氣候因素在皮下特異性免疫治療致全身不良反應(yīng)中的影響

黃曉芳 張 鷹 胡芳芳 柴鳴雷

特異性免疫治療是世界過(guò)敏組織認(rèn)證的唯一有效干預(yù)過(guò)敏進(jìn)程的一種治療方式[1]。其中皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）就是一種安全、有效的治療方法[2-3]，但臨床上發(fā)生局部和全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)依然存在[4]。未控制的哮喘、小年齡兒童、維持劑量等均為特異性免疫治療致全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，更有較多研究提示塵螨生長(zhǎng)和繁殖適宜的季節(jié)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[5]。本文回顧分析66例SCIT 患兒全身不良反應(yīng)的發(fā)生情況，及期間環(huán)境氣候、溫濕度變化規(guī)律，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年6 月—2020 年5 在杭州市中醫(yī)院兒科脫敏門(mén)診接受SCIT 治療的呼吸道變應(yīng)性疾病患兒66 例，男38 例，女28 例，年齡（8.31±2.65）歲。其中，治療時(shí)間（T）：T≤1 年16 例，1年＜T≤2 年22 例，2 年＜T≤3 年22 例，T＞3 年6 例。共進(jìn)行皮下注射1802 針。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，符合《赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合變應(yīng)性鼻炎伴/不伴支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；（2）塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性，且血過(guò)敏原檢測(cè)顯示塵螨強(qiáng)陽(yáng)性；所有患兒在我科脫敏門(mén)診正規(guī)隨訪治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的或未控制的哮喘：1 秒用力呼氣容積（FEV1）＜70%預(yù)計(jì)值；（2）應(yīng)用第4 或5 級(jí)哮喘控制治療方案仍不能控制癥狀或肺功能持續(xù)減低者；（3）免疫治療期間連續(xù)2 次發(fā)生不明原因嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者；（4）正在使用β 受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療者；（5）患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、免疫性疾?。òㄗ陨砻庖咝约膊『兔庖呷毕菪约膊。?、惡性病、慢性感染性疾病者；（6）患有嚴(yán)重心理疾病、缺乏依從性或患兒家屬無(wú)法理解治療的風(fēng)險(xiǎn)和局限性。

1.3 治療方法 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑（安脫達(dá)，ALK 公司，丹麥）對(duì)入選患兒進(jìn)行SCIT?；A(chǔ)療程分為2 個(gè)階段，即起始階段和維持階段。起始階段每周注射1 次，每周劑量遞增：20、30、80、200、400、800、2000、4000、8000、10000、20000、40000、60000、80000、100000SQU，需要15 周次注射。起始階段達(dá)到最大耐受劑量即維持劑量，或達(dá)到最高維持劑量100000SQU 后，隔2 周注射第1 針，再隔4 周注射第2 針，最后隔4～8 周注射后續(xù)針次。每次注射治療前均確認(rèn)患兒已口服抗組胺藥物、已進(jìn)食早餐，同時(shí)評(píng)估患兒情況，包括基礎(chǔ)狀況（有無(wú)發(fā)熱或感染）、疾病的控制情況、血壓、肺功能檢測(cè)，注射后靜坐觀察30min，再次問(wèn)診查體，復(fù)測(cè)呼氣流量峰值并記錄情況后結(jié)束當(dāng)次治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 不良反應(yīng)判斷 按照歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行判斷[8]。全身不良反應(yīng)分為5 級(jí)，0 級(jí)：無(wú)癥狀或癥狀與免疫治療無(wú)關(guān)；Ⅰ級(jí)：輕度全身反應(yīng)，局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘（呼氣流量峰值較基線下降＜20%）；Ⅱ級(jí)：中度全身反應(yīng)，發(fā)生緩慢（＞15min），出現(xiàn)全身蕁麻疹和/或重度哮喘（呼氣流量峰值較基線下降＜40%）；Ⅲ級(jí)：嚴(yán)重（非致命）全身反應(yīng)，發(fā)生迅速（＜15min）；出現(xiàn)全身蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘（呼氣流量峰值較基線下降＞40%）；Ⅳ級(jí)：過(guò)敏性休克，迅速出現(xiàn)全身瘙癢、潮紅、紅斑、全身蕁麻疹、喘鳴（血管性水腫）、哮喘發(fā)作、低血壓休克等。

