AQP4-IgG陽(yáng)性與AQP4-IgG陰性NMOSD的臨床學(xué)比較研究

武國(guó)良，彭 濤

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，主要影響視神經(jīng)和脊髓。據(jù)估計(jì)，每10萬(wàn)人中約有0.5～10人患NMOSD，其中偏愛(ài)亞洲人和女性[1]?？筛鶕?jù)核心臨床特征、血清水通道蛋白抗體及神經(jīng)影像學(xué)特征進(jìn)行診斷[2]。NMOSD患者表現(xiàn)為單發(fā)或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、縱向廣泛的橫向脊髓炎和腦部病變，可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾甚至死亡。有60%～90%符合NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可以檢測(cè)到AQP4-IgG，甚至有專(zhuān)家學(xué)者提出AQP4-IgG陰性的NMOSD是否存在。然而，一些NMOSD患者在急性期使用高敏感的細(xì)胞分析法(CBA)進(jìn)行重復(fù)檢驗(yàn)，AQP4-IgG仍然陰性。同時(shí)，AQP4-IgG陰性NMOSD患者在臨床發(fā)病特點(diǎn)上不同于AQP4-IgG陽(yáng)性患者，具體機(jī)制目前尚不清楚。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 對(duì)2015年9月至2019年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的345例 NMOSD患者進(jìn)行回顧性分析。所有患者均處于急性期(初次發(fā)病或復(fù)發(fā)1 m內(nèi))，并由至少兩位神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家根據(jù)2015年NMOSD國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)共同診治[2]。復(fù)發(fā)定義為新發(fā)癥狀持續(xù)24 h并有客觀的神經(jīng)系統(tǒng)體征或新發(fā)的影像學(xué)改變。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知AQP4-IgG血清學(xué)狀態(tài)；(2)滿(mǎn)足2015年NMOSD國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表1)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)AQP4-IgG血清狀態(tài)未知；(2)隨訪數(shù)據(jù)缺失；(3)共存其他可能影響EDSS的神經(jīng)或眼科疾病；(4)寡克隆免疫球蛋白(OCB)或副腫瘤相關(guān)抗體陽(yáng)性；(5)共存其他可能影響診斷的疾病(如：淋巴瘤、脊髓血管病變、脊髓或腦部感染性病變等)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患者的知情同意。

表1 2015視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究方法 記錄所有入組病例的人口學(xué)、臨床表現(xiàn)、血液學(xué)化驗(yàn)、腦脊液化驗(yàn)及磁共振影像學(xué)資料等。所有患者使用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞分析法(cell based assays，CBA)或間接免疫熒光法行血AQP4抗體檢測(cè)，部分患者同時(shí)行血MOG-IgG檢測(cè)。大部分患者同時(shí)送檢血樣檢測(cè)IgG寡克隆區(qū)帶(OCB)、抗核抗體、同型半胱氨酸、維生素B12、血沉、C反應(yīng)蛋白及血常規(guī)等。同時(shí)大部分患者在入院后接受腰穿檢查，送檢腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、OCB。采用3.0T MRI進(jìn)行頭及脊髓MRI檢查，成像序列包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)、彌散加權(quán)成像(DWI)。MRI檢查結(jié)果由放射科專(zhuān)家與神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家一起評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共有345例NMOSD患者，AQP4-IgG陽(yáng)性組244例(71%)，AQP4-IgG陰性組101例(29%)；陽(yáng)性組與陰性組分別有39和26例患者送檢MOG-IgG，其中陰性組出現(xiàn)2例MOG-IgG陽(yáng)性患者。共有女性279例(81%)，其中陽(yáng)性組214例，陰性組65例；男性66例(19%)，陽(yáng)性組30例，陰性組36例。陽(yáng)性組女性發(fā)病率明顯高于AQP4-IgG陰性組(P=0.000)。起病年齡10-82歲不等，平均起病年齡(41.20±16.60)，陽(yáng)性組(42.15±15.78)，陰性組(38.93±18.31)。陽(yáng)性組平均起病年齡高于陰性組，但組間差異不顯著(P=0.101)。AQP4-IgG陽(yáng)性與AQP4-IgG陰性NMOSD患者臨床特征見(jiàn)表2。

