娛樂性笑氣濫用所致神經(jīng)系統(tǒng)損害的研究進(jìn)展

高 晗綜述，鄭東明審校

笑氣，即一氧化二氮，常溫下為無色、有甜味的氣體，在室溫下穩(wěn)定，不易燃燒，因吸入后會使人發(fā)笑，俗稱“笑氣”[1]。1790年英國化學(xué)家Joseph Priestley等從各種金屬與硝酸的反應(yīng)中首次發(fā)現(xiàn)這種氣體[2]，1800年英國化學(xué)家Humphrey Davy發(fā)現(xiàn)笑氣被人體吸入后能產(chǎn)生輕微的眩暈及欣快感覺，并具有鎮(zhèn)痛、麻醉的作用，1844年美國牙科醫(yī)生Horace Wells首次將笑氣作為麻醉劑使用并為患者拔牙成功[3]，此后笑氣被廣泛應(yīng)用于外科及牙科麻醉[4]。笑氣作為一種相對安全的吸入性麻醉劑已有200余年的應(yīng)用歷史，近年來因?yàn)槠淙樾Ч睢⒕S持時(shí)間短，臨床上除了牙科外已經(jīng)很少使用，有時(shí)會應(yīng)用于戒毒、戒酒治療中[5]。在食品業(yè)，笑氣因其抑菌、不可燃及無異味的特性作為奶油發(fā)泡劑及制作分子美食被廣泛使用，在工業(yè)領(lǐng)域還可作為火箭氧化劑和汽車引擎的助燃劑。

1 笑氣的濫用歷史

笑氣被吸入后可產(chǎn)生欣快感、幻覺，緩解焦慮，這使得笑氣從19世紀(jì)開始就被當(dāng)做消遣性物質(zhì)使用[6]。近20余年歐美國家青少年中娛樂性笑氣吸入愈發(fā)流行，2015年全球藥物調(diào)查(GDS)的數(shù)據(jù)顯示，娛樂性笑氣濫用在歐洲的流行率從葡萄牙的1%到英國和荷蘭的24%和33%不等，有38.6%的英國人和29.4%的美國人在一生中以娛樂為目的吸食過笑氣[7]，近年來笑氣在GDS中一直處于物質(zhì)濫用排行榜中的第7名[8]。我國笑氣濫用者初期主要是自海外歸國的留學(xué)生群體，目前在國內(nèi)一些娛樂場所和網(wǎng)絡(luò)上已經(jīng)有種類繁多的由地下工廠生產(chǎn)的笑氣罐出售，吸食者把笑氣打入氣球從氣球中吸食，俗稱“吹氣球”。年輕的吸食群體急劇擴(kuò)大，在許多大城市已成流行趨勢，但目前尚無我國青少年笑氣接觸率的調(diào)查數(shù)據(jù)。

2 笑氣濫用導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害

接觸笑氣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例最早在1978年被Layzer報(bào)道：15例長期接觸笑氣后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，除1例為醫(yī)院技術(shù)人員外，其余患者均為牙醫(yī)[9]。2016年GDS對來自50多個(gè)國家和地區(qū)的100000多名受訪者的最新研究數(shù)據(jù)顯示，有4%的笑氣使用者出現(xiàn)神經(jīng)損傷癥狀[10]。自2016年我國首例濫用笑氣導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例被報(bào)道后[11]，笑氣濫用導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例迅猛增加。

