幽門(mén)螺桿菌感染與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

葉招娣，周紹唐，徐 璐，劉中勇

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)是多種因素作用于不同環(huán)節(jié)導(dǎo)致的疾病，其常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素有脂質(zhì)代謝異常、糖代謝異常、高同型半胱氨酸血癥等。近年來(lái)，關(guān)于一些非傳統(tǒng)因素導(dǎo)致的冠心病引起臨床重視，尤其是細(xì)菌病原體與冠心病的關(guān)系。幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是最常見(jiàn)的細(xì)菌病原體之一，其與一些胃腸外疾病關(guān)系密切，包括高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。

1 Hp感染與冠心病的關(guān)系

冠心病是危害人類健康的常見(jiàn)病，而動(dòng)脈粥樣硬化是冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病的潛在病理過(guò)程，闡明動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制有助于制定預(yù)防和治療策略，降低心腦血管疾病的發(fā)病率和疾病負(fù)擔(dān)。迄今為止，有不同的學(xué)說(shuō)從不同角度闡釋了導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生的確切機(jī)制，其中炎癥學(xué)說(shuō)得到廣泛的認(rèn)同，炎癥反應(yīng)介導(dǎo)了動(dòng)脈粥樣硬化形成的不同階段，從最初的白細(xì)胞募集到不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的最終破裂，一些炎癥級(jí)聯(lián)標(biāo)志物[如P-選擇素、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)]已經(jīng)被證明可以預(yù)測(cè)斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[1]。但對(duì)于炎癥的啟動(dòng)和激活的機(jī)制，目前研究者提出各種假設(shè)，其中感染和免疫反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用。

1983年首次從慢性活動(dòng)性胃炎病人的胃黏膜活檢組織中成功分離Hp，Hp是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，Hp與一些胃腸疾病(如胃炎、消化道潰瘍、淋巴增生性胃淋巴瘤)關(guān)系密切[2]。Farsak等[3]在2000年用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)到人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的幽門(mén)螺桿菌DNA，從而證實(shí)Hp感染與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。流行病學(xué)也顯示美國(guó)冠心病發(fā)病率的下降與Hp下降的趨勢(shì)具有一致性[4]，但也有相關(guān)研究提出Hp與冠心病的發(fā)展并無(wú)關(guān)系[5]，部分研究者提出只有細(xì)胞毒性相關(guān)蛋白(CagA)陽(yáng)性的Hp才對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有影響[6]，CagA陽(yáng)性(而非CagA陰性H.pylori株)的感染增加了冠狀動(dòng)脈中晚期動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[7]。但有研究發(fā)現(xiàn)CagA的Hp對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響不明顯，于是進(jìn)一步提出只有活動(dòng)性的Hp對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化才有影響[8]，大多數(shù)研究使用的血清檢查并不能檢測(cè)Hp的活動(dòng)性。

2 Hp與冠心病相關(guān)的可能機(jī)制

2.1 直接作用于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的Hp可刺激炎性細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞因子過(guò)量產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致局部?jī)?nèi)皮和血管運(yùn)動(dòng)功能障礙，不過(guò)此項(xiàng)研究中并沒(méi)有證實(shí)斑塊中的Hp是不是存活的[9]，而Testerman等[10]在絕經(jīng)前后的猴子中發(fā)現(xiàn)了冠狀動(dòng)脈管壁有存活的Hp，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Hp感染的斑塊中有大量炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和黏附因子表達(dá)增加，認(rèn)為Hp可能直接激活動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)的炎癥途徑而影響斑塊的形成。但由于Hp對(duì)生長(zhǎng)環(huán)境要求極高，Hp并不能進(jìn)入血液循環(huán)中，推測(cè)在動(dòng)脈粥樣斑塊中能發(fā)現(xiàn)Hp，是因?yàn)橛拈T(mén)螺桿菌感染的胃上皮細(xì)胞分泌的外泌體進(jìn)入血液循環(huán)，并將CagA傳遞到遠(yuǎn)處的動(dòng)脈斑塊中，起到促動(dòng)脈粥樣硬化的作用[11]。在Yang等[12]研究中進(jìn)一步證實(shí)了Hp通過(guò)外泌體機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，循環(huán)中的Hp-胃黏膜上皮細(xì)胞(GES)-外泌體(EVs)在主動(dòng)脈斑塊中被攝取，CagA在Hp-GES-EVs中被分泌，而其具體的機(jī)制是CagA的EVs和重組CagA(rCagA)通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)和肝X受體α(LXRα)的表達(dá)抑制膽固醇外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。

