COVID-19相關(guān)ARDS：從病理、病理生理到臨床管理

陸欽菊， 王進(jìn)京，傅小云

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 病理科,貴州 遵義 563099)

急性呼吸窘迫綜合癥(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是非心源性肺水腫的一種，是由炎性反應(yīng)后繼發(fā)的肺泡損傷[1]。2019冠狀病毒病(Coronavirus disease 2019 ，COVID-19)患者如符合呼吸頻率≥30次/min、 SPO2≤92%、 PaO2/FiO2≤300 mmHg并排除其它因素導(dǎo)致的SPO2下降，可診斷為COVID-19 相關(guān)ARDS[2]。本文就COVID-19 相關(guān)ARDS的肺組織病理特征、病理生理機(jī)制及其臨床治療做簡要綜述。

1 COVID-19相關(guān)ARDS 臨床特點

一項納入5個國家2 486例COVID-19住院患者( 為2020年7月以前的病例)的循證分析[3]表明，正式收住院的COVID-19患者有約1/3(33%)出現(xiàn)ARDS， 近1/4患者(26%)需轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive care unit，ICU)治療， 近1/6患者(16%)接受機(jī)械通氣；而在ICU治療的COVID-19患者中，近2/3(63%)需要機(jī)械通氣治療，近3/4患者發(fā)生ARDS[3]。

另外一項研究表明，與其他原因?qū)е碌腁RDS相比較，COVID-19相關(guān)ARDS有著更差的預(yù)后[4]。一般來說，傳統(tǒng)的ARDS在ICU和醫(yī)院的死亡率分別為35.3% (95%CI， 33.3～37.2)和40.0% (95%CI， 38.1～42.1)[4]。然而，對于COVID-19相關(guān)ARDS患者，一旦達(dá)到收治入ICU病房標(biāo)準(zhǔn)，死亡率則在26%～61.5%；而對于接受機(jī)械通氣的患者，死亡率更是高達(dá)65.7%～94%[4]。死亡風(fēng)險因素包括：年齡、存在合并癥、如高血壓、心血管疾病和糖尿病，淋巴細(xì)胞計數(shù)降低、腎損傷、D-二聚體的水平升高。COVID-19相關(guān)ARDS死亡的原因包括：呼吸衰竭(53%)、呼吸衰竭合并心力衰竭(33%)、心肌損傷和循環(huán)衰竭(7%)以及不明原因死亡[5]。

2 COVID-19相關(guān)ARDS患者肺病理學(xué)特征

ARDS通常有以下的病理特征：肺內(nèi)、肺外嚴(yán)重疾病導(dǎo)致的肺微血管內(nèi)皮受損，血管通透性升高 -肺間質(zhì)和肺泡水腫-肺容積減少、肺順應(yīng)性減少、通氣與血流比例失調(diào)-頑固性低氧血癥和呼吸窘迫。不同病因所致的ARDS，其肺泡上皮細(xì)胞、肺間質(zhì)以及肺泡毛細(xì)血管損傷的先后次序、損傷的程度及涉及到的病理機(jī)制不一樣。

Pernazza A等[6]報道了1例早期輕度COVID-19相關(guān)ARDS患者的肺病理結(jié)果，發(fā)現(xiàn)彌漫性肺泡上皮脫落和反應(yīng)性增生，間質(zhì)水腫，輕度炎細(xì)胞浸潤，胸膜下區(qū)間質(zhì)改變明顯，肺泡間隔輕度纖維性增厚。Xu 等[7]報道了1例發(fā)病12 d中度ARDS的COVID-19肺炎的肺組織活檢病理表現(xiàn)：雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，伴細(xì)胞性纖維黏液樣滲出物，雙肺有透明膜形成。Fox 等[8]報道了在死亡患者肺組織中發(fā)現(xiàn)：肺泡腔內(nèi)有大量漿液、纖維蛋白沉積，肺泡隔血管充血、透明血栓形成；肺組織可見出血梗死；肺泡腔內(nèi)滲出物機(jī)化和間質(zhì)纖維化。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[9]對此類患者肺部病理檢查描述為：肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；滲出細(xì)胞主要為單核和巨噬細(xì)胞，易見多核巨細(xì)胞。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生，部分細(xì)胞脫落。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)可見包涵體。肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成。肺組織灶性出血、壞死，可出現(xiàn)出血性梗死。部分肺泡腔滲出物機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化。這表明肺泡腔內(nèi)大量纖維蛋白滲出，肺泡隔血管充血水腫，微血管栓塞，肺間質(zhì)纖維化，這是導(dǎo)致患者換氣功能障礙及嚴(yán)重的低氧血癥的病理生理機(jī)制。

