“肺與大腸相表里”機(jī)制探討及臨床運(yùn)用概況

劉英君 郁東偉 王新華 施 凱 黃旭晴 王 劍 馮月娟

“肺與大腸相表里”理論起源可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》，是中醫(yī)藏象學(xué)說的重要組成部分。近年來，研究者從分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科方向研究探討“肺與大腸相表里”理論的實(shí)質(zhì)和基礎(chǔ)，對(duì)其認(rèn)識(shí)不斷加深。肺與腸在多方面聯(lián)系密切，比如肺腸組織來源相同[1]、肺腸黏膜免疫互相聯(lián)系[2]、肺腸菌群變化呈現(xiàn)一定的相關(guān)和同步[3]、肺腸同病趨勢(shì)[4]。這些研究表明，肺與腸不僅在生理上相互聯(lián)系，病理上也相互影響。故本文就“肺與大腸相表里”機(jī)制及其臨床運(yùn)用的研究概況進(jìn)行綜述，以期更好的運(yùn)用該理論以指導(dǎo)肺腸相關(guān)疾病的臨床治療。

1 “肺與大腸相表里”理論

“肺與大腸相表里”理論起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·本輸》云：“肺合大腸，大腸者，傳導(dǎo)之腑。”唐代醫(yī)家孫思邈第一次明確提出“肺與大腸相表里”。在中醫(yī)理論中，肺氣有肅降的功能，與大腸的傳導(dǎo)功能相互為用。肺氣順利下降，向全身布散津液，推動(dòng)大腸傳導(dǎo)。大腸向下傳導(dǎo)糟粕，有利于肺氣的繼續(xù)肅降。

現(xiàn)代中醫(yī)研究對(duì)該理論提出了一些不同的觀點(diǎn)。蔣洪耀[5]結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代解剖學(xué)，認(rèn)為“肺與大腸相表里”實(shí)際上指的是肺與食管相匹配。還有學(xué)者認(rèn)為，“肺與大腸相表里”其實(shí)是“肺與大、小腸相表里”[6]。

中醫(yī)理論是歷代醫(yī)者在長(zhǎng)期反復(fù)實(shí)踐-認(rèn)識(shí)-再實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)并總結(jié)出來的，是辨證論治的抽象原則。我們?cè)谘芯繉W(xué)習(xí)中不能把藏象學(xué)說中臟腑與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的臟器完全等同起來，要注意將解剖與功能結(jié)合起來探討肺與大腸的實(shí)質(zhì)，要重在闡釋中醫(yī)理論中肺與大腸的功能關(guān)系[7]。

2 “肺與大腸相表里”機(jī)制概述

“肺－腸”軸是類似于“腸-肝”軸、“腸-腦”軸的聯(lián)系樞紐，主要表明肺與腸之間在免疫、病理、生理等方面相互聯(lián)系。經(jīng)過近年多學(xué)科多層次的研究，目前對(duì)腸道菌群變化影響肺部健康的作用機(jī)制還未完全清楚，但可能包括以下幾個(gè)潛在通路：肺腸微生態(tài)、共同黏膜反應(yīng)、腸道微生物的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的作用、T 細(xì)胞和B細(xì)胞的歸巢[8-9]。

2.1 肺腸微生態(tài) 腸道微生態(tài)主要是指腸道菌群與其宿主相互作用和影響的一個(gè)整體，正常成年人腸道中有約1000 種菌落，總數(shù)是人體細(xì)胞的10 倍之多，在人體腸道內(nèi)形成復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)[10]。腸道微生態(tài)有營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)、免疫防御、拮抗、促進(jìn)腸蠕動(dòng)等作用，微生物菌群能夠促進(jìn)人體免疫系統(tǒng)發(fā)育與穩(wěn)定，可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官疾病，比如胃腸道NOD 樣受體被細(xì)菌激活可增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生，這個(gè)機(jī)制可能與慢性阻塞性肺?。–OPD）的氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，肺部菌群與上呼吸道菌群在種類上基本相同，從上呼吸道到下呼吸道的生物量表現(xiàn)為減少趨勢(shì)[11]；而腸道微生態(tài)和肺部微生態(tài)存在一定關(guān)聯(lián)，鄭秀麗等[12]研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的腸道微生態(tài)改變可伴隨出現(xiàn)呼吸道微生態(tài)的同步變化。