2.2 Hp參與粥樣斑塊的病理生理機(jī)制

2.2.1 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，Hp感染會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)非特異性炎癥介質(zhì)[如IL-6、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、CRP、TNF-α]的升高，這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定[13]。炎性因子的釋放還可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，在Nazligul等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)根除幽門(mén)螺桿菌可以降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和髓過(guò)氧化物酶活性。不過(guò)Tamer等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)冠心病病人CRP水平與對(duì)照組相比有升高，與Hp感染并沒(méi)有關(guān)系(P>0.05)，可能與此研究中對(duì)照組所含樣本量太小(22例)有關(guān)。

2.2.2 損傷內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)，低密度脂蛋白通過(guò)受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入到冠狀動(dòng)脈管壁的內(nèi)膜。血管內(nèi)皮功能的評(píng)估有流介導(dǎo)(FMD)、外周動(dòng)脈張力測(cè)試(PAT)和血清標(biāo)志物[如內(nèi)皮素-1(ET-1)、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)]。Rasmi等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染的內(nèi)皮功能障礙生物標(biāo)志物高于非Hp感染病人，其中CagA(+)與CagA(-)的E-選擇素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：Hp感染可以通過(guò)含CagA外泌體進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮損害[17]；Hp分泌的另一個(gè)毒力因子vacuolating cytotoxin A(VacA)可以導(dǎo)致一氧化氮(NO)減少?gòu)亩鴮?dǎo)致內(nèi)皮功能受損[18]；ICAM-1和E-選擇素在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)受核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的控制，Hp感染會(huì)激活NF-κB，介導(dǎo)內(nèi)皮損傷[19]。Aydemir等[20]研究發(fā)現(xiàn)根除幽門(mén)螺桿菌可降低血清內(nèi)皮功能不全標(biāo)志物不對(duì)稱二甲基精氨酸水平。

2.2.3 Hp促進(jìn)血栓形成 凝血酶生成、血小板激活和血管壁炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致急性心肌梗死術(shù)后血栓形成，在斑塊破裂處，纖維蛋白原通過(guò)糖蛋白Ⅱb-Ⅲa復(fù)合物(GPⅡb-Ⅲa)與血小板結(jié)合，促使血小板的激活和聚集。Hp感染與血小板的關(guān)系具有矛盾之處，一方面已經(jīng)證實(shí)Hp是特發(fā)性血小板減少紫癜的致病因素；另一方面發(fā)現(xiàn)Hp感染導(dǎo)致血小板聚集。導(dǎo)致血小板聚集的機(jī)制包括：Hp感染后P選擇素表達(dá)增加，血小板釋放的血管性血友病因子(vWF)和P-選擇素之間的黏附最終導(dǎo)致血小板聚集[21]；Hp及其抗體可以通過(guò)血小板受體FcγRIIA(CD32)、vWF及其受體血小板黏附受體復(fù)合物(GPIb-IX)之間的相互作用誘導(dǎo)血小板聚集[22]；而有研究發(fā)現(xiàn)，Hp尿素酶(Hpu)可以與GPⅡb-Ⅲa的相互作用激活P-選擇素的暴露，同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)血小板被Hp尿素酶激活后，白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)mRNA和CD14mRNA表達(dá)增加，使這些細(xì)胞變成促炎癥表型[23]。值得注意的是，冠心病病人通常使用雙重抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷來(lái)預(yù)防缺血性心腦血管事件的發(fā)生，服用阿司匹林和氯吡格雷導(dǎo)致胃腸出血會(huì)降低Hp的檢出率，而另一些研究證實(shí)Hp感染會(huì)促進(jìn)血栓形成，那么Hp感染對(duì)阿司匹林和氯吡格雷的抑制血小板激活和聚集作用有無(wú)影響，需要對(duì)冠心病病人服用雙抗藥物伴或不伴有Hp感染進(jìn)行隨訪，觀察臨床心血管事件發(fā)生率是否有差異。

2.3 Hp影響冠心病的危險(xiǎn)因素

2.3.1 血脂 血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，尤其是低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低，Hp感染可能通過(guò)脂代謝依賴性或者獨(dú)立途徑加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[24]。Aslan等[25]檢測(cè)99例Hp感染者血脂指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，Hp感染者的三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯降低。而對(duì)于Hp導(dǎo)致血脂升高，Izadi等[26]提出了自己的假設(shè)：Hp由機(jī)體開(kāi)始產(chǎn)生某種機(jī)制，以保護(hù)自己免受抗生素抑制，這將導(dǎo)致血液膽固醇水平增加，具體機(jī)制尚不清楚。Su等[27]研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp可使低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，但并沒(méi)有降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。也有其他研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp治療并不會(huì)降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平[28]。未來(lái)的臨床研究需要注意校正混雜因素，在基礎(chǔ)研究方面著眼于Hp感染導(dǎo)致脂代謝異常的具體機(jī)制。