表2 兩組NMOSD患者的臨床特點(diǎn)比較

2.2 臨床特點(diǎn) 臨床疾病進(jìn)程中有脊髓炎發(fā)作者313例(91%)，陽(yáng)性組225例，陰性組88例；有視神經(jīng)炎者221例(64%)，陽(yáng)性組141例，陰性組80例；有腦部病變者163例(47%)，陽(yáng)性組95例，陰性組68例；既有視神經(jīng)炎又有脊髓炎者195例(57%)，陽(yáng)性組127例，陰性組68例。AQP4-IgG陰性組的腦部病變、視神經(jīng)炎及既有視神經(jīng)炎又有脊髓炎的發(fā)病率明顯高于陽(yáng)性組(P=0.000；P=0.000；P=0.012)，脊髓炎發(fā)病率在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 MRI影像學(xué)特點(diǎn) 脊髓病變常累計(jì)頸胸髓，且常同時(shí)受累，腰髓極少受累。脊髓病變節(jié)段數(shù)介于1～20不等，以長(zhǎng)節(jié)段病變?yōu)橹?，可不連續(xù)；平均脊髓病變節(jié)段數(shù)(7.23±4.30)，陽(yáng)性組(7.19±4.28)，陰性組(7.34±4.37)；共有9例患者累計(jì)腰髓，陽(yáng)性組6例，陰性組3例，脊髓病變節(jié)段及腰髓受累在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腦部病灶形態(tài)多樣，多呈斑片狀、點(diǎn)片狀分布，邊界清晰或模糊，呈長(zhǎng)T2信號(hào)，部分病灶可呈斑點(diǎn)狀、條片狀強(qiáng)化。延髓是最常見(jiàn)的受累部位，腦干、大腦皮質(zhì)、丘腦、橋臂、基底節(jié)、小腦半球、側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體、大腦腳、半卵圓中心等部位也可受累。共有78例患者累計(jì)延髓，陽(yáng)性組44例，陰性組34例，AQP4-IgG陰性組延髓受累率明顯高于陽(yáng)性組(P=0.003)。幕上病變患者80例，陽(yáng)性組43例，陰性組37例，兩組間差距不明顯(P>0.05)。

2.4 血及腦脊液化驗(yàn)結(jié)果 抗核抗體譜陽(yáng)性患者143例(41%)，陽(yáng)性組122例，陰性組21例；AQP4-IgG 陽(yáng)性組抗核抗體譜陽(yáng)性率明顯高于陰性組(P=0.000)。平均維生素B12濃度(1140.39±719.80)，陽(yáng)性組(1345.74±1518.18)，陰性組(876.08±656.96)；平均同型半胱氨酸濃度(13.30±10.80)，陽(yáng)性組(11.84±4.85)，陰性組(17.11±18.85)；平均血沉(15.05±16.29)，陽(yáng)性組(16.55±16.52)，陰性組(10.92±14.96)。平均C反應(yīng)蛋白濃度(6.96±19.94)，陽(yáng)性組(6.68±18.14)，陰性組(8.12±24.27)。AQP4-IgG陽(yáng)性組維生素B12、血沉明顯高于陰性組(P=0.015；P=0.009)，AQP4-IgG陰性組同型半胱氨酸明顯高于陽(yáng)性組(P=0.001)，C反應(yīng)蛋白在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)(7.42±2.95)，陽(yáng)性組(7.30±3.03)，陰性組(7.71±2.73)；平均血紅蛋白濃度(124.62±14.52)，陽(yáng)性組(123.01±14.88)，陰性組(128.44±12.90)；平均血小板計(jì)數(shù)(232.17±72.78)，陽(yáng)性組(228.18±75.71)，陰性組(241.68±64.62)。AQP4-IgG陰性組血紅蛋白值明顯高于陽(yáng)性組(P=0.002)，白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)在兩組間差異不大(均P>0.05)。腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)(19.97±47.98)，陽(yáng)性組(21.34±51.54)，陰性組(18.27±39.96)；腦脊液淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(0.73±0.13)，陽(yáng)性組(0.733±0.137)，陰性組(0.729±0.114)；腦脊液蛋白定性陽(yáng)性患者95例，陽(yáng)性組67例，陰性組28例。腦脊液中的白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞比率及蛋白定性在AQP4-IgG 陽(yáng)性與陰性組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。