2.1 機(jī)制 笑氣濫用引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要機(jī)制是影響VB12的代謝。人體中的VB12主要貯存于肝臟，其攝取、吸收、結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可致病[12]。笑氣不可逆地結(jié)合VB12中的鈷原子，將鈷I(Co+)氧化成沒有生物學(xué)活性的鈷Ⅲ(Co3+)和鈷Ⅱ(Co2+)，從而抑制VB12的功能[13]。VB12在人體中以甲鈷胺和腺苷鈷胺的形式存在，甲鈷胺是蛋氨酸合成酶(methloplne synthase，MS)的重要輔助因子，參與同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)甲基化形成蛋氨酸的過程，甲鈷胺缺乏或失活會導(dǎo)致HCY升高、四氫葉酸(Tetrahydrofolic acid，THFA)合成減少：高HCY可激活神經(jīng)元細(xì)胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受體，誘導(dǎo)鈣離子向神經(jīng)元內(nèi)流引起線粒體鈣超載，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死凋亡[14]，同時(shí)THFA是嘌呤和嘧啶合成中重要前體，是髓鞘蛋白和DNA合成所必需，其缺乏會影響髓鞘的形成及細(xì)胞分裂。腺苷鈷胺是甲基丙二酰輔酶A變位酶(Methyl malonyl coenzyme A mutase，MMCoAM)的輔酶，參與L-甲基丙二酰輔酶A(L-methyl malonyl coenzyme A)轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A(Succinyl coenzyme A)的反應(yīng)，在這個(gè)途徑中形成的脂肪酸是鞘磷脂形成的必要條件，腺苷鈷胺缺乏或生物活性降低還會導(dǎo)致L-甲基丙二酰輔酶A向支鏈脂肪酸轉(zhuǎn)化增多，并累積在神經(jīng)組織膜，進(jìn)而破壞髓鞘完整性、引起脫髓鞘改變。除此之外，笑氣還能夠直接作用于多種受體：多巴胺受體、α2-腎上腺素能受體、GABA-A受體、NMDA受體等等[15]，其非競爭性拮抗NMDA受體、抑制興奮性谷氨酸的傳遞是產(chǎn)生麻醉作用的主要藥理學(xué)機(jī)制[16]，也是導(dǎo)致精神癥狀(幻覺妄想等)出現(xiàn)的主要原因[8]，但也有學(xué)者認(rèn)為是笑氣吸入使肺泡內(nèi)氧分壓下降，導(dǎo)致機(jī)體缺氧進(jìn)而引起精神癥狀[17]。

2.2 臨床表現(xiàn) 肢體無力麻木、感覺異常、步態(tài)不穩(wěn)(如踩棉花感，閉目或在黑夜中行走困難)是常見的臨床表現(xiàn)[18]，通常下肢受累重于上肢，晚期周圍神經(jīng)病變較重可出現(xiàn)四肢肌力及肌張力下降、括約肌功能障礙。少見臨床表現(xiàn)還有幻覺妄想、記憶力下降及皮膚色素沉著[19]。查體可見感覺性共濟(jì)失調(diào)、深淺感覺障礙、四肢痙攣性癱瘓、Lhermitte征、Babinski征陽性[20]。

Oussalah等對國外既往100例濫用笑氣致神經(jīng)系統(tǒng)損害病例的臨床分析結(jié)果顯示：最常見的臨床表現(xiàn)形式是脊髓亞急性聯(lián)合變性(28%)、脊髓病(26%)和多發(fā)性周圍神經(jīng)病(23%)，96%的患者存在神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，按頻率從高到低依次為：四肢感覺異常(80%)、步態(tài)不穩(wěn)或行走困難(58%)、無力(43%)、跌倒或平衡障礙(24%)、Lhermitte’s 征(15%)和共濟(jì)失調(diào)(12%)，71.7%的患者存在血液學(xué)異常：VB12<150 pmol/L者占70.7%，HCY>15μmol/L者占90.3%，甲基丙二酸(Methyl malonic acid，MMA)>0.4 μmol/L者占93.8%，68%的患者脊髓MRI的 T2WI出現(xiàn)異常高信號[21]。

