)構(gòu)[8]。目前已知的腸源性尿毒癥毒素包括吲哚硫酸鹽，對甲苯磺基硫酸鹽、吲哚-3乙酸、三甲胺N-氧化物(TMAO)等[9]。另外菌群失調(diào)又會導致腸道屏障受損，通透性增加，細菌代謝產(chǎn)物跨腸道屏障易位[10]，腸源性尿毒癥毒素、腸道微生物的代謝產(chǎn)物進入循環(huán)引起了免疫發(fā)應導致全身性炎癥的發(fā)生[11-12]。主要的炎癥因子為：IL-6、hsCRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-a)、IL-1β。有研究表明：血液透析患者比非透析患者存在更高的炎癥狀態(tài)和尿毒癥毒素[13]。因此腸道菌群的失調(diào)越來越被人們重視，調(diào)節(jié)腸道菌群從某種角度可延緩慢性腎臟病的進展并減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3 慢性腎臟病菌群失調(diào)導致肌少癥的機制

有研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病的腸道微生物可影響骨骼肌的代謝，隨著CKD的進展，肌少癥作為并發(fā)癥也隨之加重。研究發(fā)現(xiàn)，把正常飼養(yǎng)小鼠的盲腸內(nèi)容物移植到無微生物群的小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性和葡萄糖耐量降低。葡萄糖代謝的主要場所是骨骼肌，表明微生物對肌肉代謝有一定的影響[1]。回顧以往的研究，主要從以下幾個方面闡述慢性腎臟病菌群失調(diào)與肌少癥的關(guān)系。

3.1 炎癥細胞因子的增加

當慢性腎臟病腸道菌群紊亂，某些細菌代謝產(chǎn)物如脂多糖、肽聚糖也隨之增加，隨后進入循環(huán)系統(tǒng)，激活腸粘膜免疫系統(tǒng)從而促進炎癥因子的產(chǎn)生，如白細胞介素6(IL-6)、干擾素和腫瘤壞死因子、hsCRP、IL-1β[14]。其中IL-6和hsCRP水平升高與肌肉質(zhì)量和強度下降有關(guān)，且隨著其指標的升高，其患肌少癥的風險也相對升高。炎癥因子水平升高，會促進肌肉蛋白分解和氮丟失增加，進而導致肌少癥的發(fā)生率增加[15]。腫瘤壞死因子通過與蛋白激酶 B /哺乳動物雷帕霉素靶蛋(mTOR)途徑的相關(guān)受體結(jié)合，從而激活核因子κB (nuclear factor κB,NF-κB)，誘導UPS 激活加速骨骼肌蛋白水解。

3.2 營養(yǎng)不良

CKD患者由于菌群失調(diào)，營養(yǎng)吸收較少，吸收與攝入的蛋白質(zhì)均減少。骨骼肌是蛋白質(zhì)的重要存儲器官，故會引起肌纖維及肌質(zhì)蛋白合成減少，從而導致肌肉質(zhì)量及力量明顯下降。此外營養(yǎng)不良促使CKD病人炎癥及代謝性酸中毒的發(fā)生，激活骨骼肌的氨基氧化和激活泛素-蛋白酶系統(tǒng)(ubiquitin-proteasomesystem，UPS),促進肌細胞的凋亡，使肌少癥的發(fā)病率增加。

3.3 胰島素抵抗

慢性腎臟病患者基本都存在胰島素抵抗，胰島素具有抑制肌肉中蛋白質(zhì)分解代謝的作用，骨骼肌是葡萄糖的重要儲存器官。因此慢性腎臟病菌群失調(diào)引起的骨骼肌分解代謝異常最重要的原因之一為胰島素抵抗。CKD中菌群失調(diào)所致的代謝變化主要通過抑制IRS-1和PI3K磷酸化阻斷IGF-1/胰島素/PI3K/Akt信號通路達到胰島素抵抗，受阻的信號通路下游的Akt磷酸化水平隨之降低并下調(diào)mTOR，從而加速去磷酸化FoxO合成，使蛋白質(zhì)分解增加[8]。

3.4 腸源性尿毒癥毒素

某些腸道細菌可以產(chǎn)生尿毒癥毒素，這些毒素被吸收到血液中，通常經(jīng)腎臟代謝。腸道中某些蛋白質(zhì)經(jīng)腸道微生物的發(fā)酵會產(chǎn)生不同的代謝物，如吲哚硫酸鹽(IS)、對甲苯磺基硫酸鹽。研究表明IS可以通過促進C2C12細胞中活性氧(ROS)的產(chǎn)生，也可以誘導CKD模型小鼠肌肉氧化應激而導致運動能力下降，從而促進肌少癥的發(fā)生[16]。肌生成抑制素是肌肉生長的負調(diào)節(jié)因子，可使其特異性受體ActRIIB結(jié)合后降低Akt磷酸化，從而抑制肌肉組織蛋白質(zhì)合成的作用[17]。另外IS也可通過誘導氧化應激介導的肌生成抑制素和atrogin-1的表達，加速CKD相關(guān)的骨骼肌萎縮的發(fā)展[18]。

4 CKD-菌群紊亂-肌少癥治療策略

4.1 益生元與益生菌

益生菌是指定植在胃腸道環(huán)境中對人體健康有益的活微生物。益生元是指在人體內(nèi)誘導有益微生物生長和/或活動的不可消化的食物成分[19]。益生元包括菊糖、低聚果糖、半乳糖低聚糖、低聚木糖等[20]。有研究表明益生菌可以減輕CKD炎癥、保護腸道屏障、降低血清尿素氮水平并延緩CKD的進展。還可以增加有益菌雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量。

4.2 口腔吸附劑

AST-120是一種新型的口腔吸附劑。應用AST-120可部分恢復CKD大鼠上皮緊密連接蛋白，降低血漿內(nèi)毒素、氧化應激和炎癥標志物[21]。 在另一項研究中，AST-120通過減少TGF-beta1、TIMP-1等基因表達，降低了血清中吲哚酚硫酸鹽的水平[22]，從而延緩CKD的進展及骨骼肌的萎縮。

4.3 糞菌移植

腸道菌群移植是將含有正常菌群結(jié)構(gòu)的人體的糞便，移植入受體患者腸道[23]。有研究表明：菌群移植可恢復復發(fā)性梭菌難治性感染患者被破壞的微生物群，從而達到治療效果[24]。目前也逐漸被人們接受并認為是一項安全的干預措施。

4.4 補充維生素D制劑

CKD患者常伴有活性維生素D的缺乏，有研究表明，補充維生素D，可降低CKD患者的IL-6和CRP水平，進而改善肌肉強度與力量。也有研究表明補充活性維生素D制劑通過改善透析患者血清25羥維生素D水平，從而改善骨骼肌的萎縮[25]。

4.5 其他

某些精油如：薰衣草、藏茴香、柑橘等可通過抑制細菌的生長，減輕腸道內(nèi)炎癥反應，改善蛋白質(zhì)代謝，減少CKD患者肌少癥的發(fā)生[8]。另外某些中藥以及中藥提取物也可以調(diào)節(jié)腸道菌群，減少毒素的蓄積，延緩腎臟病的進展并減少并發(fā)癥的發(fā)生[26]。

CKD誘導菌群失調(diào)引起骨骼肌代謝紊亂。腸源性代謝毒素的釋放和轉(zhuǎn)移激活了腸道的免疫系統(tǒng)促進炎癥細胞因子的釋放，并損害腸道屏障，加重CKD的進展及并發(fā)癥的發(fā)生。