3 COVID-19相關(guān)ARDS病理生理機(jī)制

COVID-19由SARS-CoV-2病毒感染所致, SARS-CoV-2是一種帶包膜的單鏈RNA病毒，直徑為60～140 nm，具有9～12 nm的明顯突起，這使得該病毒粒子具有日冕的外觀。感染SARS-CoV-2后，導(dǎo)致肺組織的內(nèi)皮屏障遭到破壞、肺泡毛細(xì)血管氧傳遞功能障礙和氧擴(kuò)散能力受損，這是COVID-19相關(guān)ARDS的病理特點。

在感染早期，SARS-CoV-2通過其自身的棘突蛋白(spike protein，S蛋白)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體結(jié)合作用于細(xì)胞如鼻、支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞。宿主細(xì)胞的2型跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)通過裂解ACE2受體蛋白，激活可介導(dǎo)冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的SARS-CoV-2 的S蛋白，促進(jìn)病毒攝取。ACE2和TMPRSS2在肺泡上皮II型細(xì)胞上高表達(dá)。與流感等其他呼吸道病毒性疾病類似，SARS-CoV-2感染后能夠殺死T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致COVID -19患者可能發(fā)生嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少。此外，病毒帶來的先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)(包括體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫)，損害淋巴細(xì)胞生成，增加淋巴細(xì)胞凋亡。盡管人們推測ACE抑制劑可能增加對SARS-CoV-2感染的敏感性，但大型觀察隊列研究并沒有發(fā)現(xiàn)這些藥物與COVID-19感染風(fēng)險或住院死亡率之間存在相關(guān)性[10]。例如，在一項來自丹麥的4480名COVID-19患者的治療研究中，先前使用血管緊張素酶抑制劑ACEI或血管緊張素受體阻滯劑ARB，并未對COVID-19患者的死亡率造成明顯的影響[11]。

在感染后期，病毒復(fù)制愈加迅速，肺泡上皮-內(nèi)皮屏障功能的完整性受到嚴(yán)重?fù)p害， SARS-CoV-2還進(jìn)一步感染肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，觸發(fā)凝血，導(dǎo)致微血栓形成，加重炎癥反應(yīng)并觸發(fā)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤肺間質(zhì)。尸檢結(jié)果顯示了肺泡壁彌漫性增厚，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤肺泡間隙，大量緩激肽釋放導(dǎo)致肺血管性水腫。

4 COVID-19相關(guān)ARDS分型

目前認(rèn)為，即使COVID-19肺炎符合ARDS柏林定義，該疾病導(dǎo)致的ARDS還有其獨特的表現(xiàn)，即低氧血癥情況嚴(yán)重，而呼吸力學(xué)參數(shù)保持相對良好。正常的肺順應(yīng)性中位值通常在50 mL/cmH2O左右，而COVID-19患者無論其肺順應(yīng)性低于或高于中位數(shù)，都會出現(xiàn)同樣嚴(yán)重程度的低氧血癥。

有學(xué)者提出COVID-19相關(guān)肺炎可能存在兩種不同病理生理表型：非ARDS 型( 1型)和ARDS型(2型)[12]。1型COVID-19患者，即使存在嚴(yán)重低氧血癥，肺順應(yīng)性在正常范圍(通常>50 mL/cmH2O)。肺含氣量高、肺復(fù)張需求低，其低氧血癥可能是由于缺氧性肺血管收縮功能喪失和肺血流調(diào)節(jié)功能受損所致。換言之，嚴(yán)重低氧血癥主要由通氣/灌注(VA/Q)不匹配所致。高PEEP和俯臥位盡管不能通過補(bǔ)充塌陷區(qū)域來改善氧合，但可以重新分配肺灌注，從而改善VA/Q比值。這些患者的肺部CT掃描證實沒有明顯區(qū)域可復(fù)張，但右至左靜脈血混合通常在50%左右。Gattinoni 等[13]將發(fā)生1型COVID-19肺炎表型定義為L型，即低彈性阻力型(Type low elastance)，表現(xiàn)為肺順應(yīng)性基本正常，但存在著較低的肺通氣/灌流比值(V/Q)，CT影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃樣改變主要存在于胸膜下和沿肺裂分布，肺重量輕度增加。

2型COVID-19肺炎患者主要表現(xiàn)為肺順應(yīng)性下降，在ICU中，有20%～30%的COVID-19患者發(fā)生重度ARDS時肺順應(yīng)性<40 mL/cmH2O[3]。隨著疾病的加重，1型COVID-19肺炎可演化為2型，COVID-19肺炎的表型也轉(zhuǎn)化為H型，即高彈性阻力型(Type high elastance)，表現(xiàn)為肺水腫、含氣量下降、肺彈性阻力增加；同時，因肺水和肺內(nèi)壓的增加導(dǎo)致肺組織無通氣區(qū)域增多，肺內(nèi)右向左分流增多[13]。

