2020版《腦死亡/符合神經(jīng)病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的死亡判定》解讀

胡文政 楊中華 黃越 石廣志 張哲 劉麗萍 周建新

20世紀(jì)50年代，正壓通氣（PPV）和心肺復(fù)蘇（CPR）出現(xiàn)前，心肺死亡是判定死亡的唯一標(biāo)準(zhǔn)。呼吸、循環(huán)和腦功能相互依賴，其中任意一個(gè)系統(tǒng)功能停止，其余系統(tǒng)功能則不可避免地在數(shù)分鐘內(nèi)停止，因此，傳統(tǒng)的心肺死亡是呼吸、循環(huán)和腦功能的永久性停止。隨著機(jī)械通氣技術(shù)和心肺復(fù)蘇技術(shù)的發(fā)展，許多心臟停搏和呼吸停止的危重癥患者得以在體外生命支持技術(shù)的輔助下長(zhǎng)時(shí)間維持呼吸和循環(huán)功能，而腦功能可能永久性停止，因此，心肺死亡標(biāo)準(zhǔn)的缺陷變得明顯［1］。1959年，法國學(xué)者M(jìn)ollaret和Goulon首次提出“超越昏迷的狀態(tài)（le coma dépassé）”概念［2］；至1968年，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院特設(shè)委員會(huì)將其定義為“腦死亡”，并制定哈佛腦死亡標(biāo)準(zhǔn)［3］。此后，全世界范圍內(nèi)陸續(xù)發(fā)表多篇關(guān)于腦死亡的指南和診斷流程，這些觀點(diǎn)不斷被引用、修訂，各醫(yī)療中心、主要宗教和國家機(jī)構(gòu)普遍接受“腦死亡/符合神經(jīng)病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的死亡（BD/DNC）”這一概念［4］。然而，不同國家和地區(qū)在BD/DNC概念、標(biāo)準(zhǔn)、臨床實(shí)踐和文字記錄等方面仍存有差異［4-5］，難以進(jìn)行相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和大規(guī)模臨床研究，導(dǎo)致缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為統(tǒng)一臨床實(shí)踐并使BD/DNC的判定更加嚴(yán)格，世界腦死亡項(xiàng)目基于文獻(xiàn)回顧以及一項(xiàng)大型跨學(xué)科國際專家小組的共識(shí)，制定2020版《腦死亡/符合神經(jīng)病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的死亡判定》（以下簡(jiǎn)稱《世界腦死亡共識(shí)》）［1］，并發(fā)表于JAMA，對(duì)規(guī)范和優(yōu)化我國的腦死亡臨床診斷具有重要參考價(jià)值。本文通過分析和解讀《世界腦死亡共識(shí)》中BD/DNC概念、判定的最低臨床標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢查、兒童/新生兒BD/DNC的判定，并與《中國成人腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范（第二版）》［6］（以下簡(jiǎn)稱《中國成人腦死亡指南》）和《中國兒童腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范》［7］（以下簡(jiǎn)稱《中國兒童腦死亡指南》）進(jìn)行比較，明確國內(nèi)外腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)之間的差異，以期加深相關(guān)專業(yè)醫(yī)療人員對(duì)腦死亡判定的理解，并借鑒國外研究成果，推動(dòng)我國腦死亡臨床診斷水平的提高。解讀中“強(qiáng)推薦”指除非有明確的、令人信服的、并能作為政策應(yīng)用的替代方法，否則臨床醫(yī)師必須遵循的推薦，“強(qiáng)推薦”在《世界腦死亡共識(shí)》中表述為“推薦”；“弱推薦”指可能存在不同選擇，最佳方案因環(huán)境、患者、資源或社會(huì)價(jià)值觀而異，或需進(jìn)一步證據(jù)，或需在臨床醫(yī)師與相關(guān)方之間進(jìn)行討論，“弱推薦”在《世界腦死亡共識(shí)》中表述為“建議”。

