茯苓四物湯預防冠狀動脈造影術(shù)后造影劑相關(guān)腎病的臨床研究

陳 芳，楊文忠，譚秋波，郭 寧，張勝高，李 恒，閆瑞峰

造影劑誘發(fā)的急性腎損傷是指注射造影劑后無其他原因可以解釋的腎功能急劇下降，又稱造影劑相關(guān)腎病(contrast induced nephropathy，CIN)。研究顯示，造影劑相關(guān)腎病已成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第3位病因[1]，發(fā)生造影劑相關(guān)腎病后死亡率明顯增加，其他臨床不良事件(腎臟替代治療、再發(fā)心肌梗死等)也顯著增加[2]。隨著冠狀動脈介入手術(shù)的廣泛開展，造影劑相關(guān)腎病病人數(shù)量也明顯增加，如何降低冠心病介入病人術(shù)后造影劑相關(guān)腎病的發(fā)生率，對冠心病介入術(shù)后管理及病人的預后具有重要意義。從中醫(yī)學角度看，急性腎損傷以急性起病、小便量少、毒素蓄積為特點，屬中醫(yī)學“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”之范疇。近年來，中醫(yī)藥在防止腎功能損害、造影劑相關(guān)腎病方面取得顯著成效[3-4]，茯苓四物湯由蒼術(shù)、茯苓、豬苓、澤瀉、肉桂、當歸、川芎、白芍、生地組成，具有健脾利水、活血調(diào)血、去瘀生新之功效，用于治療急慢性腎炎取得良好療效，該方在減少蛋白尿、鏡下紅細胞方面療效確切，提示茯苓四物湯可能具有腎保護作用。本研究觀察茯苓四物湯預防冠狀動脈造影術(shù)后造影劑相關(guān)腎病的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月—2019年3月在蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科行冠狀動脈造影術(shù)的107例病人的臨床資料，其中男65例，女42例，年齡45～86歲。將107例病人分為中藥組及常規(guī)組。中藥組54例，其中男33例，女21例；年齡45～83歲；吸煙20例，高血壓33例，糖尿病10例，高脂血癥4例，高尿酸血癥3例。常規(guī)組53例，其中男32例，女21例；年齡46～86歲；吸煙18例，高血壓30例，糖尿病12例，高脂血癥6例，高尿酸血癥2例。兩組病人年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥及高尿酸血癥比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準 符合冠心病診斷標準；住院期間行冠狀動脈造影；年齡>18歲；病人和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 嚴重心功能不全(左心室射血分數(shù)<30%)，心源性休克或低血壓休克；甲狀腺功能異常；碘造影劑有嚴重過敏史病人；腎小球濾過率估算值<30 mL/(min·1.73 m2)；近2周內(nèi)已使用造影劑；腎移植病人；終末期腎病而行透析治療病人；正在應用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥或其他腎毒性藥物的病人；妊娠期婦女。

1.4 診斷標準

1.4.1 造影劑相關(guān)腎病診斷標準 采用2011年歐洲泌尿系統(tǒng)放射學會(ESUR)對比劑安全委員會(CMSC)制定的標準：血管內(nèi)注射對比劑后3 d內(nèi)出現(xiàn)腎功能損傷，血清肌酐升高(>44.2 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高>25%)，除外其他腎功能損害因素[5]。

1.4.2 中醫(yī)證型診斷標準 符合冠心病心血瘀阻證辨證標準[6]。主癥：胸悶疼痛、痛有定處，可兼見胸悶心悸，口唇暗紅，舌質(zhì)暗或有瘀斑，脈澀、結(jié)代。

1.5 治療方法 兩組冠狀動脈造影術(shù)前6～12 h、術(shù)后12 h給予水化治療，即給予生理鹽水1 mL/(kg·h)靜脈輸注，左室射血分數(shù)(LVEF)<40%或紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥Ⅲ級的病人劑量減半；造影劑采用碘海醇注射液[商品名歐蘇，揚子江藥業(yè)生產(chǎn)，批號19072561，按碘計每瓶100 mL(30 g)]，造影劑用量參考Cigarroa計算公式：5 mL×體重/肌酐(Scr)。中藥組在常規(guī)水化療法基礎(chǔ)上于術(shù)前1 d開始口服茯苓四物湯顆粒劑(江陰天江制藥廠)，茯苓四物湯組成：茯苓10 g，麩炒蒼術(shù)10 g，豬苓10 g，澤瀉10 g，肉桂3 g，當歸10 g，川芎10 g，炒白芍10 g，地黃10 g。每日2次，早晚各1次(餐前30 min以上或餐后1 h以上服用)，其中術(shù)前服用3次，術(shù)后服用7次，共5 d。

1.6 觀察指標 比較兩組造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率、Scr、血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平及不良事件(胃腸道反應、需要腎臟替代治療、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性休克、死亡)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率比較 中藥組術(shù)后發(fā)生造影劑相關(guān)腎病3例，發(fā)生率為5.6%；常規(guī)組術(shù)后發(fā)生造影劑相關(guān)腎病5例，發(fā)生率為9.4%。中藥組病人造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率低于常規(guī)組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組術(shù)前、術(shù)后Scr、Cys C、NGAL水平比較 兩組術(shù)前Scr、Cys C、NGAL水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組術(shù)后Scr、Cys C、NGAL水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組術(shù)前、術(shù)后Scr、Cys C、NGAL水平比較

