雙花百合片聯(lián)合重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子治療復(fù)發(fā)性重型口腔潰瘍的臨床療效及安全性分析

孔 耀，杜靜冰，劉麗源，王恪鋼，唐東華，段 軍，張紅霞

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院口腔一科，新鄉(xiāng) 453000)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer,ROU)又被稱作復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍，常發(fā)生于舌頭、嘴唇及面頰等黏膜部位，并伴有劇烈灼痛感，影響患者的睡眠、工作及生活質(zhì)量。近年有數(shù)據(jù)顯示[1]，ROU發(fā)病率在逐漸增加，且有癌變的可能，需要臨床予以重視。由于ROU發(fā)病機(jī)制尚未明確且尚未有特異性治療手段，一般只根據(jù)其病因?qū)ΠY治療。目前，已有較多重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(recombinant bovine basic fibroblast grow,BFGF)和雙花百合片在ROU中的應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道[2-3]，但兩藥聯(lián)用的研究較為少見。因此，本研究應(yīng)用雙花百合片聯(lián)合BFGF治療ROU，評價(jià)其臨床治療效果，為ROU的臨床治療提供新途徑?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年1月～2020年1月納入的96例重型ROU患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(BFGF凝膠聯(lián)合地塞米松治療)和試驗(yàn)組(BFGF凝膠聯(lián)合雙花百合片治療)，每組48例。對照組：男性22例，女性26例；年齡22～67歲，平均年齡(38.90±9.23)歲；ROU病程(4.55±1.38)年；試驗(yàn)組：男性23例，女性25例；年齡21～67歲，平均年齡(39.46±8.92)歲；ROU病程(5.17±1.96)年。兩組組間資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(倫理批件號：193028)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合ROU診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]。② 疾病反復(fù)發(fā)作3次以上者。③ 患者對研究了解知情，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 其他原因?qū)е驴谇粷冋?。?孕期婦女。③ 患有精神疾病或無法配合治療者。④ 對治療藥物有過敏史者。⑤ 惡性腫瘤患者。

1.2 治療方法

兩組均接受常規(guī)健康教育，提醒患者養(yǎng)成良好習(xí)慣、維護(hù)口腔潔凈、保持充分休息。同時(shí)，于收治入組后的第1天開始使用無菌潔凈棉球于患處涂抹重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠[珠海億勝生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20040001，規(guī)格21 000 IU(5 g)/支]，每次約300 IU/cm2，tid。對照組在此基礎(chǔ)上口服醋酸地塞米松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020822，規(guī)格0.75 mg)，前3天早上2片、晚上1片，之后4天早上2片，服用1周；試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加服雙花百合片[揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇龍鳳堂中藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20123033,規(guī)格：每片重0.4 g(相當(dāng)于飲片2.87 g)]4片/次，tid，療程為1周。

1.3 觀察指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)

口腔菌群：采集前用生理鹽水漱口，治療前后采集兩組患者口腔唾液1 ml于無菌器皿中，利用細(xì)菌DNA試劑盒(美國賽默飛公司)提取口腔唾液標(biāo)本中細(xì)菌(鏈球菌、韋榮球菌)的DNA，采用直接計(jì)數(shù)法制備口腔細(xì)菌標(biāo)準(zhǔn)品，選定口腔細(xì)菌菌落，于液體培養(yǎng)基中接種，37 ℃厭氧培養(yǎng)48 h，計(jì)算每毫升液體培養(yǎng)基中細(xì)菌數(shù)。梯度稀釋法稀釋至每毫升提取液中含1個(gè)細(xì)菌基因組，以此作為標(biāo)準(zhǔn)品。經(jīng)特異性驗(yàn)證，利用實(shí)時(shí)熒光定量檢測儀(美國賽默飛公司)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)分析鏈球菌、韋榮球菌的DNA含量，通過PCR對鏈球菌、韋榮球菌的16SrRNA進(jìn)行擴(kuò)增，產(chǎn)物經(jīng)0.5%瓊脂糖凝膠電泳于1000 bp附近能見目的片段，PCR反應(yīng)條件為：循環(huán)40次(45 ml PCR反應(yīng)液，5 ml檢測樣品，94 ℃ 20 s，60 ℃ 60 s)。

視覺模擬(visual analogue scale,VAS)評分[5]：用10 cm的直線來給患者的疼痛程度定值，0 cm代表沒有痛感，10 cm代表最強(qiáng)烈的痛感。

