運(yùn)動(dòng)對(duì)偏頭痛發(fā)作的影響及其潛在機(jī)制的研究進(jìn)展

郭亞楠，牛爭(zhēng)平

偏頭痛是反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動(dòng)性頭痛，常伴有惡心、嘔吐，發(fā)作前可有先兆。偏頭痛是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，2015年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，偏頭痛在全球致殘疾病中排第7位[1]。2013年世界衛(wèi)生組織調(diào)查結(jié)果顯示，人類最常見(jiàn)疾病中，偏頭痛已位列第3位，偏頭痛影響著世界15%～18%的人口，其中每年有3%的發(fā)作性偏頭痛病人轉(zhuǎn)為慢性偏頭痛[2]。偏頭痛已成為嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的致殘性疾病，給病人的生活質(zhì)量帶來(lái)很大影響，故研究偏頭痛的病因、發(fā)病機(jī)制及防治方法已經(jīng)成為一項(xiàng)重要的課題[3]。目前，在偏頭痛的防治方面仍面臨著很多挑戰(zhàn)，《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》(2011年)[4]對(duì)偏頭痛的藥物治療做了比較詳細(xì)的闡述，同時(shí)指出這些藥物有諸多副作用，且長(zhǎng)期使用這些藥物，會(huì)增加藥物過(guò)量性頭痛(medication overuse headache，MOH)的風(fēng)險(xiǎn)，常導(dǎo)致病人對(duì)治療效果不滿而自行停藥[5-6]。近年來(lái)，偏頭痛的非藥物療法逐漸引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者及臨床工作者的重視，目前常用的非藥物療法主要包括經(jīng)顱磁刺激、針灸治療及運(yùn)動(dòng)治療等[7-9]。本研究就運(yùn)動(dòng)對(duì)偏頭痛發(fā)作的影響及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為偏頭痛的防治提供參考。

1 運(yùn)動(dòng)對(duì)偏頭痛發(fā)作的影響

1.1 體育鍛煉與偏頭痛的關(guān)系 體育鍛煉和偏頭痛的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，多項(xiàng)大型人群研究表明體育鍛煉水平低的人群偏頭痛發(fā)病率高，雖然在實(shí)驗(yàn)研究中報(bào)道運(yùn)動(dòng)為偏頭痛發(fā)作的觸發(fā)因素，但近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)不會(huì)引起偏頭痛的發(fā)作，較高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)時(shí)水分的缺乏及運(yùn)動(dòng)前沒(méi)有做好熱身等可能會(huì)提高偏頭痛發(fā)生的概率，另外，運(yùn)動(dòng)能夠消除壓力，進(jìn)而減少偏頭痛的發(fā)作[10-11]。因此，運(yùn)動(dòng)是一把雙刃劍，應(yīng)該趨利避害[12]。

1.2 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)與偏頭痛的關(guān)系 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)天數(shù)和疼痛程度有降低作用。近年來(lái)，瑞典歌德堡大學(xué)神經(jīng)與生理學(xué)研究所博士Murray所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)做了大量的人群研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明規(guī)律的運(yùn)動(dòng)能預(yù)防偏頭痛的發(fā)作，且效果相當(dāng)顯著，運(yùn)動(dòng)可將偏頭痛發(fā)作頻率降低到25%，偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間及疼痛程度也有明顯降低，而且運(yùn)動(dòng)療法不存在任何不良反應(yīng)，會(huì)使病人的心情更加放松，相對(duì)藥物治療，病人對(duì)運(yùn)動(dòng)療法的滿意度更高[13]。國(guó)外有學(xué)者就有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)偏頭痛發(fā)作天數(shù)、持續(xù)時(shí)間和疼痛強(qiáng)度的影響進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明有氧運(yùn)動(dòng)治療后偏頭痛天數(shù)顯著減少，頭痛每次持續(xù)時(shí)間縮短，且疼痛強(qiáng)度降低，但所需的運(yùn)動(dòng)頻率、強(qiáng)度和時(shí)間仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題[14]，應(yīng)在今后的研究中加以解決， 以確定防治偏頭痛病人的循證鍛煉計(jì)劃[15]。在對(duì)近20年內(nèi)發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行的嚴(yán)格審查中， 著名神經(jīng)病學(xué)專家Busch和 Gaul指出，盡管當(dāng)時(shí)掌握的數(shù)據(jù)大多不足以確定運(yùn)動(dòng)是否可能是一種有效防治偏頭痛的措施，但運(yùn)動(dòng)改善偏頭痛癥狀和提高病人生活質(zhì)量的有效性是肯定的[16]，所以許多偏頭痛專家經(jīng)常推薦積極的生活方式，進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉。

1.3 肥胖與偏頭痛的關(guān)系 有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可以增加偏頭痛的發(fā)作頻率，加重頭痛的疼痛程度及致殘性，這可能與肥胖者體內(nèi)炎性因子增多有關(guān)。脂肪組織能夠釋放促炎因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及大量脂聯(lián)素，可引發(fā)體內(nèi)的促炎狀態(tài)，激活大腦內(nèi)的一氧化氮通路，進(jìn)而通過(guò)三叉神經(jīng)纖維釋放降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等血管活性物質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)作，這也間接證明了有效的運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防偏頭痛[17-18]。