2.2 共同黏膜反應(yīng) 腸道菌群的組成和變化會(huì)通過共同黏膜免疫系統(tǒng)影響呼吸系統(tǒng)[8]。共同黏膜反應(yīng)提出，抗原遞呈細(xì)胞刺激黏膜局部后，從此處獲得特定免疫功能的淋巴細(xì)胞能遷移至其他黏膜，從而影響了較遠(yuǎn)處的免疫反應(yīng)，所以腸道微生態(tài)可以從局部影響全身，包括肺黏膜[13]。

2.3 腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFAs 的作用 腸道微生物的代謝產(chǎn)物SCFAs 可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的生成，這些免疫細(xì)胞可遷移到肺部分化成另一種細(xì)胞后抑制初始T 細(xì)胞分化成輔助型T 細(xì)胞2（Th2），同時(shí)SCFAs 還具有促進(jìn)幼稚T 細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）分化的效果[9]。

2.4 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的歸巢 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的組織特異性歸巢在免疫應(yīng)答過程中具有重要作用[9]。免疫歸巢分子的表達(dá)決定淋巴細(xì)胞的定植和歸巢，主要有趨化因子受體（CCR）9、CCR6 和CCR4[14]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物與腸道樹突細(xì)胞之間的相互作用會(huì)誘導(dǎo)腸道過表達(dá)CCR4 歸巢受體，肺上皮細(xì)胞表達(dá)的趨化因子CCL17 又可以激活此受體，促進(jìn)腸道白細(xì)胞介素（IL）-22+腸道3 型天然淋巴細(xì)胞（ILC3）進(jìn)入新生小鼠肺部，而肺部高水平IL-22 可有效抑制病原體[15]。

3 “肺與大腸相表里”理論臨床運(yùn)用

研究表明，肺部疾病如哮喘、COPD 等常伴有慢性腸道疾病，COPD 患者同時(shí)患上炎癥性腸炎的危險(xiǎn)性更高，哮喘患者和COPD 患者通常伴隨著腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的變化[16-17]。張良登等[4]對(duì)肺病和非肺病患者進(jìn)行調(diào)查問卷并采集糞便標(biāo)本進(jìn)行涂片檢測(cè)球桿菌比值，結(jié)果表明肺病患者有較明顯的腸道菌群失調(diào)傾向；臨床中肺病患者往往有納差、大便干結(jié)或稀溏的現(xiàn)象，表明了肺腸同病的趨勢(shì)和特點(diǎn)。所以，臨床診療過程中要善于運(yùn)用肺腸同治的治療手段以提高療效。

3.1 在肺部感染性疾病治療中的運(yùn)用 有學(xué)者認(rèn)為，流感病毒性肺炎患者腸道菌群改變的機(jī)制，可能是趨化因子配體25（CCL25）/CCR 軸介導(dǎo)肺源性CCR9+CD4+T 細(xì)胞進(jìn)入腸道從而影響腸道菌群[18]。同樣，腸道微生物也可以影響肺部疾病，研究發(fā)現(xiàn)，腸道益生菌可以對(duì)抗肺炎鏈球菌感染，還可以提高支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-6、IL-10 和干擾素γ（IFN-γ）的濃度[19]。Schuijt 等[20]先清除了C57BL/6 小鼠的腸道菌群，然后進(jìn)行鼻內(nèi)感染肺炎鏈球菌，接著又進(jìn)行了活體糞便菌群移植（aecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腸道菌群缺失的小鼠中，細(xì)菌傳播、炎癥、器官損傷和死亡率均有所增加；肺炎球菌感染6h 后，F(xiàn)MT 可以使肺部細(xì)菌計(jì)數(shù)、腫瘤壞死因子（TNF）和IL-10 水平正?；?；同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)來源于腸道菌群缺失小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞吞噬肺炎鏈球菌的能力減弱，認(rèn)為在肺炎球菌感染期間，腸道菌群可以影響肺部免疫從而保護(hù)宿主。

