冠狀動脈非阻塞性心肌梗死臨床治療的研究進(jìn)展

徐 寧,劉宇鴻

1 冠狀動脈非阻塞性心肌梗死概述

急性心肌梗死是臨床常見的心血管急癥,約90%的病人冠狀動脈造影顯示冠狀動脈阻塞[1],但10%左右的急性心肌梗死病人冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管無狹窄(正?；颡M窄程度＜30%),或有輕度狹窄(狹窄程度30%～＜50%)[2],可以是單支血管,也可以是多支血管或左主干。這類心肌梗死被稱為冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with nonobstructive coronary artery,MINOCA)[3]。

MINOCA 病變類型根據(jù)發(fā)病原因不同分為6 種,包括:冠狀動脈痙攣(coronary vasospasm)、冠狀動脈斑塊破裂(coronary plaque rupture)、冠狀動脈肌橋[又稱心肌橋(myocardial bridging)]、自發(fā)性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection)、冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction)、冠狀動脈血栓(coronary artery thrombosis)[4]。

MINOCA 主要發(fā)病機(jī)制仍然不是很明確,目前有研究認(rèn)為冠狀動脈血管平滑肌對內(nèi)源性縮血管物質(zhì)和外源性縮血管物質(zhì)高反應(yīng)性,引發(fā)異常的冠狀動脈血管反應(yīng)性,導(dǎo)致血管內(nèi)皮系統(tǒng)紊亂,尤其是炎性因子與冠狀動脈功能障礙密切相關(guān)[5-7],出現(xiàn)冠狀動脈痙攣;冠狀動脈內(nèi)膜動脈粥樣斑塊形成,炎性因子侵入造成冠狀動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性,出現(xiàn)斑塊破裂,血管內(nèi)皮通過釋放一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)和內(nèi)皮源性超極化因子(EDHF)引起平滑肌松弛和血管擴(kuò)張,通過釋放血栓素A2、內(nèi)皮素1 和自由基引起血管收縮;冠狀動脈肌橋近端斑塊形成、破裂;調(diào)節(jié)微血管收縮舒張的系統(tǒng)失調(diào),引起微血管功能障礙[8]。也有多個(gè)研究顯示內(nèi)皮功能障礙還與雌激素缺乏有關(guān);遺傳或獲得性血栓性疾病均可引起MINOCA。其他發(fā)病機(jī)制如自發(fā)性冠狀動脈夾層等。

MINOCA 需要與其他疾病引起的心臟缺血癥狀進(jìn)行鑒別。首先與貧血引起的心絞痛相鑒別,它也有類似的ST 段抬高或壓低等心電圖表現(xiàn)[9],但有明確的貧血病史、癥狀、體征及相關(guān)檢查結(jié)果。其次與休克鑒別,由于灌注不足,微循環(huán)障礙,休克病人的心電圖表現(xiàn)可以有ST 段改變,但心肌酶、肌鈣蛋白沒有持續(xù)升高,有其他如感染、失血等輔助檢查結(jié)果,可排除急性心肌梗死診斷。最后與甲狀腺功能亢進(jìn)鑒別,甲狀腺功能亢進(jìn)病人心電圖因心率加快,可以有ST 段改變,但心臟超聲沒有室壁運(yùn)動異常,心肌酶沒有動態(tài)變化,同時(shí)甲狀腺功能游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)明顯增高,支持甲狀腺功能亢進(jìn)診斷。

西班牙的Diocles 研究發(fā)現(xiàn)約5%的ST 段抬高型心肌梗死,約15.4%的急性非ST 段抬高型心肌梗死及18%未分類的急性心肌梗死病人為MINOCA[10]。因?yàn)橐郧肮跔顒用}造影顯示無明顯冠狀動脈阻塞,心外膜大血管沒有狹窄,認(rèn)為心臟供血沒問題,所以在治療方面缺乏足夠的重視。然而,近年有研究發(fā)現(xiàn)MINOCA尤其是ST 段抬高型心肌梗死遠(yuǎn)期死亡率或主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率較阻塞性冠狀動脈急性心肌梗死增高[11-14]。這一發(fā)現(xiàn)引起醫(yī)學(xué)界高度重視,2016 年歐洲心臟學(xué)會工作組發(fā)布了關(guān)于MINOCA 的診療意見,2017 年歐洲心臟學(xué)會關(guān)于急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)的指南中首次把MINOCA 歸類為一個(gè)亞型,對這一亞型病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。研究發(fā)現(xiàn),因?yàn)橐餗INOCA 的病因有很多種,所以在治療上也有差異,根據(jù)不同病因采取不同的治療措施[8-9]及不同的二級預(yù)防,對預(yù)后有不同的效果。