口腔健康程度評定量表(oral health impact profile,OHIP-14)[6]：針對患者的生活質(zhì)量狀況的調(diào)查量表，共包含14個(gè)條目，總分為0～56分，分值越高代表生活質(zhì)量越差。

免疫因子：治療前后采集兩組患者口腔唾液，于無菌器皿中制成唾液標(biāo)本，利用放射免疫法[Konelab Arena20全自動生化儀(美國賽默飛公司)]檢測免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)IgA、IgG水平。

炎癥因子：治療前后采集患者的靜脈血5 ml，2500 r/min離心10 min后低溫保存。采用邁瑞mindrayMR-96A酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。

1、內(nèi)部信息溝通不順暢。首先，因往來賬款管理的粗放化，導(dǎo)致業(yè)務(wù)部門主動進(jìn)行往來賬款臺賬登記的意識不強(qiáng)烈，且又未設(shè)置有效的績效考核和懲處措施，導(dǎo)致業(yè)務(wù)部門的往來賬款臺賬登記出現(xiàn)信息不全或信息有誤的現(xiàn)象，最終造成電力企業(yè)內(nèi)部的信息共享存在困難，往來賬款核銷不準(zhǔn)確。其次，往來賬款信息傳遞落后，往往依靠電話、OA內(nèi)郵等傳統(tǒng)的信息傳遞方式，對于業(yè)務(wù)較大的電力企業(yè)來說收集信息的工作量較大，且較容易出現(xiàn)錯(cuò)誤。同時(shí)，傳統(tǒng)的信息傳遞方式具有傳遞時(shí)間慢的特征，導(dǎo)致信息更新不及時(shí)，降低業(yè)務(wù)部門與財(cái)務(wù)部門之間的信息溝通效率。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[7]：① 治愈：口腔潰瘍徹底痊愈，癥狀消失，局部無疼痛不適感。② 好轉(zhuǎn)：口腔潰瘍有明顯好轉(zhuǎn)，潰瘍面變小，疼痛不適感得到緩解。③ 無效：口腔潰瘍沒有明顯變化，潰瘍面無明顯改善?？傆行?(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)情況：監(jiān)測并記錄兩組患者接受治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、味覺變化等癥狀，并進(jìn)行對癥處理。發(fā)生率=(惡心例數(shù)+嘔吐例數(shù)+味覺變化例數(shù))/總例數(shù)×100%。隨訪3個(gè)月，觀察并記錄兩組患者復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后口腔菌群含量比較

治療前，兩組患者口腔菌群比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組患者鏈球菌、韋榮球菌含量均高于治療前，且試驗(yàn)組增加程度好于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后口腔菌群含量比較

2.2 兩組治療前后VAS和OHIP-14相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者VAS和OHIP-14評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后兩組患者VAS和OHIP-14評分均低于治療前，且試驗(yàn)組改善程度好于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后VAS和OHIP-14評分比較 分

2.3 兩組治療前后免疫因子比較

治療前，兩組患者免疫因子指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組患者IgA和IgG指標(biāo)均高于治療前，且試驗(yàn)組改善程度好于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后免疫因子比較

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較

表4 兩組治療前后炎癥因子比較

2.5 兩組治療后臨床療效比較

兩組患者治療后臨床療效比較，試驗(yàn)組總有效率(93.75%)高于對照組(79.17%)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表5。

表5 兩組臨床療效比較n=48,n(%)

2.6 兩組不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)情況比較

治療后對照組惡心1例，嘔吐2例，味覺變化1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%；試驗(yàn)組惡心1例，嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，見表6)。隨訪期間，對照組患者復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為16.67%；試驗(yàn)組復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為8.33%；兩組復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表6 兩組不良反應(yīng)情況比較n=48,n(%)

