基于數(shù)據(jù)挖掘蔡宛如治療咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律

俞正秋 戴冠冕 馮 思 蔡宛如

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是支氣管哮喘的一種亞型，是成人慢性咳嗽最常見的原因之一[1]。與典型的哮喘不同，CVA 通常僅表現(xiàn)為咳嗽，尤其是夜間咳嗽，而沒有明顯喘息或呼吸困難的癥狀。由于相對(duì)不顯著的臨床表現(xiàn)，CVA 患者更容易被漏診，約有30%～40%的患者會(huì)發(fā)展成典型哮喘[2-3]。由于CVA 的病理基礎(chǔ)和典型哮喘相同，因此西醫(yī)治療CVA 的策略與典型哮喘相同，通常給予吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（LABA）緩解頑固性咳嗽癥狀。中醫(yī)雖無關(guān)于CVA的統(tǒng)一病名，但可歸入“咳嗽”“風(fēng)咳”“哮病”“頑咳”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)CVA 病因病機(jī)、治療方法認(rèn)識(shí)多樣[4-6]。蔡宛如教授從事臨床和教學(xué)工作三十余載，在診治呼吸系統(tǒng)疾病方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。本文采用回顧性分析和數(shù)據(jù)挖掘的方法探尋蔡宛如教授辨治CVA 的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2019 年7 月1 日—2020 年7月1 日期間蔡宛如教授于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院名中醫(yī)館每周一、三上午診治的43 例CVA 患者病例，共172 首處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分組哮喘學(xué)組《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》制定的CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或PEF 平均變異率＞10%，或支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性；（3）抗哮喘治療有效；（4）排除其他病因引起的咳嗽。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述CVA 診斷，且為第一診斷的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）治療無效的病例；（2）病歷記載不完整的病例；（3）合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病如嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、心腦血管意外的病例。

1.5 數(shù)據(jù)錄入和核對(duì) 利用Microsoft Excel 構(gòu)建蔡宛如教授治療CVA 病案數(shù)據(jù)框，里面包含患者姓名、編號(hào)、性別、就診時(shí)間、癥狀、舌脈、方藥等。為確保數(shù)據(jù)的正確性，錄入完成后由雙人再次單獨(dú)核對(duì)。

1.6 數(shù)據(jù)規(guī)范化 參照《中藥學(xué)》[7]教材和《中藥大辭典》[8]將所有中藥藥名規(guī)范化，例如“野蕎麥根”歸入“金蕎麥”，“棗仁”歸入“酸棗仁”。

1.7 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用SPSS Statistics 25 軟件對(duì)Excel 數(shù)據(jù)庫中信息進(jìn)行頻次、頻率等描述性分析。對(duì)頻次排名前20 的高頻次中藥進(jìn)行聚類分析，以二分類平方歐式距離作為度量標(biāo)準(zhǔn)，組間聯(lián)接為聚類方法，使用譜系圖顯示結(jié)果。使用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度50%，最小置信度80%。支持度為同時(shí)出現(xiàn)A 藥和B 藥的處方占總處方數(shù)的比例，置信度為出現(xiàn)A藥中又出現(xiàn)B 藥占出現(xiàn)A 藥處方數(shù)的比例。

2 結(jié)果

2.1 治療CVA 用藥頻次分析 對(duì)172 首處方中所有藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)共應(yīng)用97 味中藥，使用頻次共2075 次。97 味藥物中至少使用1 次，最多使用148 次。使用頻率≥50%的藥物為桔梗、防風(fēng)、柴胡、北沙參、麻黃、蟬衣、厚樸、白芍、白前、姜半夏、黃芪。使用頻次排在前40 的藥物見表1。

2.2 治療CVA 藥物類別統(tǒng)計(jì) 對(duì)97 味中藥的功效進(jìn)行分類，可分為清熱藥、補(bǔ)虛藥、止咳平喘化痰藥、解表藥等15 類，排名前三的藥物類別為清熱藥、補(bǔ)虛藥和止咳平喘化痰藥。見表2。

2.3 治療CVA 藥物四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 97 味中藥根據(jù)藥性可分為寒、溫、平、微寒、微溫、涼、熱，根據(jù)藥味可分為甘、苦、辛、微苦、酸等。蔡教授治療CVA 藥物藥性以寒、溫、平、微寒為主，藥味主要以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)藥物中以歸肺經(jīng)的藥物最多，使用頻次為64 次（26.67%），歸心包經(jīng)的藥物最少，使用頻次為1 次（0.42%），見表3-5。

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用IBM SPSSModeler 18.0 對(duì)使用頻率排名前20 藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥50%，置信度≥80%，其中兩味中藥組合有18 對(duì)，三味中藥組合有9 對(duì)，見表6，圖1。

表1 172 首治療咳嗽變異性哮喘處方使用頻次排名前40 的藥物

表2 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物類別統(tǒng)計(jì)