2 MINOCA 的治療措施

2.1 冠狀動脈痙攣 冠狀動脈痙攣引起的MINOCA大約占27%[15],其發(fā)生機(jī)制是由于血管平滑肌對內(nèi)源性或外源性物質(zhì)發(fā)生異常反應(yīng)出現(xiàn)的[16]。因?yàn)楣跔顒用}痙攣常伴有QTc 延長[17],遠(yuǎn)期預(yù)后可能發(fā)生心臟驟停和猝死,所以,常規(guī)治療推薦使用血管擴(kuò)張藥物,如硝酸酯類及鈣通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑可以改善病人預(yù)后,提高生存率[18-19],這兩種藥物如無禁忌證常作為一線用藥。血管痙攣與血管平滑肌反應(yīng)性有關(guān),所以阿司匹林及他汀類藥物不作為一線用藥,根據(jù)病人危險(xiǎn)分層,有危險(xiǎn)因素的病人可以加服阿司匹林及他汀類藥物[20]。如果血管痙攣后經(jīng)常發(fā)生惡性室性心律失常的病人,建議植入有除顫功能的心臟起搏器,以降低死亡率[21-22],指南未推薦長期服用抗心律失常藥物預(yù)防因冠狀動脈痙攣引起的惡性心律失常。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可降低心血管事件的發(fā)生率,可以配合使用,屬于二線用藥。冠狀動脈痙攣可誘發(fā)心臟驟?；驉盒孕穆墒С亩鹦脑葱遭?冠狀動脈痙攣病人出現(xiàn)院內(nèi)心臟驟停時(shí),可通過主動脈球囊反搏術(shù)(IABP)、體外膜肺氧合(ECMO)技術(shù)植入機(jī)械輔助裝置,穩(wěn)定血流動力學(xué),維持心臟灌注,提高復(fù)蘇成功率,挽救病人生命,降低死亡率。但目前缺乏大型隨機(jī)臨床研究和有效治療方案的文獻(xiàn)。

2.2 冠狀動脈斑塊破裂 冠狀動脈斑塊破裂約占MINOCA 病人的33%。由于增加內(nèi)源性纖溶活性,在冠狀動脈管腔內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)皮功能受損,斑塊破裂,導(dǎo)致遠(yuǎn)端微血管栓塞,引起心肌酶增高。通過測量非侵入性血流儲備來評估及預(yù)測斑塊的風(fēng)險(xiǎn)[23]。高風(fēng)險(xiǎn)斑塊與斑塊破裂明顯相關(guān),具有以下2 個(gè)以上特點(diǎn)的斑塊,如低衰減斑塊、斑點(diǎn)狀鈣化斑、餐巾環(huán)狀斑塊或陽性重塑病變的斑塊,定義為高風(fēng)險(xiǎn)斑塊,這類斑塊易發(fā)生破裂[24]。還有研究顯示狹窄程度＜50%的斑塊容易發(fā)生破裂。對病人疾病診斷結(jié)合光學(xué)斷層相干掃描(OCT)明確斑塊性質(zhì)[25],若確診為冠狀動脈斑塊破裂引起的MINOCA,建議服用雙聯(lián)抗血小板藥物1 年,1年后需要長期服用一種抗血小板藥物,推薦服用他汀類藥物,起到穩(wěn)定斑塊、改善冠狀動脈內(nèi)皮功能的作用,以降低死亡率[26-27]。但有病人不能耐受他汀類藥物,對于此類病人目前推薦較少,應(yīng)用其他類降脂藥物僅僅控制血脂,無明顯穩(wěn)定斑塊作用,由于可控制危險(xiǎn)因素,所以是二線輔助治療。目前推薦一線抗缺血用藥為β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑,如果上述兩類藥物不耐受或有禁忌證,推薦使用長效硝酸酯類藥物作為二線用藥。

