中西醫(yī)結(jié)合防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

陳慧澤，談世進(jìn)，孟勝喜

阿爾茨海默病是一種以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病[1]，隨著人口老齡化，阿爾茨海默病發(fā)病率逐年升高，已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題，但阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療主要針對(duì)阿爾茨海默病的某一病理過(guò)程，僅能短期改善癥狀，不能延緩疾病發(fā)展[2]，中醫(yī)學(xué)治療阿爾茨海默病具有獨(dú)特的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，在防治阿爾茨海默病方面發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中西醫(yī)對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí) 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主流的觀點(diǎn)有β淀粉樣蛋白(beta-amyloid，Aβ)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、膽堿能學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激損傷等。Aβ是阿爾茨海默病相關(guān)淀粉樣斑塊的主要成分，由蛋白酶裂解Ⅰ型跨膜淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)產(chǎn)生[3-4]，Aβ沉積對(duì)神經(jīng)元有一定的毒性，是阿爾茨海默病重要的病理學(xué)標(biāo)志物，在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。異常過(guò)度磷酸化的Tau蛋白是神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的主要成分，細(xì)胞外大量老年斑的形成及細(xì)胞內(nèi)NFTs是阿爾茨海默病特征性病理改變[5]。已有研究顯示，異常的Tau蛋白大量聚集于退行性病變神經(jīng)元與阿爾茨海默病病人病程進(jìn)展呈正相關(guān)[6]。乙酰膽堿(Ach)是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)，與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)。有研究表明，90%的阿爾茨海默病病人在神經(jīng)沖動(dòng)傳輸過(guò)程中缺乏膽堿[7]。氧化應(yīng)激在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，大腦較其他器官對(duì)氧化應(yīng)激更易受損[8]。隨著不斷深入研究，有研究表明，阿爾茨海默病的發(fā)生與遺傳因素[9]、免疫炎癥反應(yīng)[10]、腸道微生物群[11]等有關(guān)。

1.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí) 阿爾茨海默病屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆癥“健忘”等范疇，近年來(lái)中醫(yī)學(xué)對(duì)阿爾茨海默病的病因病機(jī)研究越來(lái)越多，屬本虛標(biāo)實(shí)，其中多以腎虛為本，痰濁、瘀血為標(biāo)。袁德培等[12]認(rèn)為阿爾茨海默病的基本病機(jī)為腎虛髓衰、腦絡(luò)痹阻，其中腎精氣虧虛、髓海不足是發(fā)病的根本病因，而痰瘀互結(jié)、阻滯腦絡(luò)是發(fā)病的基本機(jī)制和重要因素。張占軍等[13]研究認(rèn)為氣虛-血瘀-痰瘀-釀毒-病絡(luò)是阿爾茨海默病早期的核心病機(jī)，其中氣血虧虛是本病早期發(fā)生的前提條件，痰濁瘀血是引起本病的病理因素。頭為諸陽(yáng)之會(huì)，“精明之府”，五臟六腑之精氣皆上注于腦。氣血充足則神有所養(yǎng)；氣血不榮則發(fā)為癡呆?！妒?jì)總錄·心臟門(mén)》云：“健忘之病，本于心虛，血?dú)馑ド?，精神昏聵，故志?dòng)亂而多忘也”。脾腎虛衰，臟腑氣血運(yùn)化不暢，痰瘀互結(jié)，可使神機(jī)失用，發(fā)為癡呆?！侗孀C錄》記載：“痰積于胸中，盤(pán)踞于心外，使神明不清，而成呆病矣?！薄妒颐劁洝吩疲骸疤禋庾钍?，呆氣最深。”認(rèn)為痰濁的深淺與癡呆病情程度相關(guān)[14]。中醫(yī)認(rèn)為腦由髓匯集而成。腦者，元神之府，腦髓充足才能神氣清靈，髓海不足則神呆氣鈍，失卻清靈?！侗静輦湟酚涊d：“人之記性，皆在腦中。小兒善忘，腦未滿也；老人健忘者，腦漸空也”[15]。因此，阿爾茨海默病病位主要在腦，涉及心、肝、脾、肺、腎各臟，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，根本病機(jī)為腎虛痰瘀。

