心力衰竭的新型生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

李文靜，李樹仁，申澤雪，孫明超，羅飛，郝瀟，荀麗穎

心力衰竭（心衰）是一種復(fù)雜的心臟綜合征，因心肌收縮或舒張功能障礙而導(dǎo)致心輸出量受損，無(wú)法滿足組織代謝需求，引起心室重構(gòu)和心肌纖維化。心衰的發(fā)生率和死亡率一直居高不下，尋找有效的生物標(biāo)記物對(duì)指導(dǎo)心衰的診斷、預(yù)后以療效評(píng)估至關(guān)重要。測(cè)定血漿中腦鈉肽（BNP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的水平是指南推薦關(guān)于診斷急性心衰中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的一部分指標(biāo)[1]。雖然生物標(biāo)志物對(duì)心衰患者管理的益處被廣泛承認(rèn)，但治療仍存在局限性。因此，需要新的生物標(biāo)志物指導(dǎo)心衰的診斷、預(yù)后及治療策略的制定，本文就近年來(lái)出現(xiàn)的幾種新型心衰生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 環(huán)狀RNA

環(huán)狀RNA是一種閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA，穩(wěn)定且不易降解[2]。近年研究證明circRNA在心肌細(xì)胞肥大[3]、纖維化[4]、自噬和細(xì)胞凋亡[5]中起到關(guān)鍵作用，參與心衰的發(fā)展。CircRNAs在全血、血漿中可被檢測(cè)[6]，這為其成為心衰的生物標(biāo)志物提供了便利。Salgado等[7]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA的一種亞型MICRA與心肌梗死后心衰的發(fā)展有關(guān)。研究采用472例急性心肌梗死患者的血樣進(jìn)行分析，結(jié)果顯示射血分?jǐn)?shù)（EF）為40%的患者M(jìn)ICRA的表達(dá)水平低于EF＞41%的患者。MICRA水平較低的患者EF降低的風(fēng)險(xiǎn)較高。Sun等[8]將3例心衰患者與3例健康人群的血液樣本進(jìn)行PCR檢測(cè)并分析CircRNA的表達(dá)情況，結(jié)果表明與健康人群相比，心衰患者血漿中有477個(gè)circRNA上調(diào)，而219個(gè)circRNA下調(diào)。其中，hsa_circ_0112085（P=0.0032）、hsa_circ_0062960（P=0.0006）、hsa_circ_0053919（P=0.0074）和hsa_circ_0014010（P=0.025）在HF患者中的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組。hsa_circ_0062960診斷心衰的ROC曲線下面積為0.838（P＜0.0001）。相關(guān)分析顯示，hsa_circ_0062960的表達(dá)與血清BNP水平高度相關(guān)。hsa_circ_0062960具有作為心衰的新型診斷生物標(biāo)志物的潛力。目前，CircRNA作為診斷心衰的生物標(biāo)記物研究停留在細(xì)胞和動(dòng)物水平，臨床研究尚處于起步階段，未來(lái)需行大規(guī)模臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)環(huán)狀RNA對(duì)心衰的診斷價(jià)值。

2 橋接整合因子1

橋接整合因子1（BIN1）是BAR區(qū)域蛋白超家族的成員，具有多種亞型。心臟上特異性分布的亞型是BIN1+13+17亞型，定位于心肌橫管并參與橫管膜上L型鈣離子通道與肌漿網(wǎng)膜上RyR二聯(lián)體的形成[9]。BIN1主要從四個(gè)方面調(diào)節(jié)心肌鈣離子信號(hào)及心肌興奮收縮耦聯(lián)[10]：①BIN1將L型鈣離子通道定位到橫管上；②在橫管上將L型鈣離子通道聚集在一起；③將肌漿網(wǎng)上的蘭尼堿受體招募到二聯(lián)體上；④形成一個(gè)緩慢擴(kuò)散的區(qū)域。心衰時(shí)BINl在心肌和血漿中表達(dá)均減少，BIN1在血漿中的可檢測(cè)性為其成為心衰診斷的生物標(biāo)記物提供了可能。Nikolova等[11]納入52例HFpEF患者，將其與健康人群及無(wú)心衰但至少有一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行性別與年齡匹配，比較三組的血漿BIN1水平[c BIN1 score，CS= ln(10/cB1N1)]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組、具有風(fēng)險(xiǎn)因素的對(duì)照組相比，HFpEF患者中CS值明顯更高，表明BIN1可作為心肌細(xì)胞重構(gòu)的生物標(biāo)志物，有助于HFpEF的診斷。該研究對(duì)HFpEF患者進(jìn)行為期1年的隨訪，結(jié)果顯示BIN1對(duì)1年內(nèi)心血管再住院的預(yù)后仍有預(yù)測(cè)價(jià)值。Hitzeman等[12]研究納入了158例HFrEF患者及115例年齡和性別相匹配的無(wú)心衰患者，測(cè)定兩組血漿BIN1濃度并得到CS值[11]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFrEF患者CS值高于對(duì)照組（P＜0.0001）。對(duì)HFrEF患者進(jìn)行為期1年的隨訪，結(jié)果顯示CS≥1.9患者心血管事件增加（43%vs. 26%，P=0.01，HR=1.9）?，F(xiàn)有HF診斷中，尚無(wú)侵入性或非侵入性工具來(lái)測(cè)量心肌細(xì)胞的內(nèi)在性重構(gòu)。上述研究表明BIN1作為血液可利用的生物標(biāo)志物，以滿足這一臨床需要。BIN1反映心肌細(xì)胞的健康狀況，不受炎癥狀態(tài)等因素影響，在心衰診斷及預(yù)后評(píng)估方面具有廣闊的發(fā)展前景。