2.3 冠狀動脈肌橋 冠狀動脈肌橋即心肌橋是先天性解剖結(jié)構(gòu)異常,是指有一小段冠狀動脈由心肌纖維內(nèi)部穿出,當(dāng)心臟收縮時(shí)會壓迫冠狀動脈,引起遠(yuǎn)端血流減少。大多數(shù)心肌橋無明顯自覺癥狀,但也有病人出現(xiàn)心絞痛、心律失常、暈厥、猝死等癥狀。由于心肌橋起始段近血管壁血流模式紊亂,而紊亂的血流模式是促使動脈粥樣硬化斑塊空間分布的核心因素。低且不穩(wěn)定的管壁剪切應(yīng)力(WSS)可增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1、活性氧以及促動脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞表型產(chǎn)生,導(dǎo)致心肌橋起始端形成動脈粥樣斑塊。為了明確排除冠狀動脈痙攣,通過非侵入性心肌橋診斷技術(shù)包括多層螺旋CT(MSCT)、負(fù)荷單光子發(fā)射CT 和負(fù)荷超聲心動圖;侵入性診斷技術(shù)為冠狀動脈造影、結(jié)合血管內(nèi)超聲等,可明確診斷冠狀動脈痙攣。心肌橋可根據(jù)Schwarz 分型分為A、B、C 三型,A 型指冠狀動脈造影時(shí)意外發(fā)現(xiàn);B 型是指負(fù)荷試驗(yàn)有缺血;C 型指冠狀動脈內(nèi)血流動力學(xué)發(fā)生改變。不同分型治療方法不同。A 型病人可不用治療,進(jìn)行觀察,B、C 型病人可選擇藥物或手術(shù)治療,強(qiáng)化藥物治療包括常規(guī)一線用藥,如阿司匹林、他汀類及β受體阻滯劑和鈣拮抗劑,硝酸酯類為二線推薦藥物。藥物治療效果不佳則需要外科手術(shù)進(jìn)行干預(yù)[28],如果病人術(shù)后仍有間斷性心臟缺血癥狀,可以加服長效硝酸酯類藥物。由于缺乏大型注冊隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)研究,所以也沒有關(guān)于冠狀動脈肌橋的最佳治療方案。

2.4 自發(fā)性冠狀動脈夾層 自發(fā)性冠狀動脈夾層病人占1.7% ～4.0%,約90% 的病人為＜50 歲的女性[29]。其發(fā)病原因仍不是十分清楚,目前認(rèn)為多數(shù)是由于血管壁內(nèi)血管平滑肌纖維發(fā)育不良造成的,少數(shù)病例與懷孕、產(chǎn)后、慢性炎癥、激素治療及結(jié)締組織疾病有關(guān)[30-31]。推薦藥物保守治療,因?yàn)榘l(fā)生冠狀動脈夾層的血管,沒有動脈粥樣硬化改變,所以不推薦使用他汀類藥物。一線用藥可給予β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑。約10%的病人可能復(fù)發(fā),高血壓可增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),所以使用β受體阻滯劑具有保護(hù)作用,是藥物治療的里程碑[32-33]。但如果近端和中段出現(xiàn)冠狀動脈夾層,采用藥物保守治療的效果較差,同時(shí)有血流動力學(xué)不穩(wěn)定情況,可以采取外科血管重建治療,進(jìn)行緊急冠狀動脈搭橋術(shù)。不推薦介入治療,侵入性介入治療可能引起夾層擴(kuò)大、假腔內(nèi)支架及黏膜下血腫擴(kuò)大等并發(fā)癥。此類疾病無有效治療方法,病死率高,可能出現(xiàn)血管再狹窄、支架內(nèi)血栓、殘余左室功能障礙,嚴(yán)重病人需心臟移植及植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD),但預(yù)后不良[34]。目前無指南推薦有效治療方案。