表3 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物四氣分布統(tǒng)計(jì)

表4 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物五味分布統(tǒng)計(jì)

表5 97 味治療咳嗽變異性哮喘藥物歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì)

2.5 治療CVA 藥物系統(tǒng)聚類分析 對(duì)頻次排名前20 的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，生成聚類結(jié)果（見圖2）。圖中縱坐標(biāo)代表各種高頻中藥，橫坐標(biāo)代表藥物距離，距離越短，代表兩種藥物之間共性越大。結(jié)合圖形共提取出7 組核心藥物，見表7。

3 討論

對(duì)排名前20 的藥物進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)蔡宛如教授治療CVA 的高頻藥物中以消熱藥補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥為主，補(bǔ)虛藥有黃芪、太子參、當(dāng)歸等，化痰止咳平喘藥有桔梗、白前、姜半夏等，解表藥有柴胡、防風(fēng)、麻黃等，其中補(bǔ)虛藥主要以補(bǔ)氣補(bǔ)血為主。CVA 為慢性咳嗽最主要的原因，該類患者常咳嗽日久，伏痰于肺，遇風(fēng)邪而引觸，多為邪實(shí)正虛之證，發(fā)作時(shí)邪實(shí)為主，緩解時(shí)正虛為主。故蔡教授認(rèn)為，治療時(shí)除解表驅(qū)散風(fēng)邪，祛痰理氣止咳平喘外，還應(yīng)注意顧護(hù)正氣，故多加用補(bǔ)虛藥。

本研究分析得出四氣中最常用的為寒性、溫性藥物，其中寒性藥物使用頻率最高，五味中甘、苦、辛味藥物使用頻率較高。蔡宛如教授認(rèn)為該病重要病因是風(fēng)邪犯肺，風(fēng)性善行而數(shù)變，風(fēng)盛則攣急，咳嗽反復(fù)發(fā)作，風(fēng)熱主常表現(xiàn)為咳嗽痰黃，咽干痛，涕黏，喜冷飲，舌紅苔薄黃，脈浮數(shù)，用藥以寒涼為主，風(fēng)寒為主常表現(xiàn)為咳嗽痰白，涕清，苔薄白，脈浮緊，用藥以溫?zé)釣橹?，后期咳嗽反?fù)發(fā)作，耗竭體內(nèi)陰液，多用滋陰潤(rùn)肺藥物。辛味藥能散、能行，甘味藥能補(bǔ)、能緩，苦味藥能瀉、能燥、能堅(jiān)。CVA 患者多因風(fēng)邪誘發(fā)，合并過敏性癥狀，宜用解表疏風(fēng)通竅藥物，發(fā)作期痰熱壅肺氣盛，宜用苦瀉藥物，緩解期肺脾腎氣虛，宜補(bǔ)肺健脾益腎藥物。歸經(jīng)分析提示以肺、脾、胃經(jīng)藥物為主，與該病病因病機(jī)相符。

表6 常用中藥關(guān)聯(lián)度分析（%）

圖1 治療咳嗽變異性哮喘常用藥物關(guān)聯(lián)圖

圖2 治療咳嗽變異性哮喘中藥系統(tǒng)聚類樹狀圖

表7 核心藥物組成及功效

關(guān)聯(lián)分析得出蔡教授治療CVA 用藥主要以桔梗、麻黃、白前、蟬衣為核心的疏風(fēng)解表、止咳平喘藥，姜半夏、柴胡、厚樸為核心的疏肝理氣、燥濕化痰藥，以及黃芪、防風(fēng)、北沙參、白芍為核心的養(yǎng)陰潤(rùn)肺、補(bǔ)肺健脾藥。蔡宛如教授認(rèn)為，治療CVA 當(dāng)以“宣肺降氣豁痰，健脾補(bǔ)肺益氣”為原則?！胺螢樯鷼庵?，脾胃為生氣之源”，在治療上除了注意顧護(hù)肺宣發(fā)肅降功能，還應(yīng)注意調(diào)理脾胃。此外，蔡宛如教授指出現(xiàn)代社會(huì)節(jié)奏快，人們普遍精神壓力較大，肝易疏泄失調(diào)，進(jìn)而肝氣郁結(jié)，肝氣郁而不升，則肺氣逆而不降，氣逆于上表現(xiàn)為咳嗽氣喘。全身氣機(jī)不暢則津液輸布失常，聚而為痰，氣與痰結(jié)，上犯咽喉表現(xiàn)為咳嗽咳痰。故臨床治療CVA 時(shí)，常加入疏肝理氣、燥濕化痰之品，藥證相符，奏效更為顯著。