3.2 在COPD 治療中的運(yùn)用 COPD 患者機(jī)體的長(zhǎng)期缺氧狀態(tài)會(huì)引起腸道變化，易導(dǎo)致患者發(fā)生腹脹納差，大便不暢。研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者大便菌群中乳酸桿菌和雙歧桿菌等腸道益生菌群數(shù)量明顯低于健康對(duì)照組，認(rèn)為腸道微生態(tài)的失衡與COPD 急性發(fā)作率有相關(guān)[21]。張?jiān)秃閺V祥[22]用“通腑平喘”法治療COPD 急性發(fā)作期患者，結(jié)果表明治療組總有效率90%優(yōu)于對(duì)照組的76.7%（P＜0.05），認(rèn)為“通腑平喘”法是治療COPD 急性發(fā)作期的有效方法，通過調(diào)節(jié)腸道治療COPD 有效。

3.3 在支氣管哮喘治療中的運(yùn)用 呼吸道感染時(shí)，腸道微生物組成也發(fā)生了變化，后者可能促進(jìn)了以呼吸道變態(tài)反應(yīng)為主的免疫反應(yīng)[23]。鄉(xiāng)世健等[24]通過冬病夏治方（芥子、細(xì)辛等）穴位貼敷，調(diào)控哮喘豚鼠腸道菌群的構(gòu)成，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而有效治療哮喘。Feleszko 等[25]給Balb/c 小鼠從出生開始連續(xù)8 周，每隔一天口服鼠李糖乳桿菌或雙歧桿菌二裂菌屬，期間全身致敏和氣道卵白蛋白刺激；研究結(jié)果表明，益生菌在新生小鼠中的應(yīng)用可通過誘導(dǎo)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）產(chǎn)生增加有關(guān)的T 調(diào)節(jié)細(xì)胞，從而抑制哮喘小鼠模型過敏性致敏和氣道疾病。上述研究顯示，通過調(diào)節(jié)腸道菌群在一定程度上可以治療哮喘發(fā)作。

3.4 在肺結(jié)核治療中的運(yùn)用 Khan 等[26]對(duì)C57BL/6小鼠在感染結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis，Mtb）前后使用抗生素介導(dǎo)腸道菌群破壞，從而形成兩組結(jié)核病動(dòng)物模型；研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)不僅加速了Mtb 的生長(zhǎng)繁殖，還能促進(jìn)肺部Mtb 向其他器官傳播；經(jīng)健康小鼠糞便移植后，模型小鼠可通過增加釋放IFN-γ 和TNF-α 的輔助型T 細(xì)胞1（Th1），恢復(fù)腸道菌群和增強(qiáng)免疫力，并減少肺部Mtb 負(fù)荷，防止其擴(kuò)散至脾臟。上述研究表明，腸道菌群與肺結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，臨床治療肺結(jié)核時(shí)，在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上，可以嘗試調(diào)節(jié)腸道菌群以達(dá)到輔助治療效果。

3.5 在肺癌治療中的運(yùn)用 腸道菌群在肺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮著重要的作用。Routy 等[27]對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者腸道菌群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，如果患者腸道菌群更多樣化，則患者對(duì)治療的敏感度更高；腸道菌群的異常往往導(dǎo)致治療方法失效，并且發(fā)現(xiàn)治療效果與腸道內(nèi)嗜黏蛋白艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，AKK）的數(shù)量也有關(guān)。Vétizou 等[28]也發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）降低癌癥免疫治療的效果。因此臨床中，可以調(diào)整腸道菌群達(dá)到最佳菌群狀態(tài)來增加肺部癌癥治療效果。

4 小 結(jié)

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，針對(duì)目標(biāo)微生物的檢出能力越來越高，腸道與肺部在各學(xué)科各層次存在的密切聯(lián)系逐漸被人們所認(rèn)知。通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可以輔助治療肺部相關(guān)疾病，肺部疾病也可以影響腸道菌群，肺和腸之間雙向連接，相互為用。今后，應(yīng)進(jìn)一步并結(jié)合中醫(yī)治未病思想、整體觀念、辨證論治原則以及肺腸同治方法，更好地指導(dǎo)臨床診療和發(fā)揮中醫(yī)藥治療肺腸相關(guān)疾病的優(yōu)勢(shì)。