2.5 冠狀動脈微血管功能障礙 冠狀動脈造影無明顯狹窄的病人,通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)/CT 檢查,測量冠狀動脈血流儲備(CFR)及微血管阻力(IFR),可發(fā)現(xiàn)冠狀動脈微血管功能不良[23],此類病人約占MINOCA 病人的14%,女性病人占40%～60%,男性病人占30%,與冠心病危險(xiǎn)因子和激素水平有關(guān)。有研究顯示心外膜脂肪厚度影響冠狀動脈的微血管功能,造成微血管功能障礙[35]。目前研究表明,微血管功能障礙病人的遠(yuǎn)期預(yù)后不良[36],可增加主要心血管事件的發(fā)生率。此類病人又被稱為X 綜合征[37],推薦使用鈣拮抗劑、β受體阻滯劑。一項(xiàng)里程碑式的研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈微血管疾病和抑郁癥有著共同的病理生理和遺傳途徑,二者常共同存在,抗抑郁治療是必不可少的,還有一種是冠狀動脈慢血流,可能與吸煙、內(nèi)皮功能失調(diào)、微血管疾病及微血管痙攣有關(guān)[38],此類病人胸痛發(fā)作時(shí)常伴有偏頭痛[39]。建議藥物治療,推薦使用抗血小板藥物、他汀類藥物、鈣拮抗劑及β受體阻滯劑[40-41]。二線用藥推薦使用尼可地爾、曲美他嗪。改善冠狀動脈微循環(huán)已成為目前醫(yī)學(xué)重要課題,95%心肌供血來自微循環(huán),所以增加微循環(huán)灌注才能徹底改善心肌供血。

2.6 冠狀動脈血栓 此類病人通常處于易栓狀態(tài),這種易栓狀態(tài)可以是遺傳性的也可以是獲得性的。多發(fā)生于自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等;有的是由于系統(tǒng)性血栓,如心臟瓣膜置換術(shù)后、慢性心房顫動、心腔內(nèi)血栓、細(xì)菌性或非細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心臟腫瘤、心臟瓣膜病等[42]。因?yàn)榘l(fā)病因素較多,所以采取個(gè)性化治療方案?？刂圃l(fā)病是關(guān)鍵,如房間隔缺損引起的血栓,需要進(jìn)行導(dǎo)管裝置封閉術(shù)或外科修補(bǔ)術(shù)。而卵圓孔未閉造成的隱源性血栓風(fēng)險(xiǎn)的二級預(yù)防則可給予經(jīng)皮封堵術(shù)等[43]。目前尚無統(tǒng)一的具體治療方案。

除上述由于病因不同采取不同的治療措施外,也可以常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀類、β受體阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[44]。他汀類藥物可以明確降低MINOCA 病人的死亡率和延長再血管化,女性病人可應(yīng)用激素替代治療及口服抗抑郁藥物。同時(shí),改變生活方式,控制冠心病危險(xiǎn)因素,防止冠心病的發(fā)生非常關(guān)鍵。

3 問題與展望

MINOCA 的治療還在探索中,針對不同原因引起的MINOCA 采取不同的治療方法,各種治療方案都是在實(shí)踐中逐漸完善。目前存在的問題包括:①缺乏關(guān)于MINOCA 藥物治療的大型試驗(yàn)研究;②MINOCA 病人用藥為阻塞性急性心肌梗死常用藥物,無特異性,但也沒有數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用阻塞性急性心肌梗死的藥物會對MINOCA 病人產(chǎn)生不良預(yù)后[45],有禁忌證病人除外;③沒有大型研究和有效治療方案;④冠狀動脈造影無明顯狹窄或狹窄程度較輕,沒有引起醫(yī)生的重視;⑤MINOCA 病人沒有進(jìn)行進(jìn)一步檢查明確具體病因。這些因素使MINOCA 遠(yuǎn)期預(yù)后差,造成病人致殘率和死亡率高。有研究顯示MINOCA 尤其是多支血管或左主干輕度狹窄的病人遠(yuǎn)期預(yù)后較冠狀動脈阻塞性心肌梗死差[46-48],發(fā)生重大心血管事件的概率更高。未來需要進(jìn)行關(guān)于MINOCA 的更多大型的前瞻性研究,以充分了解其危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制,需要加強(qiáng)并優(yōu)化MINOCA病人的治療。有明確的診斷和治療指南,可提高M(jìn)INOCA生存率,改善生活質(zhì)量,減輕社會負(fù)擔(dān)和家庭負(fù)擔(dān)。