我團(tuán)隊(duì)對國內(nèi)43名濫用笑氣致神經(jīng)系統(tǒng)損害病例的臨床分析結(jié)果顯示：吸食笑氣者的平均年齡在(21.9±3.3)歲，主要臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病(10/43)，脊髓神經(jīng)病(30/43)，脊髓神經(jīng)病合并中毒性腦病(3/43)，最常見的臨床癥狀是肢體麻木和無力(98%)，其次是步態(tài)不穩(wěn)(70%)，其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括排尿和腸道功能障礙(21%)、記憶障礙(7%)、頭痛和頭暈(9%)、癲癇發(fā)作(7%)和不自主運(yùn)動(dòng)(5%)，精神癥狀主要是焦慮(14%)，其他表現(xiàn)還有胸悶(12%)、進(jìn)食障礙(9%)、皮膚色素沉著(7%)和性功能障礙(5%)，血清VB12降低者(<180 pg/ml)占63%，HCY升高者(>20 μmol/L)占93%，存在貧血者(血紅蛋白<110 g/dL)占19%，77%的患者脊髓MRI的 T2WI矢狀位上可見4～6個(gè)節(jié)段的異常高信號病變，橫斷面上病灶主要位于后索，呈倒“V”字形、三角形或橢圓形，軸索損害和脫髓鞘性神經(jīng)病混合存在是典型的肌電圖表現(xiàn)(93%)[22]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 脊髓MRI 脊髓MRI結(jié)果中，病變主要累及的位置是后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)[23]，關(guān)于笑氣如何選擇性地引起后索及側(cè)索受累尚不明確，可能是由于后索傳導(dǎo)深感覺的為有髓鞘的A類纖維，而側(cè)索傳導(dǎo)淺感覺的為薄髓或無髓纖維，笑氣影響髓鞘合成，故有髓纖維最先受累，即后索病變?yōu)橹?，可伴有?cè)索病變[24]。矢狀位病變多呈條帶狀，病灶處含水量增加，故T1WI低信號、T2WI高信號，多數(shù)有強(qiáng)化，T2WI的橫斷面上病變呈現(xiàn)“八”字征[25]，若后索病變?nèi)诤峡沙尸F(xiàn)倒“V”字征[26]，伴脊髓增粗腫脹者可見類月牙征。

2.3.2 血清學(xué)化驗(yàn) 血清學(xué)異常主要表現(xiàn)為VB12水平降低及HCY水平升高[23]，葉酸的細(xì)胞功能與VB12相似，故可與VB12缺乏共同出現(xiàn)[12]。高HCY血癥的出現(xiàn)比率甚至高于低VB12，這是由于在疾病早期及進(jìn)食正常的人群，雖然外周血VB12的水平正常，但已經(jīng)出現(xiàn)功能性的VB12缺乏，此時(shí)可通過測量VB12催化反應(yīng)的底物，即MMA和HCY的水平來診斷功能性VB12缺乏(二者的代謝依賴于功能正常的VB12)[26]，其中MMA是最特異、最敏感指標(biāo)，但還未發(fā)展成標(biāo)準(zhǔn)化功能檢測[27]。

2.3.3 神經(jīng)電生理檢查 完善神經(jīng)電生理檢查可明確周圍神經(jīng)損害的范圍、程度及其類型，對診斷十分重要。主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害，同時(shí)累及運(yùn)動(dòng)纖維及感覺纖維，包括軸索變性和脫髓鞘，往往下肢損害程度較上肢為著，運(yùn)動(dòng)軸索較感覺軸索更易受損，受累神經(jīng)可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯[19]。

3 笑氣濫用致其他系統(tǒng)損害

3.1 貧血 1956年，Lassen等首次報(bào)道了笑氣對血液系統(tǒng)的危害：13例患者因長期暴露于笑氣中于1 w內(nèi)發(fā)展為巨幼細(xì)胞貧血[28]。VB12是蛋氨酸合成酶的輔酶，能夠?qū)?-甲基四氫葉酸(5-methy1 tetrahydrofolic acid，5-methyl THFA)轉(zhuǎn)化為THFA，用四氫呋喃合成DNA的嘌呤和嘧啶中的含氮堿基。吸食笑氣者體內(nèi)存在VB12的不可逆失活，進(jìn)而導(dǎo)致DNA合成障礙，影響細(xì)胞的分裂[29]，最終出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血。

3.2 心腦血管疾病 笑氣濫用可導(dǎo)致高HCY血癥，HCY的慢性升高可加速動(dòng)脈粥樣硬化，急性升高可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、血小板活化增強(qiáng)和血管炎癥，高HCY還具有促凝血作用。內(nèi)皮功能障礙、血小板活化和促凝血作用的結(jié)合共同導(dǎo)致心肌梗死及腦卒中[30]：Indraratna等于2017年報(bào)道了1例濫用笑氣致急性ST段抬高型心肌梗死的28周歲男性病例，該患者停止接觸笑氣后胸痛等癥狀逐漸緩解[31]，Bajaj等于2018年報(bào)道了1例因吸食笑氣致缺血性腦卒中的青年男性患者[32]。除此之外，由于高HCY的促凝血作用，該類患者發(fā)生靜脈血栓的相對風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2.5～2.95倍，近兩年來亦有關(guān)于笑氣濫用引發(fā)深靜脈血栓、肺栓塞及加速主動(dòng)脈弓血栓形成的病例報(bào)告[33，34]。綜合以上，在尋找年輕的心腦血管疾病患者的病因時(shí)，應(yīng)該將娛樂性笑氣濫用納入考慮。