2.3.2 糖尿病和糖耐量異常 糖尿病與Hp感染的關(guān)系總結(jié)如下：①糖尿病與冠心病的發(fā)病率、病死率與不良預(yù)后關(guān)系密切，同時(shí)糖尿病也會(huì)導(dǎo)致Hp感染高發(fā)，糖尿病會(huì)某種程度損害免疫系統(tǒng)；②糖尿病病人更容易受到細(xì)菌和真菌感染，導(dǎo)致抗生素的頻繁使用，抗生素的頻繁使用可進(jìn)一步損害免疫系統(tǒng)；③糖尿病可能損害胃黏膜微血管，導(dǎo)致抗生素吸收減少；④在這些病人中更頻繁地使用多種抗生素很可能最終導(dǎo)致Hp耐藥株；⑤糖尿病病人更容易觀察到Hp根除后的再感染[29]。一項(xiàng)納入14 080例病人的薈萃分析顯示，糖尿病病人中Hp感染的OR值增加到1.33[95%CI(1.08，1.64)，P=0.008][30]。Hp感染也會(huì)引起血糖升高，Hp感染與糖尿病相互影響，共同導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[31]，但也有研究表明Hp感染與糖尿病并無(wú)關(guān)系[32]。在校正空腹血糖后，Hp感染與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化仍有關(guān)系[24]，未來(lái)需要更多大規(guī)模的臨床研究明確Hp感染導(dǎo)致冠心病是否依賴于代謝紊亂途徑。

2.3.3 Hp與高同型半胱氨酸血癥 一方面，高同型半胱氨酸血癥會(huì)引起全身炎癥水平升高，增強(qiáng)氧化應(yīng)激促進(jìn)斑塊形成，誘導(dǎo)斑塊的不穩(wěn)定[33]。另一方面，慢性Hp感染被認(rèn)為會(huì)提高胃液pH值，降低抗壞血酸水平，從而導(dǎo)致葉酸吸收下降，低水平的葉酸會(huì)提高血液中同型半胱氨酸的濃度，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[34]。

2.4 宿主對(duì)Hp的免疫反應(yīng) 大量研究發(fā)現(xiàn)，Hp菌株表達(dá)的CagA抗原與體內(nèi)的抗原具有相似性，如不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[35]、原肌球蛋白和Ca2+蛋白之間[13]、內(nèi)皮源性熱休克蛋白60(HSP60)[36]。其中Hp感染可以通過(guò)對(duì)Hp-HSP60的Th1顯性應(yīng)答促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，其發(fā)病過(guò)程包括以下途徑：首先胃黏膜中的Hp對(duì)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞敏感，隨后誘導(dǎo)對(duì)Hp-HSP60的全身免疫應(yīng)答；然后，循環(huán)Hp-HSP60特異性T淋巴細(xì)胞經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的HSP60抗原再敏感化后，轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)h1顯性T淋巴細(xì)胞，分化的Th1顯性T淋巴細(xì)胞穿透內(nèi)膜；最后Th1通過(guò)激活巨噬細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成[36]。

2.5 其他因素 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)在先天免疫機(jī)制中起著重要作用，TLRs在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)病原體(如肺炎衣原體、牙齦卟啉單胞菌、幽門(mén)螺桿菌和人類免疫缺陷病毒)感染的不同階段發(fā)揮著不同的作用，TLRs可以識(shí)別Hp的脂多糖(LPS)，導(dǎo)致血管細(xì)胞功能紊亂、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向血管損傷部位募集、促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成和斑塊不穩(wěn)定[37]。Hp感染的臨床表現(xiàn)取決于細(xì)菌毒性與宿主反應(yīng)之間的相互作用，尤其是與遺傳多態(tài)性有關(guān)，人類的遺傳多態(tài)性可以用來(lái)預(yù)測(cè)特定疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究證實(shí)，具有IL-1多態(tài)性的CagA陽(yáng)性病人比沒(méi)有IL-1多態(tài)性的病人有更嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙[38]。

3 小 結(jié)

Hp感染是冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血小板聚集，引起脂代謝異常、糖尿病和高同型半胱氨酸血癥等可能是Hp感染參與冠心病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。但由于其具體機(jī)制不清，未來(lái)需要大量的研究來(lái)明確其機(jī)制，同時(shí)也應(yīng)該根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定是否將根除Hp作為冠心病的二級(jí)預(yù)防。