2 阿爾茨海默病的中西醫(yī)結(jié)合治療

2.1 中藥聯(lián)合乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑 中藥聯(lián)合AchE抑制劑(鹽酸多奈哌齊片)治療阿爾茨海默病的臨床療效優(yōu)于單純使用AchE抑制劑。鄭然[16]認(rèn)為腎虛痰瘀是阿爾茨海默病的關(guān)鍵病機(jī)，結(jié)果顯示醒智散聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片較單一服用鹽酸多奈哌齊片療效更好。白瑩等[17]研究結(jié)果顯示，醒智散聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病具有較好的療效，同時(shí)對(duì)降低血清炎性因子水平有積極作用。亓愛(ài)芹等[18]認(rèn)為腎虛血瘀痰阻導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生，結(jié)果顯示補(bǔ)腎益智湯聯(lián)合卡巴拉汀治療阿爾茨海默病臨床療效明顯，可有效改善阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能、記憶功能、癡呆程度及日常生活能力。惠婷等[19]臨床觀察證實(shí)，地黃飲子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可有效改善輕度、中度阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能及生活能力。

李默[20]選取120例阿爾茨海默病病人，將其分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組給予半夏白術(shù)天麻湯，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鹽酸多奈哌齊片；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組有效率為96.7%，對(duì)照組為88.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。提示半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病，可提高臨床療效，降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善精神行為，不良反應(yīng)較低。

張?chǎng)雾礫21]選取68例腎虛血瘀型阿爾茨海默病病人，將其分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參蓉益智湯治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組有效率為61.8%，治療組為82.45%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示，參蓉益智湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療腎虛血瘀型阿爾茨海默病臨床療效明顯，優(yōu)于單純使用西藥，具有良好的安全性。

丁大鵬[22]研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療阿爾茨海默病療效確切，安全性較好。李帥等[23]發(fā)現(xiàn)復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合石杉?jí)A甲治療阿爾茨海默病的臨床療效優(yōu)于單用石杉?jí)A甲。

開(kāi)心散中三萜類化合物等有效成分可能通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，降低AchE活性，通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化，穩(wěn)定鈣離子濃度減少神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用[24]。林丹霞等[25]將104例阿爾茨海默病病人分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片治療，試驗(yàn)組給予開(kāi)心散聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療，治療24周后試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，提示開(kāi)心散聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片具有協(xié)同作用，可提高治療阿爾茨海默病的療效。

楊青[26]將48例阿爾茨海默病(心肝火旺型)病人分為中醫(yī)治療組、中西醫(yī)結(jié)合治療組、西藥治療組，中醫(yī)治療組給予黃連解毒湯治療，中西醫(yī)結(jié)合治療組給予黃連解毒湯及鹽酸多奈哌齊片治療，西醫(yī)治療組給予鹽酸多奈哌齊片治療，治療12周后中西結(jié)合治療組總有效率均高于其他兩組。邵衛(wèi)等[27]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯聯(lián)合石杉?jí)A甲片治療阿爾茨海默病優(yōu)于單用西藥治療，可改善病人認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力，且價(jià)格低廉。

黃美風(fēng)等[28]將100例阿爾茨海默病病人分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組給予西藥治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬中藥還少益智湯治療；治療12周后研究組總有效率高于對(duì)照組，研究組腦干誘發(fā)電位潛伏期縮短、波幅升高及神經(jīng)遞質(zhì)水平升高均優(yōu)于對(duì)照組。提示中西醫(yī)結(jié)合治療阿爾茨海默病療效優(yōu)于單純西藥治療。

李瑾等[29]將腎虛髓消型阿爾茨海默病病人60例分為對(duì)照組與治療組，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片和酒石酸托特羅定片，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予縮泉加味顆粒，治療3個(gè)月后，治療組國(guó)際尿失禁咨詢委員會(huì)尿失禁問(wèn)卷表評(píng)分低于對(duì)照組，簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)、Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，表明縮泉加味顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)腎虛髓消型阿爾茨海默病合并尿失禁病人尿失禁、認(rèn)知功能、生活自理能力方面改善優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療。