通過聚類分析得到7 組核心藥物。（1）桔梗、柴胡、厚樸。厚樸降沖止咳，消脹定喘，柴胡清膽經(jīng)郁火，瀉心經(jīng)煩熱，桔梗宣肺利咽，排痰散結(jié)。臨床上CVA 患者常合并焦慮，西醫(yī)治療以對(duì)癥治療、心理疏導(dǎo)為主，必要時(shí)加用抗焦慮等精神類藥物。蔡宛如教授認(rèn)為這種情況為“肝氣郁結(jié)”。肝主升發(fā)，肺主肅降，兩者共同調(diào)暢氣機(jī)，而當(dāng)情志不舒時(shí)，肝氣郁結(jié)，反侮肺金，肺失宣降則發(fā)為咳嗽，故治療多用既能止咳平喘又能疏肝解郁調(diào)理氣機(jī)之品，肝氣舒張則情志暢，肺氣肅降則咳喘平。（2）麻黃、蟬衣、白前。麻黃發(fā)汗散寒，宣肺平喘，白前瀉肺降氣，下痰止嗽，二者相須而用平喘降氣之功加倍，蔡宛如教授常將此用于CVA 急性發(fā)作期患者。蟬衣解痙散風(fēng)，在麻黃、白前基礎(chǔ)上加用蟬衣，尤針對(duì)表現(xiàn)為連續(xù)性嗆咳、痙攣性咳嗽的患者。（3）北沙參、白芍。北沙參專擅補(bǔ)肺陰，清肺火。白芍養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰止汗，尤善治咳喘，清代《本草詳節(jié)》提到：“主脾虛中滿……肺急脹逆，咳喘。”兩藥合用可滋養(yǎng)肺陰，收斂肺氣。（4）黃芪、白術(shù)、防風(fēng)。此三味藥為玉屏風(fēng)散組成成分。黃芪甘溫，內(nèi)補(bǔ)脾肺益氣，外能固表止汗，白術(shù)加強(qiáng)黃芪健脾益氣、固表止汗功效，防風(fēng)祛風(fēng)解表，能制黃芪補(bǔ)益之性，固表而不留邪，驅(qū)邪而不傷正，三藥合用，補(bǔ)中寓散，散中寓補(bǔ)。CVA 病情遷延，肺氣必虛，玉屏風(fēng)散藥性溫和，攻補(bǔ)兼施，常用于CVA 后期。（5）麥冬、當(dāng)歸、太子參。該藥物組合演化自生脈散。太子參性平，相較人參清補(bǔ)而不燥熱，與麥冬合用能補(bǔ)肺益氣、養(yǎng)陰潤(rùn)肺，適合于肺氣陰兩虛證。當(dāng)歸性溫，為生血活血之主藥，能宣通氣分，為血中之氣藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“當(dāng)歸主咳逆上氣”，蔡宛如教授認(rèn)為在大隊(duì)滋陰清熱藥物中加入當(dāng)歸可溫通血脈，使得所補(bǔ)陰血運(yùn)行周轉(zhuǎn)于肺臟，肺宣發(fā)肅降有權(quán)，咳逆上氣自平。（6）姜半夏、蘇梗。半夏降逆化痰，以散痰結(jié)，《名醫(yī)別錄》云：“消心腹胸膈痰熱滿結(jié)，咳嗽上氣。”蘇梗理氣寬中，《藥品化義》云：“能使郁滯上下宣行?！倍吆嫌闷鸬秸{(diào)理氣機(jī)、降逆平喘的作用，肺氣得以宣發(fā)，清肅之令得行，氣道通利，則咳嗽自解。（7）遠(yuǎn)志、杏仁、蒼耳子、浙貝。遠(yuǎn)志安神益智，祛痰解郁，《本經(jīng)》謂“主咳逆?zhèn)小?，杏仁祛痰止咳，平喘?rùn)肺，蒼耳子散風(fēng)除濕，通鼻竅，浙貝清熱散結(jié)，化痰止咳，四藥合用共奏止咳化痰、平喘潤(rùn)肺、通竅散結(jié)的功效。

綜上所述，本研究對(duì)蔡宛如教授治療CVA 用藥進(jìn)行了深入的分析，現(xiàn)歸納出以下用藥規(guī)律：蔡教授用藥以寒涼、清補(bǔ)為主，尤其重視滋養(yǎng)肺津，補(bǔ)肺氣、疏肝氣、益脾氣，使周身氣機(jī)通暢，肺氣得以宣發(fā)，清肅之令得行；在臨床辨證的基礎(chǔ)上常運(yùn)用祛風(fēng)止痙、宣肺平喘、化痰止咳、疏肝解郁、降氣泄熱、斂肺固表、滋陰清熱、健脾益氣等治法。本研究通過多種分析方法相結(jié)合的數(shù)據(jù)挖掘方式，客觀量化地反映了蔡宛如教授治療CVA 的用藥規(guī)律，為臨床用藥提供了有力的參考。但本研究納入處方有限，結(jié)果有待進(jìn)一步分析和臨床驗(yàn)證。