不良反應(yīng)的記錄：每次進(jìn)行SCIT 時(shí)，護(hù)士需詢(xún)問(wèn)并記錄患兒治療前3 天的身體情況以及上次治療后的全身反應(yīng)，觀察本次治療過(guò)程中及治療30min內(nèi)發(fā)生的全身反應(yīng)，如有不良反應(yīng)發(fā)生則詳細(xì)記錄本次反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、患兒主訴、主要癥狀、體征、呼氣流量峰值的變化、處理措施以及轉(zhuǎn)歸。

1.4.2 氣象資料的搜集及整理 根據(jù)浙江省氣象局提供的每日平均氣溫與相對(duì)濕度數(shù)據(jù)，計(jì)算每次SCIT 治療前1 個(gè)月（30 天）的平均氣溫與濕度。根據(jù)既往氣象資料劃分杭州地區(qū)季節(jié)如下：陽(yáng)歷3～5 月為春季，陽(yáng)歷6～8 月為夏季，陽(yáng)歷9～11 月為秋季，陽(yáng)歷12 至次年2 月為冬季。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述；不同組之間分類(lèi)發(fā)生率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全身不良反應(yīng)總體情況 66 例病例中，19 例（28.79%）共發(fā)生52 針次（52/1802，2.89%）全身不良反應(yīng)，最多者8 針次/例，平均2.74 針次/例；女童較男童針次發(fā)生率高，性別比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SCIT 維持治療階段較初始治療階段發(fā)生全身不良反應(yīng)針次數(shù)多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；單純變應(yīng)性鼻炎患兒與變應(yīng)性鼻炎合并哮喘患兒比較，全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；單純塵螨過(guò)敏患兒與混合多種過(guò)敏原患兒比較，全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 皮下特異性免疫治療患兒致全身不良反應(yīng)總體情況

在所有全身不良反應(yīng)中，Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)40 針（40/52，76.92%），Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)12 針（12/52，23.08%），未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)；無(wú)一例中止治療。出現(xiàn)不良反應(yīng)后按規(guī)范[9]進(jìn)行處理及調(diào)整治療方案，均可緩解不良反應(yīng)癥狀并繼續(xù)治療。

2.2 不同月份、季節(jié)SCIT 治療全身不良反應(yīng)情況SCIT 治療全身不良反應(yīng)發(fā)生比例最高月份為9 月、10 月，發(fā)生率分別為6.21%、7.04%，各個(gè)月份差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；季節(jié)分布中以秋季比例最高，發(fā)生率為4.66%，各個(gè)季節(jié)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2-3。

表2 不同月份皮下特異性免疫治療致全身不良反應(yīng)情況

表3 不同季節(jié)皮下特異性免疫治療致全身不良反應(yīng)情況

2.3 不同環(huán)境溫度對(duì)SCIT 治療全身不良反應(yīng)的影響 由于塵螨孳生最適宜的溫度20～25℃，相對(duì)濕度70%～75%，故將SCIT 治療前1 個(gè)月的平均環(huán)境溫度分為三個(gè)區(qū)間：＜18℃，18～28℃，＞28℃；溫度升至18℃以上不良反應(yīng)比例增高，其中18～28℃溫度區(qū)間出現(xiàn)全身不良反應(yīng)比例最高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；將SCIT 治療前1 個(gè)月的平均環(huán)境濕度以70%為界分為兩個(gè)區(qū)間，當(dāng)平均環(huán)境濕度≥70%時(shí)全身不良反應(yīng)發(fā)生率升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

塵螨是全球最多見(jiàn)的吸入性變應(yīng)原之一，尤其是屋塵螨，約2%的全球人口和超過(guò)50%的變應(yīng)性疾病患者對(duì)其存在變應(yīng)反應(yīng)，是引起我國(guó)呼吸道變應(yīng)性疾病最常見(jiàn)的吸入性變應(yīng)原[10]，兒童顯著高于成人[11]，而塵螨陽(yáng)性率隨溫度與濕度的增高而增加，南方地區(qū)尤為明顯。

SCIT 是目前可能改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的一線治療方法，按濃度與劑量由低到高給予易感個(gè)體相應(yīng)的變應(yīng)原，干擾機(jī)體免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生臨床及免疫耐受，長(zhǎng)期緩解癥狀、減少藥物的使用并預(yù)防新變應(yīng)原的產(chǎn)生[12]。在最新的國(guó)內(nèi)變應(yīng)性鼻炎、兒童支氣管哮喘診斷和治療指南中明確提出將變應(yīng)原特異性免疫治療作為主要的治療方法，臨床推薦使用[6]。且在兒童患者中表現(xiàn)出良好且長(zhǎng)期穩(wěn)定的臨床效果[13-14]。