2.5 共患其他自身免疫性疾病 共患其他自身免性疫疾病患者41例(12%)，陽(yáng)性組37例，陰性組4例。AQP4-IgG 陽(yáng)性組其他自身免疫性疾病共患率明顯高于陰性組(P=0.003)。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸情況 急性期兩組患者均采用大劑量激素沖擊治療，對(duì)激素不敏感患者加用免疫球蛋白治療，效果可；緩解期兩組患者均口服小劑量潑尼松；共有166例(47%)患者使用免疫抑制劑，陽(yáng)性組127例，陰性組39例；陽(yáng)性組免疫抑制劑使用率明顯高于陰性組(P=0.025)。總隨訪時(shí)間(40.45±19.90)月，陽(yáng)性組(40.26±19.04)，陰性組(40.71±21.295)；隨訪時(shí)間在兩組間差距不大(P>0.05)。隨訪時(shí)間內(nèi)共有213例(62%)患者復(fù)發(fā)，陽(yáng)性組154例，陰性組59例；總發(fā)作次數(shù)(2.43±1.77)，陽(yáng)性組(2.52±1.84)，陰性組(2.22±1.60)。復(fù)發(fā)例數(shù)及總發(fā)作次數(shù)在兩組間無(wú)差距(P>0.05)。最低點(diǎn)EDSS評(píng)分(4.244±2.08)，陽(yáng)性組(4.304±2.1)，陰性組(4.162±2.1)；最后1次隨訪時(shí)EDSS評(píng)分(1.444±1.16)，陽(yáng)性組(1.543±1.3)，陰性組(1.39±1.0)；兩次EDSS評(píng)分在兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討 論

NMO最初被稱(chēng)為毀滅性的視神經(jīng)脊髓炎癥性脫髓鞘疾病，是指同一患者視神經(jīng)炎和脊髓炎的共同發(fā)生。2004年發(fā)現(xiàn)了AQP4-IgG這一種特定的疾病生物標(biāo)志物，從而對(duì)這種疾病有了新的認(rèn)識(shí)，該生物標(biāo)志物最初被稱(chēng)為“NMO-免疫球蛋白G”(NMO-IgG)，第二年確定了其靶抗原水通道蛋白-4(AQP4)。隨后AQP4-IgG被正式納入2006年診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，盡管NMO的診斷仍然需要視神經(jīng)炎和脊髓炎這兩個(gè)條件。術(shù)語(yǔ)“NMOSD”首次被引入是在2007年[4]，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG與NMO相關(guān)。2015年國(guó)際專(zhuān)家組(IPND)在診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出了整個(gè)臨床綜合征的術(shù)語(yǔ)“NMOSD”，并將該疾病分為AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD和AQP4-IgG陰性NMOSD(或未知血清狀態(tài))[2]。但現(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí)了AQP4-IgG陰性與陽(yáng)性NMOSD患者存在很多差異[5，6]。

在我們的研究中，女性與男性發(fā)病率之比約4∶1，陽(yáng)性組約7∶1，陰性組約2∶1。兩組的女性發(fā)病率都明顯高于男性，但陽(yáng)性組的女性發(fā)病率顯著高于陰性組。這與其他研究相一致[7，8]。陽(yáng)性組與陰性組的平均發(fā)病年齡分別為42和39歲，陽(yáng)性組的起病年齡稍大于陰性組，但差異不明顯[8]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陰性患者發(fā)病年齡較小，女性比例較高[9]。

我們發(fā)現(xiàn)脊髓炎是最常見(jiàn)的臨床發(fā)作形式，視神經(jīng)炎及腦部病變次之。91%的NMOSD患者經(jīng)歷過(guò)至少1次橫貫性脊髓炎發(fā)作，陽(yáng)性組92%，陰性組87%；64%的NMOSD患者有視神經(jīng)炎，陽(yáng)性組與陰性組分別有58%和80%；47%的NMOSD患者有腦部病變，陽(yáng)性組39%，陰性組67%；57%的NMOSD患者或同時(shí)或先后經(jīng)歷過(guò)脊髓炎和視神經(jīng)發(fā)作，其中陽(yáng)性組52%，陰性組67%。與陽(yáng)性組相比，陰性組患者更容易出現(xiàn)視神經(jīng)炎、腦部病變及脊髓炎和視神經(jīng)炎[10]。其他研究亦發(fā)現(xiàn)血清陰性組同時(shí)發(fā)生視神經(jīng)炎和脊髓炎更為常見(jiàn)[8，11]。另一項(xiàng)關(guān)于AQP4-IgG陽(yáng)性與陰性NMOSD患者長(zhǎng)期MRI表現(xiàn)的研究[12]發(fā)現(xiàn)血清陰性組有更多患者在起病時(shí)發(fā)生腦損害，血清陽(yáng)性組患者隨著時(shí)間的推移容易發(fā)生腦損害，之后隨訪時(shí)兩組間差異消失。廣泛腦病變的存在可能預(yù)示著更高的疾病活動(dòng)性和更差的預(yù)后，在NMOSD患者中，全身炎癥可能是廣泛腦病變形成的關(guān)鍵因素[13]。