5 COVID-19相關(guān)ARDS的治療

5.1 支持性治療和呼吸支持 目前，對急性缺氧呼吸衰竭和ARDS的支持性治療應(yīng)遵循當(dāng)前公布的指南。絕大部分住院治療的COVID-19患者需要氧療：對于常規(guī)氧療沒有反應(yīng)的患者可采用經(jīng)鼻導(dǎo)管高流量氧療(HFNC)；而對需要有創(chuàng)機(jī)械通氣患者要實施肺保護(hù)通氣策略，即小潮氣量(4～8 mL/kg，根據(jù)體重)，平臺壓< 30 cmH2O[14]。此外，俯臥位通氣、高PEEP策略以及肌松藥如短效的神經(jīng)肌肉阻滯劑順阿曲庫銨或其它肌松藥也可以臨床應(yīng)用。肺順應(yīng)性并沒有受到嚴(yán)重?fù)p傷的1型COVID-19肺炎患者，肺保護(hù)性通氣策略仍可讓患者獲益[15]，較低的潮氣量可減輕肺損傷[16]。

對于存在嚴(yán)重的低氧血癥、但沒有表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸窘迫的COVID-19相關(guān)ARDS患者，通常被稱之為“沉默型低氧”[17]，是否行氣管插管仍然存在爭議。部分實踐表明更早的氣管插管可降低患者的呼吸負(fù)荷，提供更好的通氣保障；但當(dāng)前還沒有足夠的證據(jù)對早期和晚期插管做出建議[18]。

5.2 藥物治療 用于治療COVID-19疾病的藥物還正在進(jìn)行臨床評估及研發(fā)，主要包括以下幾個方面：①抗病毒藥物如瑞德西韋、法匹拉韋，②激素類抗炎地塞米松等；③血液制品如恢復(fù)期血漿、超免疫球蛋白，④靶向免疫調(diào)節(jié)藥物如托珠單抗、阿那白滯素、魯索替尼等；⑤抗凝藥物如肝素等。

對于不同表現(xiàn)的疾病或在疾病的不同階段，不同的治療方法可能效果不同。從目前研究來看，在感染早期抑制病毒最為有效，而對于住院患者，免疫調(diào)節(jié)劑有助于防止疾病進(jìn)展，抗凝劑有助于預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。由于病理早期即可見肺泡毛細(xì)血管微血栓形成，且由于COVID-19患者存在較為復(fù)雜的凝血功能紊亂，可能有較高的肝素抵抗率，積極的凝血監(jiān)測和抗凝治療對改善通氣和灌注的比值(V/Q)有積極意義。從病理的結(jié)果來看，肺泡大量的纖維蛋白沉積可導(dǎo)致肺泡管堵塞。有學(xué)者提出組織纖溶酶原激活劑(Tissue Plasminogen Activator,tPA)霧化吸入策略，對于廣泛肺泡毛細(xì)血管微血栓形成的患者考慮靜脈使用tPA，而對于重型及危重型COVID-19患者該策略是否可改善ARDS癥狀和疾病預(yù)后還有待進(jìn)一步研究[19]。

觀察性研究發(fā)現(xiàn)，大約8%的COVID -19住院患者經(jīng)歷了細(xì)菌性或真菌合并感染，但高達(dá)72%的患者接受了廣譜抗生素治療[20]。對COVID-19患者進(jìn)行抗生素治療時，廣譜抗生素的使用應(yīng)根據(jù)影像學(xué)檢查、感染標(biāo)志物或機(jī)體的免疫功能進(jìn)行審慎選擇。

對于危重型COVID-19患者，恢復(fù)期血漿的有效性仍不確切。一則報道了5例患者的病例報道研究表明，在給予恢復(fù)期血漿后，患者的臟器功能損傷評分、氧合指數(shù)、體溫、血常規(guī)生化指標(biāo)均明顯改善[21]；而來自中國的在危重型COVID-19患者中一項開放標(biāo)簽的恢復(fù)期血漿治療研究則表明恢復(fù)期血漿治療對預(yù)后無明顯的改善效果[22]。因此，靶向SARS-CoV-2的超免疫球蛋白可能是新的臨床研究方向[23]。

5.3 其它治療

5.3.1 血液凈化 合并ARDS的COVID-19感染患者，常會繼發(fā)多器官功能損害如合并炎癥風(fēng)暴或高熱，通常需要行血液凈化治療。通過對流、吸附或血漿置換來清除炎癥介質(zhì)，重塑免疫穩(wěn)態(tài)；調(diào)控容量糾正液體過負(fù)荷，有助于維持重癥患者血流動力學(xué)穩(wěn)定。對于ARDS的治療，血液凈化可減輕肺間質(zhì)水腫、調(diào)控炎癥反應(yīng)。另外，對于不伴嚴(yán)重的肺間質(zhì)水腫，而是以間質(zhì)纖維化、肺泡纖維蛋白滲出為主的COVID-19相關(guān)ARDS患者，血液凈化治療主要目的是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、清除炎癥介質(zhì)，因此考慮使用對流、吸附或血漿置換等方法。