SCIT 通過(guò)調(diào)節(jié)變應(yīng)性疾病的潛在免疫機(jī)制發(fā)揮治療作用，從總體上看，是一種低風(fēng)險(xiǎn)且耐受性良好的療法，但臨床上也會(huì)出現(xiàn)局部和全身不良反應(yīng)。局部反應(yīng)最為常見(jiàn)，對(duì)后續(xù)治療影響不大，嚴(yán)重的全身反應(yīng)則可能會(huì)危及患者生命。既往研究提示，SCIT 致全身不良反應(yīng)發(fā)生率0.84%～46.7%，均發(fā)生于注射后30min 以?xún)?nèi)，兒童可能更易發(fā)生全身不良反應(yīng)[9，15-16]。本研究結(jié)果提示，SCIT 出現(xiàn)全身不良反應(yīng)患兒為19例（28.8%），發(fā)生針數(shù)為52 針（2.89%），在維持治療階段出現(xiàn)較多，以Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)為主。

研究表明，SCIT 致全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素有：患者自身相關(guān)因素（是否伴哮喘，是否小年齡，注射前后健康狀態(tài)）；變應(yīng)原因素，變應(yīng)原注射劑量上升及大劑量變應(yīng)原注射可能是全身不良反應(yīng)的高發(fā)危險(xiǎn)因素，特別是患者有可能暴露在大劑量變應(yīng)原環(huán)境中時(shí)[5，17]。生物學(xué)研究證明，環(huán)境溫度和濕度是影響塵螨生存的重要條件，由于一年四季環(huán)境溫濕度的變化，影響塵螨孳生程度，理論上在塵螨密度大的季節(jié)，可能會(huì)影響SCIT 致全身不良反應(yīng)的發(fā)生率[1]。故同一季節(jié)不同地區(qū)或同一地區(qū)不同季節(jié)，SCIT 致不良反應(yīng)發(fā)生率均可不同。

本研究發(fā)現(xiàn)，SCIT 致全身不良反應(yīng)發(fā)生比例最高月份為9、10 月，季節(jié)分布中以秋季比例最高，與既往研究結(jié)果相似[18]。本研究進(jìn)一步將SCIT 每次注射前1 個(gè)月的平均環(huán)境溫度分為三個(gè)區(qū)間：＜18℃，18～28℃，＞28℃。當(dāng)環(huán)境溫度≥18℃不良反應(yīng)比例增高，其中18～28℃溫度區(qū)間出現(xiàn)全身不良反應(yīng)比例最高（P＜0.05）；將SCIT 治療前1 個(gè)月的平均環(huán)境濕度以70%為界分為兩個(gè)區(qū)間，當(dāng)平均環(huán)境濕度≥70%時(shí)全身不良反應(yīng)發(fā)生率升高，但本研究提示該差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮杭州處于亞熱帶季風(fēng)氣候，全年濕度差異不顯著，故各個(gè)季節(jié)環(huán)境濕度對(duì)塵螨生長(zhǎng)影響差異較小，對(duì)SCIT 治療全身不良反應(yīng)的影響較小。

塵螨喜好潮濕，怕熱、怕冷、怕干燥。其孳生最適宜的溫度20～25℃，相對(duì)濕度70%～75%，溫度和濕度降低，螨的發(fā)育時(shí)間延長(zhǎng)，杭州秋季的溫濕度水平為塵螨生長(zhǎng)提供了最適宜的環(huán)境。既往研究亦提示，杭州秋季塵螨陽(yáng)性率最高，呼吸道變應(yīng)性疾病發(fā)病率最高，亦支持杭州秋季環(huán)境塵螨密度較高[19]。變應(yīng)性疾病患兒暴露于高密度的塵螨環(huán)境中，患兒吸入后激發(fā)了機(jī)體更強(qiáng)的變態(tài)反應(yīng)，SCIT 致全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因此增大。本研究提示，環(huán)境平均溫度在18～28℃，環(huán)境平均濕度≥70%時(shí)，對(duì)SCIT 出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的影響較明顯。

近年來(lái)，兒童呼吸道變應(yīng)性疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)，特異性免疫治療作為“對(duì)因”治療，地位越來(lái)越重要。在SCIT 治療過(guò)程中，則需注意控制各種影響因素提高其有效性及安全性。本研究提示，在不良反應(yīng)可能高發(fā)的季節(jié)，更應(yīng)加強(qiáng)患者SCIT 治療前后的監(jiān)測(cè)和隨訪，加強(qiáng)患者健康教育和環(huán)境控制，減少其接觸變應(yīng)原的可能性，避免全身不良反應(yīng)的發(fā)生。