3 心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白

心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）是脂肪酸結(jié)合蛋白的一種，它在橫紋肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中大量存在，并在心臟損傷時(shí)迅速釋放[13]。H-FABP的表達(dá)由microRNA miR-1調(diào)控，該蛋白可能在心衰的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。研究表明H-FABP與預(yù)后以及不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)間存在獨(dú)立關(guān)系[14]。一項(xiàng)包含281例急性心衰（AHF）患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清H-FABP水平不僅可預(yù)測(cè)AHF患者的1000 d的全因死亡率，還與腎功能不全的惡化有關(guān)[15]。Kazimierczyk等[16]納入77例ADHF患者，在入院和出院時(shí)測(cè)定血漿H-FABP濃度，結(jié)果表明入院時(shí)FABP濃度與提示左室重構(gòu)的超聲心動(dòng)圖參數(shù)顯著相關(guān)，進(jìn)行為期9.2±7.3個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)出院H-FABP＞7.8 ng/ml的患者死亡及心衰再住院的風(fēng)險(xiǎn)增加，即出院H-FABP濃度水平可預(yù)測(cè)ADHF患者的不良結(jié)局。Lichtenauer等[17]將擴(kuò)張型心肌?。―CM）、缺血性心肌病患者與無(wú)心衰的患者比較發(fā)現(xiàn)，ICM和DCM患者的H-FABP較對(duì)照組明顯升高（P＜0.0001）。該研究證實(shí)H-FABP可以為ICM和DCM患者的更精確診斷提供巨大潛力。但尚需大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估H-FABP在急慢性心衰中的診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效監(jiān)測(cè)等方面的價(jià)值。

4 半乳糖凝集素-3

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種嵌合型乳糖蛋白，在各種免疫細(xì)胞中表達(dá)，包括肥大細(xì)胞、組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，與組織中的單核吞噬系統(tǒng)相關(guān)。Gal-3主要以胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞核蛋白的形式存在，但也可表達(dá)于細(xì)胞表面并分泌至血液中。研究發(fā)現(xiàn)心臟Gal-3可能是心臟疾病的標(biāo)志物，如心臟炎癥和纖維化[18]。Gal-3有潛力成為一種新型生物標(biāo)志物，用于包括心衰在內(nèi)的各種心臟疾病的診斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后。一項(xiàng)針對(duì)普通人群血漿Gal-3的大規(guī)模薈萃分析顯示，血漿Gal-3水平的升高與心血管死亡率和心衰相關(guān)。Gal-3也是心臟疾病患者全因死亡重要的預(yù)后因素[19]。Clementy等[20]發(fā)現(xiàn)Gal-3可能參與心房重構(gòu)，在心房顫動(dòng)（房顫）患者中參與纖維形成。一項(xiàng)關(guān)于導(dǎo)管消融患者循環(huán)Gal-3基線水平與房顫復(fù)發(fā)關(guān)系的薈萃分析表明，循環(huán)Gal-3基線水平與房顫復(fù)發(fā)有關(guān)，房顫復(fù)發(fā)患者的Gal-3水平明顯高于無(wú)房顫患者水平[21]。此外，較高的基線Gal-3水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。根據(jù)患者潛在病理生理?xiàng)l件，不同的臨床因素會(huì)改變Gal-3的血液水平，因此，Gal-3本身并不是一個(gè)器官特異性標(biāo)記物。但卻是巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病或纖維化等發(fā)病機(jī)制的特異性標(biāo)志物，仍可作為心衰患者診斷及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)記物。

5 生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子-2

生長(zhǎng)刺激表達(dá)因子-2（ST2）是白細(xì)胞介素（IL）的家族成員，具有膜結(jié)合受體型（ST2L）和可溶性（sST2）亞型。在心臟的生理拉伸狀態(tài)下，肌成纖維細(xì)胞釋放IL-33，與ST2L結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞生存和完整性。這種ST2L/IL-33信號(hào)通路由sST2調(diào)控，sST2是心肌成纖維細(xì)胞分泌IL-33的刺激因子，以應(yīng)對(duì)心臟壓力和容量過(guò)載。ST2和Gal-3是ACC/AHA心力衰竭指南中唯一納入的新型心衰生物標(biāo)志物，二者共同作為心室重構(gòu)和纖維化的生物標(biāo)志物。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，急性心衰時(shí)ST2水平的升高是再住院和死亡率的預(yù)測(cè)因素[22]。Eileen等[23]發(fā)現(xiàn)不同藥物治療方案對(duì)ST2水平的反應(yīng)與慢性心衰患者預(yù)后改善有關(guān)。

6 總結(jié)

血漿生物標(biāo)志物是診斷和預(yù)測(cè)心衰的常用工具。由于各種標(biāo)志物特異性不同，在心衰中的意義不同（如炎癥、損傷和纖維化），單一某種標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估，常導(dǎo)致片面化，臨床需通過(guò)聯(lián)合監(jiān)測(cè)多種生物標(biāo)志物來(lái)提高診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。