1.4 有氧運(yùn)動(dòng)與偏頭痛的關(guān)系 有氧運(yùn)動(dòng)作為針對(duì)偏頭痛的一種非藥物治療方法，其價(jià)值需要確定。研究發(fā)現(xiàn)，定期運(yùn)動(dòng)可作為管理和預(yù)防偏頭痛的一種手段， 但證據(jù)尚不充分，針對(duì)偏頭痛運(yùn)動(dòng)方案的有效參數(shù)(運(yùn)動(dòng)的類型、強(qiáng)度及時(shí)間等)尚不明確[19-22]，以上問(wèn)題制約了研究者將運(yùn)動(dòng)作為防治偏頭痛的有效方法在臨床上進(jìn)行規(guī)范化使用。因此，需進(jìn)一步深入研究運(yùn)動(dòng)作為偏頭痛非藥物療法的效果，為臨床有效防治偏頭痛提供幫助。

2 運(yùn)動(dòng)影響偏頭痛發(fā)作的可能機(jī)制

運(yùn)動(dòng)影響偏頭痛發(fā)作的機(jī)制尚不清楚，僅有的關(guān)于運(yùn)動(dòng)影響偏頭痛發(fā)作潛在機(jī)制的報(bào)道包括以下幾個(gè)學(xué)說(shuō)。

2.1 神經(jīng)血管學(xué)說(shuō) CGRP是具有生理活性的能夠調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的重要神經(jīng)肽，具有強(qiáng)效擴(kuò)血管作用，參與偏頭痛的病理生理過(guò)程。當(dāng)發(fā)生偏頭痛時(shí)，血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮(NO)釋放增多，刺激腦膜血管的三叉神經(jīng)過(guò)量釋放CGRP等血管活性物質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而以其神經(jīng)毒性直接激活三叉神經(jīng)血管反射，進(jìn)而導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作。國(guó)外有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能有效調(diào)節(jié)偏頭痛病人體內(nèi)血管活性因子表達(dá)水平，可以平衡CGRP、內(nèi)皮素(ET)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等含量來(lái)穩(wěn)定血管的收縮與舒張，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管功能[12，23-24]。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)是指神經(jīng)遞質(zhì)含量異常導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作，五羥色胺(5-HT)屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于機(jī)體組織，特別是神經(jīng)突觸與大腦皮層質(zhì)內(nèi)，能夠有效調(diào)節(jié)大腦精神活動(dòng)和血流，當(dāng)發(fā)生偏頭痛時(shí)，病人血清5-HT含量呈現(xiàn)急劇下降狀態(tài)。國(guó)外有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能有效平衡各種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，進(jìn)而緩解神經(jīng)功能紊亂狀況[12，23，25-27]。

2.3 氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō) 機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)在偏頭痛發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起一定作用，有研究認(rèn)為，活性氧能夠參與偏頭痛發(fā)作過(guò)程，氧化損傷程度與偏頭痛發(fā)作程度及持續(xù)時(shí)間呈明顯的相關(guān)性。血管內(nèi)皮舒張因子NO的釋放，可促進(jìn)CGRP等血管活性物質(zhì)的增多，進(jìn)而導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)作。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)經(jīng)炎性因子、氧化應(yīng)激等刺激誘導(dǎo)后，可與其特異性受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的物質(zhì)能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗氧化劑中的對(duì)氧磷酶(PON-1)則可防止高密度脂蛋白的氧化修飾[28-29]。研究顯示，運(yùn)動(dòng)治療后抗氧化劑PON-1水平顯著上升，NO及氧化劑ox-LDL水平顯著下降，提示運(yùn)動(dòng)可以有效降低病人氧化應(yīng)激水平，減少大腦氧化應(yīng)激損傷[12，23，30-33]。

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，包括神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)元學(xué)說(shuō)(皮質(zhì)擴(kuò)散抑制、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō))、炎癥介質(zhì)學(xué)說(shuō)、基因遺傳學(xué)說(shuō)，目前，皮質(zhì)擴(kuò)散抑制、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)在偏頭痛發(fā)作機(jī)制中占主導(dǎo)地位，其余3種學(xué)說(shuō)是較為前沿的研究方向，其中無(wú)菌性炎癥反應(yīng)參與偏頭痛發(fā)作的觀點(diǎn)越來(lái)越引起廣大研究者的認(rèn)可，目前較多的研究認(rèn)為T(mén)NF-α和白細(xì)胞介素等炎性因子，通過(guò)與核因子-κB信號(hào)通路的相互作用引起CGRP的釋放增多，進(jìn)而激活三叉神經(jīng)血管反射，最終導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作，而CGRP通過(guò)核因子-κB信號(hào)通路將神經(jīng)炎癥學(xué)說(shuō)與三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)這兩大主流學(xué)說(shuō)相互聯(lián)系起來(lái)[34-37]。

3 展 望

偏頭痛是目前神經(jīng)內(nèi)科難治性疾病之一，之所以難治是因?yàn)槠浒l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，誘發(fā)因素較多，目前的藥物治療存在兩面性，研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)對(duì)偏頭痛防治有一定的療效，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性因子表達(dá)水平、控制炎性因子釋放、平衡神經(jīng)遞質(zhì)含量及改善氧化應(yīng)激水平等途徑參與偏頭痛病理生理過(guò)程，但目前對(duì)于運(yùn)動(dòng)影響偏頭痛發(fā)作的機(jī)制研究尚不夠完善和深入，運(yùn)動(dòng)與藥物的聯(lián)合應(yīng)用是否能優(yōu)化偏頭痛的防治效果，諸如此類問(wèn)題仍需進(jìn)一步探索及驗(yàn)證，進(jìn)而為臨床防治偏頭痛提供充足的客觀依據(jù)。