3.3 皮膚改變 有少數(shù)濫用笑氣者會出現(xiàn)皮膚表面色素沉著癥狀，但目前鮮有報(bào)道。方秀英等報(bào)道了4例濫用笑氣致皮膚表面色素沉著的病例，色沉多數(shù)分布于雙手，嚴(yán)重者可遍布全身[35]，考慮可能為嚴(yán)重的VB12缺乏干擾了黑色素的正常代謝過程所致[36]。

3.4 氣胸 近年來有笑氣和MDMA(3，4-亞甲基二氧甲基苯丙胺，俗稱“搖頭丸”)共同使用導(dǎo)致氣胸及縱隔氣腫的報(bào)道。由于笑氣在血液中的相對溶解度較高，人體吸入后氣道壓力升高，肺泡內(nèi)氣體膨脹，導(dǎo)致邊緣肺泡破裂，氣體沿著支氣管上升至頸部及縱隔的皮下間隙，造成氣胸和縱隔及皮下氣腫[37，38]。

4 治療及預(yù)后

娛樂性笑氣濫用者的吸入量通常為80～160 g/d，甚至有>800 g/d的報(bào)道，既往研究認(rèn)為，吸入笑氣量>80 g/d，則出現(xiàn)永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其臨床嚴(yán)重程度與笑氣吸入量之間具有相關(guān)性[39]。延遲治療會導(dǎo)致永久、不可逆性神經(jīng)功能缺失，故早期診斷、及時(shí)治療非常重要，治療上首先要停止笑氣吸入，并補(bǔ)充VB12[40]。經(jīng)治療其臨床及電生理異?？赡孓D(zhuǎn)，預(yù)后尚可。傳統(tǒng)補(bǔ)充VB12的方法是在第1周每天肌肉注射1 mg，在接下來的4 w內(nèi)每周注射1 mg，然后每月注射1 mg，直到臨床癥狀消失為止。此外還可以補(bǔ)充蛋氨酸以加速變性髓鞘的修復(fù)。存在貧血者可補(bǔ)充鐵劑及葉酸治療。治療后的恢復(fù)速度因脊髓損傷程度而不同，如果沒有感覺缺失，且Romberg征和Babinski征為陰性，恢復(fù)速度往往較快[41]。大多數(shù)患者癥狀可在6 m內(nèi)改善，其遠(yuǎn)期預(yù)后亦與笑氣接觸時(shí)間和用量、治療開始時(shí)間以及后期康復(fù)鍛煉等密切相關(guān)，國外有報(bào)道在患者接受治療后0.5～1 m內(nèi)癥狀有所改善，約25%患者可完全康復(fù)[42]，血清VB12的水平與療效尚無明確相關(guān)性[43]。

5 小 結(jié)

綜上所述，娛樂性笑氣濫用導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床癥狀主要表現(xiàn)為四肢麻木無力、走路不穩(wěn)、手套襪套樣感覺減退等，可合并有記憶力下降和精神癥狀。查體可見深淺感覺減退、腱反射減弱、肌力和肌張力下降及感覺性共濟(jì)失調(diào)。血液化驗(yàn)高HCY水平及低VB12水平對診斷十分重要，可合并有巨幼細(xì)胞貧血。頸椎MRI的T2加權(quán)成像可見后索條帶樣高信號，相應(yīng)橫斷面多呈典型“八”字征或倒“V”字征。完善肌電圖提示有周圍神經(jīng)病變。

6 展 望

近年來，國內(nèi)娛樂場所青少年吸食笑氣的現(xiàn)象愈發(fā)普遍，目前尚未得到有效監(jiān)管，相應(yīng)的法律和規(guī)章制度均存在空白，在青年群體當(dāng)中，因長期過量吸入笑氣導(dǎo)致成癮、貧血以及嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病例報(bào)道越來越多，嚴(yán)重危害了我國青少年的身心健康。希望通過本文使臨床工作者對笑氣濫用所致神經(jīng)系統(tǒng)損害有更加深入的認(rèn)識，遇到可疑患者，能夠仔細(xì)詢問患者是否有笑氣接觸史，以及時(shí)診療，減少殘障。