NMOSD常表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)，多累及頸胸髓，腰髓受累較為少見(jiàn)，軸位上病灶多位于脊髓中央。我們發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性組與陰性組的腰髓受累率及脊髓病變節(jié)段數(shù)相似[10]。但我們?cè)谝郧暗难芯恐凶⒁獾窖尻?yáng)性患者脊髓受累節(jié)段數(shù)更多[8，12]，未來(lái)需要其他研究來(lái)驗(yàn)證。腦部病灶形態(tài)多樣，多呈斑片狀、點(diǎn)片狀分布，邊界清晰或模糊，呈長(zhǎng)T2信號(hào)，部分病灶可呈斑點(diǎn)狀、條片狀強(qiáng)化。延髓是最常見(jiàn)的受累部位，腦干、大腦皮質(zhì)、丘腦、橋臂、基底節(jié)、小腦半球、側(cè)腦室旁白質(zhì)、胼胝體、大腦腳、半卵圓中心等部位也可受累。延髓受累在陰性組更常見(jiàn)，但惡心嘔吐等極后區(qū)綜合征較少見(jiàn)；幕上病變?cè)趦山M間無(wú)明顯差距。其他研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性與陰性患者在幕上腦病變、腦干病變方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。

在我們的研究中，143例NMOSD患者抗核抗體譜陽(yáng)性，在內(nèi)分泌科專(zhuān)家的協(xié)助診斷下，41例患者滿(mǎn)足SS/SLE等常見(jiàn)自身免疫性結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性組37例，陰性組3例。其中干燥綜合征最常見(jiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡次之，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲亢、重癥肌無(wú)力、強(qiáng)直性脊柱炎等相對(duì)少見(jiàn)。我們的結(jié)果與既往研究一致，AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者常與SS/SLE或非器官特異性自身抗體并存，但其是一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，而不是SS/SLE的血管病變或其他并發(fā)癥[14]。對(duì)中國(guó)NMOSD及MS患者進(jìn)行抗核抗體譜篩查，NMOSD患者的血清陽(yáng)性率明顯高于MS患者，抗核抗體和AQP4-IgG顯著提高了NMOSD診斷試驗(yàn)的敏感性，而不影響特異性，并可能促進(jìn)早期干預(yù)[15]。

AQP4-IgG陰性組的同型半胱氨酸(Hcy)及血紅蛋白值明顯高于陽(yáng)性組，陽(yáng)性組的維生素B12及血沉值明顯高于陰性組；同時(shí)，陽(yáng)性組的Hcy及陰性組維生素B12均值都高于正常值范圍，兩組的血沉及血紅蛋白值均在正常值范圍。目前關(guān)于Hcy對(duì)免疫系統(tǒng)影響的研究較少，但Hcy與T、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的相關(guān)性是明確的[16，17]。Hcy可通過(guò)多條炎癥通路損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血腦屏障，還可以影響內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，激活或募集中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞到達(dá)局部，進(jìn)一步加重對(duì)血腦屏障的損傷[18]。因此，高同型半胱氨酸(Hhcy)可能通過(guò)上述機(jī)制，使炎性細(xì)胞及炎性因子大量進(jìn)入中樞，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷。有研究發(fā)現(xiàn)HHcy與阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)變性疾病相關(guān)，但具體機(jī)制仍不是很清楚[19，20]。此外，血漿Hcy水平升高不僅在MS患者中觀察到，而且與MS的進(jìn)展有關(guān)[21]。其他研究發(fā)現(xiàn)EDSS評(píng)分≥4的急性期NMOSD患者Hcy和ESR水平顯著升高[22]。維生素 B12可能通過(guò)參與“葉酸循環(huán)”而對(duì)Hcy的代謝起著關(guān)鍵作用。VitB12含量不足時(shí)Hcy無(wú)法繼續(xù)合成甲硫氨酸，導(dǎo)致大量Hcy蓄積于血液之中，因而推測(cè)VitB12可能通過(guò)調(diào)節(jié)Hcy的代謝而影響炎癥過(guò)程。故維生素B12及同型半胱氨酸可能在NMOSD患者的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定的作用。有研究發(fā)現(xiàn)在伴有廣泛腦損害的NMOSD患者中，平均EDSS評(píng)分與ESR存在顯著正相關(guān)，這一結(jié)果提示了炎癥與疾病活動(dòng)和NMOSD臨床殘疾之間的潛在聯(lián)系[13，22]。與陰性組相比，陽(yáng)性組血紅蛋白值較低可能與血液系統(tǒng)免疫性疾病有關(guān)，也可能是由較低的維生素B12造成的。陽(yáng)性組有1例患者合并自身免疫溶血性貧血，曾有過(guò)關(guān)于NMOSD合并自身免疫性溶血的個(gè)案報(bào)導(dǎo)[23]。此外，腦脊液白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、蛋白定性在兩組間差距不明顯[8]。