2.3 兩組病人術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較 兩組均無死亡病例，無需腎臟替代治療。中藥組不良事件發(fā)生率低于常規(guī)組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

預防造影劑相關(guān)腎病目前臨床研究多集中在水化療法、他汀類藥物、抗氧化劑、替代治療等方面，除水化療法外，尚未形成指南性共識，且存在臨床療效不確切、費用昂貴、臨床應用不便捷等不足。水化療法是唯一被公認能有效預防造影劑相關(guān)腎病的措施并被寫入指南的造影劑相關(guān)腎病防治手段，水化減輕對比劑腎損傷的機制主要包括擴充血容量、降低腎小管處對比劑濃度、降低血液黏滯度、降低腎素系統(tǒng)活性、促進對比劑的排泄等，目前臨床用于水化的液體主要是生理鹽水，也有不少研究者提出用碳酸氫鈉水化的預防效果更為顯著，然而在水化療法中，目前指南還未涉及最佳的補液速度及補液時間，除此之外現(xiàn)有指南推薦的水化療法并不適用于所有病人，例如對于慢性腎臟病(CKD)Ⅲ期、Ⅳ期病人來說水化治療的效果不佳[7]；在心力衰竭、體質(zhì)指數(shù)過低、反復使用對比劑的病人中，使用水化療法甚至會增加罹患造影劑相關(guān)腎病的風險[8]。

在西藥研究方面，他汀類藥物被認為防治造影劑相關(guān)腎病效果明顯，他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，除具有直接降脂作用外，還具有抗氧化、抗炎癥、抗凋亡、舒張血管、保護內(nèi)皮等多種效應。根據(jù)化學結(jié)構(gòu)，他汀類藥物可以分為水溶性、脂溶性和水脂兼溶性3類，代表性藥物分別是瑞舒伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀。相關(guān)薈萃分析認為，上述3類他汀藥物降低造影劑相關(guān)腎病發(fā)病風險的效果相當，支持大劑量他汀能更好地防治造影劑相關(guān)腎??；然而在長期接受他汀類藥物的人群中，介入術(shù)前短期大劑量他汀類藥物對造影劑相關(guān)腎病的防治作用不明顯[9]?，F(xiàn)有研究中多采用圍術(shù)期他汀類短期給藥，最佳給藥方案包括劑量和時間等有待于進一步研究。其他藥物如乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、維生素E等抗氧化劑可以清除氧自由基、舒張血管，對腎臟起保護作用，但在《2011年ACCF/AHA指南》中指出，乙酰半胱氨酸預防造影劑相關(guān)腎病無效(ⅢA)。其他如促紅細胞生成素、心房利鈉肽的防治作用尚處于實驗室及早期臨床研究階段。血液替代療法操作復雜、價格高，僅在嚴重腎功能不全病人中使用[10]。

造影劑相關(guān)腎病屬中醫(yī)學“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”范疇。病因大多為感受六淫、疫癘毒邪，飲食攝生不慎，勞倦過度，以及失血、亡液、蟲毒或藥毒等。主要病機在于機體正氣不足，衛(wèi)外不固，外感風邪、濕邪等六淫之邪，或遭受疫毒、蟲毒、藥毒等，外邪均入里化熱，化生濕熱、熱毒[11]。藥毒是主要致病因素，虛瘀濁毒是發(fā)病的關(guān)鍵病機，氣陰兩虛為本虛要素，濁毒瘀血是重要的病理因素，因此，益氣養(yǎng)陰、泄?jié)崂麧?、解毒活血為急性腎損傷的治療大法。茯苓四物湯出自清代景日昣《嵩崖尊生全書》，該方由五苓散去桂枝、白術(shù)加官桂、蒼術(shù)合四物湯去熟地易生地組成，五苓散為利水滲濕之經(jīng)方，方中以澤瀉為君藥，臣以茯苓、豬苓淡滲利水，白術(shù)健脾燥濕，桂枝溫通陽氣共為佐藥，五藥相合，共奏化氣、行水、解表之功，具有利水滲濕、溫陽化氣之功效，該方主以淡滲，輔佐以甘溫辛通，利水而兼扶脾溫陽，茯苓四物湯中易白術(shù)為蒼術(shù)重在燥濕利水，官桂性沉而入下，直入下焦、腎經(jīng)，以溫通經(jīng)脈；四物湯為補血常用方，君藥當歸既能補血又可行經(jīng)脈之滯，川芎能下行學海，旁通絡脈，與當歸相伍暢達血脈，而茯苓四物湯中將熟地易為生地，是為清熱涼血，全方配伍共奏健脾利水、活血調(diào)血、去瘀生新之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，四物湯具有抑制體外血栓形成的作用，降低血液黏度，同時具有免疫調(diào)節(jié)及抗自由基作用[12]；五苓散具有利尿、降脂以及抗氧化損傷等作用，具有健脾利水的功效。目前有關(guān)對比劑腎病的發(fā)病機制研究大多數(shù)學者認為主要與腎缺血、造影劑的直接腎毒性及氧化應激導致腎小球濾過率及腎小管重吸收、排泄功能下降有關(guān)[13]，這與中醫(yī)的瘀血、濁毒認識異曲同工。本研究提示茯苓四物湯可降低造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率，減少冠狀動脈造影術(shù)后再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心源性休克等不良事件，為造影劑相關(guān)腎病預防方面提供一條新的治療思路。