舒少云等[30]研究中采用祛瘀活血方治療阿爾茨海默病病人60例(試驗(yàn)組)，同時(shí)選取阿爾茨海默病病人60例(對(duì)照組)給予鹽酸多奈哌齊片、吡拉西坦口服液口服；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組MMSE評(píng)分提高、日常生活活動(dòng)(ADL)量表評(píng)分降低。金翔等[31-32]研究發(fā)現(xiàn)，活血通竅方有助于降低阿爾茨海默病病人同型半胱氨酸水平，減輕神經(jīng)元缺損程度，延緩腦血管病變，可改善病人臨床癥狀，提高智能，改善生活能力，有助于延緩阿爾茨海默病病人生理機(jī)能衰退。

顧超等[33]將100例阿爾茨海默病病人分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組予以鹽酸多奈哌齊片，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬地黃益智方，治療6個(gè)月后治療組MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分升高；中醫(yī)癥狀積分、阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分(ADAS-Cog)、ADL量表評(píng)分減少且低于對(duì)照組；提示在西藥基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎生髓、醒腦開(kāi)竅的中藥復(fù)方較單純西藥療效更佳，可提高阿爾茨海默病病人認(rèn)知能力并改善臨床癥狀。

課題組遵循中醫(yī)理論，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床探索并總結(jié)治療阿爾茨海默病療效明確的中藥復(fù)方恒清Ⅱ號(hào)方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恒清Ⅱ號(hào)方對(duì)阿爾茨海默病模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力具有明顯的改善作用，且量效關(guān)系呈正相關(guān)，高劑量恒清Ⅱ號(hào)方療效優(yōu)于鹽酸多奈哌齊片[34]。課題組將112例阿爾茨海默病病人分為治療組57例和對(duì)照組55例，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組給予恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療，治療3個(gè)月后治療組MMSE評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分、ADL評(píng)分、社會(huì)表現(xiàn)量表(PSP)評(píng)分、激越行為量表(CMAI)評(píng)分及同型半胱氨酸、血漿D-二聚體、纖維蛋白原水平均較同組治療1個(gè)月后及對(duì)照組同時(shí)間改善更明顯[35]。恒清Ⅱ號(hào)方為課題組長(zhǎng)期臨床總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，方中以益智仁、黃芪為君藥，菟絲子、川芎、熟地黃、桑寄生、煅石決明、杜仲、地龍共為臣藥，天麻、鉤藤為使藥，諸藥配合共同發(fā)揮補(bǔ)腎益氣、固精生髓作用，使髓海得以充養(yǎng)，神智得以恢復(fù)，聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可改善阿爾茨海默病病人癥狀，并降低同型半胱氨酸、D-二聚體、纖維蛋白原水平，調(diào)節(jié)血脂代謝，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

課題組將107例阿爾茨海默病病人分為對(duì)照組(53例)和治療組(54例)。對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片治療，治療組給予恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組治療后比較，治療組ADAS-cog評(píng)分、神經(jīng)精神科問(wèn)卷(NPI)評(píng)分均下降，ADL、MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分均升高，血清Aβ前體蛋白(APP)、β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)、胱抑素C(Cys C)、同型半胱氨酸、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素10(IL-10)水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示，恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可顯著改善阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能，其可能通過(guò)降低血清APP、Aβ1-42、Cys C、同型半胱氨酸、IL-1、IL-6及IL-10水平從而發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用。

為了進(jìn)一步探討恒清Ⅱ號(hào)方的作用機(jī)制，課題組分別采用糞便代謝組學(xué)和尿液代謝組學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行研究。糞便代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，恒清Ⅱ號(hào)方劑量與阿爾茨海默病小鼠糞便潛在生物標(biāo)記物乳酸、焦谷氨酸、L-谷氨酸、乙酰肉堿、鞘胺醇、花生四烯酸、前列環(huán)素E1、環(huán)磷酸腺苷含量呈正相關(guān)，與L-酪氨酸、L-色氨酸含量呈負(fù)相關(guān)，其作用與氨基酸生物合成及氨基酸代謝等通路有關(guān)[36]。尿液代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，恒清Ⅱ號(hào)方劑量與阿爾茨海默病小鼠尿液潛在生物標(biāo)志物α-生育三烯酚(α-tocotrienol)、鞘氨醇激酶(sphingsine)、多巴胺(dopamine)含量呈正相關(guān)，與膽固醇(cholesterol)含量呈負(fù)相關(guān)，其作用與氨基酸生物合成、氨基酸代謝及能量代謝等通路有關(guān)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證復(fù)方恒清Ⅱ號(hào)方的臨床療效，課題組運(yùn)用代謝組學(xué)(代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué))技術(shù)和方法，篩選腎虛痰瘀型阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物，并將篩選出的生物標(biāo)志物作為客觀療效標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步驗(yàn)證恒清Ⅱ號(hào)方的臨床療效，從而為中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病提供新方法和新思路。目前課題組已將恒清Ⅱ號(hào)方申請(qǐng)了國(guó)家專利，專利編號(hào)為：ZL201910371018.5。