2011年Mader等人第一次報(bào)告發(fā)表了AQP4-IgG血清陰性NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)MOG-IgG介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；而在AQP4-IgG介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中，MOG不是目標(biāo)抗原。現(xiàn)已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽(yáng)性與AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD在發(fā)病機(jī)制、臨床發(fā)病特點(diǎn)及治療反應(yīng)方面均存在很大的差異。病理上，AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD是一種自身免疫性星形細(xì)胞病變，而MOG-IgG陽(yáng)性NMOSD是一種炎癥性脫髓鞘疾病。大約1/3至1/4的AQP4-IgG血清陰性NMOSD患者存MOG-IgG[24]，但我們僅在7%的AQP4-IgG陰性NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)MOG-IgG。MOG-IgG陽(yáng)性NMOSD有較高比例的男性，較年輕的發(fā)病年齡，多為白種人，以及在影像學(xué)上更有可能累及圓錐和深灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。他們更多的表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和橫向脊髓炎，多為雙側(cè)同時(shí)發(fā)生視神經(jīng)炎，單相病程較常見(jiàn)，預(yù)后更好[25]。

所有患者在急性期采用大劑量激素或免疫球蛋白治療后效果可，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者急性發(fā)作期癥狀最重時(shí)的殘疾程度(EDSS評(píng)分)相當(dāng)；緩解期47%的患者使用免疫抑制劑控制病情進(jìn)展，陽(yáng)性組患者的免疫抑制劑使用率明顯高于陰性組，硫唑嘌呤最常用，嗎替麥考酚酯分散片次之，環(huán)磷酰胺、他克莫司、利妥昔單抗相對(duì)少用。經(jīng)過(guò)40個(gè)月左右的隨訪后，62%的患者復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)患者例數(shù)、總發(fā)作次數(shù)及最后1次隨訪時(shí)的EDSS評(píng)分在兩組間差距不明顯[10，26]。其他研究發(fā)現(xiàn)血清陰性患者更常見(jiàn)的是單相病程，陽(yáng)性患者更常見(jiàn)復(fù)發(fā)[8]。這可能跟我們陰性組患者的免疫抑制劑使用率低有關(guān)。

我們的研究有一些局限性：首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，我們的數(shù)據(jù)是基于我們醫(yī)院的病歷記錄。其次，只有小部分患者進(jìn)行了MOG抗體檢測(cè)，所以我們的數(shù)據(jù)不足以分析MOG抗體陽(yáng)性患者亞群。最后，由于是單中心研究，結(jié)果可能不能推廣到其他人種。未來(lái)需要進(jìn)一步的設(shè)計(jì)研究來(lái)更加詳細(xì)具體的探討NMOSD及各亞組患者的疾病特征。

4 結(jié) 論

雖然2015版NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)把血清AQP4-IgG陽(yáng)性與陰性患者都?xì)w為NMOSD，但兩組患者的臨床疾病特征還是存在差異的。AQP4-IgG陽(yáng)性組女性發(fā)病率、血清抗核抗體譜陽(yáng)性率及其他自身免疫性疾病共患率更高，其維生素B12及血沉值也高于陽(yáng)性組；AQP4-IgG陰性組更常見(jiàn)視神經(jīng)炎、腦病變及既有視神經(jīng)炎又有脊髓炎，其同型半胱氨酸及血紅蛋白值更高。隨著MOG-IgG在AQP4-IgG陰性NMOSD患者中的出現(xiàn)，多項(xiàng)研究證實(shí)了其與AQP4-IgG陽(yáng)性患者在發(fā)病機(jī)制、臨床發(fā)病特點(diǎn)方面存在差異，使人們開(kāi)始意識(shí)到NMOSD患者可能應(yīng)該被重新分類(lèi)。但是關(guān)于陰性NMOSD患者的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、治療及其預(yù)防復(fù)發(fā)等仍存在很多未知，需要進(jìn)一步的研究。