3 討論

由于ROU的發(fā)病原因比較復(fù)雜，其病理機(jī)制目前尚未有統(tǒng)一定論。大多數(shù)研究者認(rèn)為ROU的發(fā)病受患者免疫因子、炎癥因子、消化功能等因素影響[8]。當(dāng)前的常規(guī)治療手段仍是以愈合潰瘍患處、減少復(fù)發(fā)、減輕疼痛為主，但見效慢、復(fù)發(fā)率高。地塞米松片劑是治療ROU較成熟的激素類片劑，能有效控制局部炎癥反應(yīng)，較好地緩解口腔表皮潰瘍、減輕疼痛。BFGF作為臨床常見的生長因子，能促使細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管再生、改善血液循環(huán)、加快患處愈合[9]。雙花百合片作為一種中成藥，主要是由黃連、百合、紫草、生地黃、苦地丁、干蛇膽、板藍(lán)根、淡竹葉、金銀花和細(xì)辛等中藥提取制成，有清熱解毒、瀉火涼血等功效。雙花百合片治療ROU，能有效減輕患者疼痛感和促使?jié)兠嬗?，且?fù)發(fā)率低[10]。

人體正?？谇粌?nèi)具有穩(wěn)定數(shù)量的菌群，能與宿主細(xì)胞交換能量、維持口腔生態(tài)系統(tǒng)平衡。唾液菌群(鏈球菌、韋榮球菌)作為正?？谇痪?，與口腔黏膜關(guān)系密切，有報(bào)道表明[11]，口腔菌群變化影響了ROU的發(fā)展，患者唾液菌群中鏈球菌、韋榮球菌含量降低，不利于口腔黏膜微環(huán)境的維護(hù)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者鏈球菌、韋榮球菌水平上升，且試驗(yàn)組上升程度明顯。說明雙花百合片聯(lián)合BFGF，能有效修復(fù)細(xì)胞黏膜，防止菌群發(fā)生紊亂，能較好地維持微生態(tài)平衡。百合含有秋水仙堿，能抑制細(xì)胞活性氧的聚集、消除超氧自由基的作用，從而很好地保護(hù)細(xì)胞黏膜；苦地丁、紫草、板藍(lán)根具有抑制細(xì)菌和病毒的功效。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者VAS和OHIP-14評分均有不同幅度下降，且試驗(yàn)組低于對照組。說明治療后患者的疼痛感、生活質(zhì)量有良好的改善，雙花百合片治療放療后口腔潰瘍也能起到類似的效果[12]。究其原因，可能與雙花百合片中的黃連有鎮(zhèn)痛功效有關(guān)。

國外學(xué)者認(rèn)為[13]，ROU和病原菌導(dǎo)致的特異性及非特異性免疫有關(guān)。IgA和IgG作為免疫球蛋白，分別能產(chǎn)生抗菌作用、破壞腫瘤細(xì)胞、與補(bǔ)體結(jié)合抗病毒。有研究顯示[14]，口腔黏膜受損時(shí)，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，血清里IgG進(jìn)入口腔，而潰瘍基底漿細(xì)胞被破壞引發(fā)體液免疫，促使IgG的合成與釋放，進(jìn)而升高IgG水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組的IgA和IgG水平上升幅度優(yōu)于對照組，這與Zheng等[15]研究結(jié)果相符。試驗(yàn)組的免疫功能提高，可能與雙花百合片中的黃連與干蛇膽均有調(diào)節(jié)免疫的作用，因而能較好改善患者免疫功能有關(guān)。

TNF-α和CRP作為炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，正常情況下在機(jī)體血清中含量較低，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)會增加。有報(bào)道提示[16]，炎癥因子TNF-α和CRP的水平上升，是促使口腔潰瘍患者病情的風(fēng)險(xiǎn)因素；IL-10能與對應(yīng)受體結(jié)合，從而促進(jìn)一系列炎癥因子表達(dá)，刺激ROU的發(fā)展。板藍(lán)根、紫草、苦地丁，能減少炎性細(xì)胞因子釋放；金銀花中含有綠原酸，有抗炎、抗腫瘤的活性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者TNF-α、CRP和IL-10等指標(biāo)均有不同程度下降，試驗(yàn)組的下降程度更明顯，表明聯(lián)合用藥后炎癥發(fā)展得到了較好控制。治療過程中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，試驗(yàn)組3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率低于對照組，表明雙花百合片聯(lián)合BFGF治療ROU的不良反應(yīng)更少。

綜上所述，雙花百合片聯(lián)合BFGF治療ROU臨床療效良好，可增強(qiáng)患者免疫功能、提高抗炎作用，且安全性較高。但由于本研究樣本數(shù)偏少，對于藥物聯(lián)合治療的具體作用機(jī)制，仍需前瞻性、大樣本研究予以證實(shí)。