2.2 中藥聯(lián)合N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體拮抗劑 中藥聯(lián)合NMDA受體拮抗劑(如美金剛)治療阿爾茨海默病具有較好的臨床療效。王立超等[37]將48例阿爾茨海默病病人分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，對(duì)照組給予美金剛，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予靈芝孢子粉(spore powder of ganodermalucidum，SPGL)，給藥6周，試驗(yàn)組治療后ADAS-cog和NPI評(píng)分均低于對(duì)照組，世界衛(wèi)生組織生命質(zhì)量簡(jiǎn)表(World Health Organization Quality of Life Scale，WHOQOL-BREF)評(píng)分高于對(duì)照組。提示靈芝孢子粉可抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，美金剛與靈芝孢子粉聯(lián)合應(yīng)用可提高阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能與生活活動(dòng)能力。

賀顯君等[38]將40例阿爾茨海默病病人分為治療組和對(duì)照組，治療組給予醒腦靜聯(lián)合美金剛治療，對(duì)照組給予吡拉西坦片治療，治療16周后，治療組MMSE、ADL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明醒腦靜聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病臨床療效較好，病人生活自理能力恢復(fù)較好。

2.3 其他中西醫(yī)結(jié)合治療 使用針刺結(jié)合西藥的療法治療阿爾茨海默病。夏昆鵬等[39]依據(jù)督脈理論，選取百會(huì)、風(fēng)府穴配合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病較單純鹽酸多奈哌齊片療效顯著，其機(jī)制可能通過(guò)調(diào)節(jié)血清炎性因子，提高抗氧化能力，進(jìn)而改善阿爾茨海默病病人學(xué)習(xí)記憶及日常生活功能。有學(xué)者采用針刺加中藥[40-41]、頭針叢刺[42]等聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療，與單純西藥治療比較，可顯著改善阿爾茨海默病病人認(rèn)知和生活自理能力。王月花等[43]研究發(fā)現(xiàn)，以秦氏“頭八針”為主針?biāo)幗Y(jié)合可有效改善阿爾茨海默病病人認(rèn)知障礙，提高生活自理能力和社會(huì)適應(yīng)能力。劉杰[44]研究發(fā)現(xiàn)，靳三針針刺聯(lián)合西藥治療阿爾茨海默病，能有效減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，其改善和恢復(fù)阿爾茨海默病病人生活自理能力和認(rèn)知功能較單純西藥治療療效更佳。夏昆鵬等[45]認(rèn)為，頭穴(百會(huì)和四神聰)埋線結(jié)合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病，可提高病人記憶學(xué)習(xí)能力，改善生活質(zhì)量，百會(huì)穴是調(diào)節(jié)大腦功能的重要穴位，四神聰穴具有安神益智、健腦調(diào)神的功效，在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加之穴位刺激能顯著提高臨床療效。關(guān)運(yùn)祥[46]研究發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥地蓉促智顆粒、針刺，可極大提高臨床療效，改善阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能和生活能力。

3 小 結(jié)

阿爾茨海默病是一種老年人高發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性性疾病，目前臨床一線藥物鹽酸多奈哌齊片、美金剛僅能改善癥狀，且存在一定的不良反應(yīng)，中醫(yī)具有多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可彌補(bǔ)西藥針對(duì)單一病理機(jī)制的不足，減少藥物不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療阿爾茨海默病已取得較滿意的療效，但目前臨床研究存在一些問(wèn)題：缺乏大樣本量、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；臨床研究缺乏深度和廣度，且中醫(yī)辨證分型尚不統(tǒng)一，相關(guān)作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入和拓展，所用中藥的質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)尚未明確。因此，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量，提高研究質(zhì)量，強(qiáng)化循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度等，不斷推進(jìn)中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病的臨床研究，從而使更多的阿爾茨海默病病人獲益。