血液凈化技術(shù)從初始用于持續(xù)腎替代治療(Continuous renal replacement therapies,CRRT)，已演化到體外器官支持(Extracorporeal organ support,ECOS)，包括CRRT、體外二氧化碳清除(Extracorporeal carbon dioxide removal, ECCO2R)、肝功能支持、血液灌流以及其它血液凈化裝置。對于COVID-19相關(guān)ARDS患者，在氧分壓尚正常時，可能會出現(xiàn)二氧化碳分壓急劇的升高，從而帶來嚴(yán)重的呼吸性酸中毒和腦水腫，可選擇ECCO2R治療，多項個案報道表明一些患者在實施ECCO2R后，成功糾正了高碳酸血癥，患者最終成功撤離呼吸機(jī)[24-25]。這表明，COVID-19相關(guān)ARDS的臨床表現(xiàn)呈多樣性，應(yīng)根據(jù)肺損傷的程度來選擇替代治療措施。

5.3.2 體外膜氧合技術(shù)(Extracorporeal membrane oxygenation,ECMO) ECMO是一項針對嚴(yán)重COVID-19相關(guān)ARDS行挽救性治療的技術(shù)，可根據(jù)EOLIA的ECMO實施標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化機(jī)械通氣：參數(shù)<7 d(FiO2≥0.80，潮氣量為6 mL/kg，預(yù)測體重，PEEP≥10 cmH2O)，行ECMO仍應(yīng)考慮滿足以下3個標(biāo)準(zhǔn)之一：① PaO2/FiO2<50 mmHg，>3 h; ② PaO2/ FiO2<80 mmHg，>6 h;③pH<7.25,PaCO2≥60 mmHg，>6 h，呼吸頻率增至35次/min，校正后平臺壓≤32 cmH2O[26]。另外，采用肺保護(hù)性通氣策略、俯臥位通氣和高頻振蕩通氣，患者純氧吸入情況下，符合以下情況之一應(yīng)考慮實施ECMO治療：① PaO2/FiO2<100 mmHg; ② P(A-a)O2>600 mmHg; ③ pH<7.2,平臺壓>30 cmH2O，呼吸頻率大于35次/min; ④年齡<65歲以下; ⑤ 機(jī)械通氣時間<7 d；⑥ 無禁忌癥[27]。世界衛(wèi)生組織的建議ECMO應(yīng)作為一項挽救性治療應(yīng)用于難治性COVI-19患者呼吸機(jī)衰竭的器官替代治療。對于ECMO在臨床應(yīng)用是否可以改善預(yù)后，目前還沒有RCT研究，大多是回顧性分析報道。在這些回顧性分析研究中，實施ECMO的患者其死亡率在20%～100%[28-29]，這也表明了ECMO作為一項心肺功能的替代支持技術(shù)，只是為患者臟器功能恢復(fù)提供了一段繼續(xù)觀察治療和等待恢復(fù)的時間窗，患者的預(yù)后主要還是基于肺損傷的程度和器官本身的自我修復(fù)能力。

5.3.3 間充質(zhì)干細(xì)胞治療 在動物模型和體外人類肺模型中的多項體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stromal/stem cells,MSCs)具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性[30]。MSCs具有顯著的抑制肺損傷、減輕炎癥、抑制免疫反應(yīng)和幫助肺泡液清除的作用。此外，MSCs還可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌和減輕疼痛的分子。輸注MSCs的抗炎效應(yīng)包括：外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量增加、C反應(yīng)蛋白下降、抑制過度激活的免疫細(xì)胞如CXCR3+CD4+T細(xì)胞、CXCR3+CD8+T細(xì)胞、CXCR3+NK細(xì)胞。此外，MSCs治療后CD14+CD11c+CD11bmid調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞數(shù)量增加。與安慰劑組相比，輸注MSCs的患者TNF-α水平下降、IL-10水平升高，提示細(xì)胞因子環(huán)境得到改善。此外，MSCs可能參與抗病毒途徑，抑制肺纖維化及瘢痕形成[31]。

6 結(jié)語

綜上，COVID-19相關(guān)ARDS是該疾病的治療難點，由于存在著較為復(fù)雜的病理生理機(jī)制，當(dāng)前的治療措施對于嚴(yán)重的COVID-19相關(guān)ARDS患者其治療及預(yù)后效果還較為有限；因此早期識別和綜合治療對COVID-19相關(guān)ARDS患者的治療尤為重要。