一、腦死亡概念

1.腦死亡概念的爭(zhēng)議 腦死亡是否等同于死亡一直存有爭(zhēng)議，支持者認(rèn)為，死亡是整個(gè)有機(jī)體功能的永久性停止，腦死亡發(fā)生時(shí)中樞調(diào)節(jié)功能不可逆性停止，此時(shí)腦死亡即為死亡［8］；反對(duì)者則認(rèn)為，BD/DNC僅是臨床醫(yī)師和社會(huì)為允許器官捐獻(xiàn)而編造的“法律虛構(gòu)”［9-10］，此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，某些診斷為腦死亡的患者仍可在生理上維持?jǐn)?shù)月或數(shù)年，甚至在特定情況下還可發(fā)育、進(jìn)入青春期或孕育嬰兒，這些能力均與死亡不符［11-14］。腦死亡是否為腦功能完全喪失也是一直存在的爭(zhēng)論點(diǎn)，某些符合腦死亡標(biāo)準(zhǔn)的患者其腦組織也可存在神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)（如釋放垂體抗利尿激素或神經(jīng)元電活動(dòng)），并非腦功能完全喪失［15］。對(duì)腦死亡患者腦功能非完全喪失的爭(zhēng)議，《世界腦死亡共識(shí)》提出，持續(xù)性細(xì)胞水平的神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)并不能排除BD/DNC的診斷（強(qiáng)推薦），填補(bǔ)了腦死亡定義的漏洞。然而針對(duì)腦死亡是否等同于死亡的爭(zhēng)議，《世界腦死亡共識(shí)》并未給出解決方案，這涉及多學(xué)科，包括醫(yī)學(xué)、宗教、文化和哲學(xué)等。

2.腦死亡定義 《世界腦死亡共識(shí)》將腦死亡定義為腦功能永久性完全喪失，即無反應(yīng)性昏迷，以及意識(shí)、腦干反射和自主呼吸喪失（強(qiáng)推薦）?！吨袊扇四X死亡指南》將腦死亡定義為包括腦干在內(nèi)的全腦功能不可逆性喪失，即死亡。二者均采用全腦死亡標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腦死亡的定義原則是一致的，《世界腦死亡共識(shí)》還在闡述原則的基礎(chǔ)上進(jìn)行具體解釋，使腦死亡的概念更加清晰、更易被理解［1］。

3.腦死亡名稱變化 針對(duì)國際上存在全腦死亡和腦干死亡兩種標(biāo)準(zhǔn)的情況，《世界腦死亡共識(shí)》建議棄用“全腦死亡”和“腦干死亡”，并以“BD/DNC”替代（弱推薦），雖然其判定標(biāo)準(zhǔn)在概念上不同，但確診過程和臨床程序是一致的［1］，判定結(jié)果是一樣的，僅孤立性腦干損傷存在明顯區(qū)別。孤立性腦干損傷仍可存在幕上腦血流和神經(jīng)電活動(dòng)，檢測(cè)方法有腦電圖、視覺誘發(fā)電位（VEP）和體感誘發(fā)電位（SEP）等，此類患者采取全腦死亡與腦干死亡標(biāo)準(zhǔn)的判定結(jié)果有可能不一致。BD/DNC的提出有助于減少全腦死亡與腦干死亡之間的爭(zhēng)議，使診斷方法更加一致、標(biāo)準(zhǔn)化?！妒澜缒X死亡共識(shí)》還建議，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循當(dāng)?shù)胤珊蜆?biāo)準(zhǔn)中的全腦死亡或腦干死亡定義（強(qiáng)推薦）。

二、判定的最低臨床標(biāo)準(zhǔn)

1.判定的先決條件 《中國成人腦死亡指南》要求，判定腦死亡前有導(dǎo)致不可逆性昏迷的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。《世界腦死亡共識(shí)》則給出保守和具體推薦，導(dǎo)致不可逆性昏迷、腦干反射和自主呼吸喪失；判定前有顱內(nèi)高壓的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)或證明顱內(nèi)壓等于或超過平均動(dòng)脈壓（弱推薦）、有足夠長(zhǎng)的觀察期（強(qiáng)推薦）；治療階段存在臨床適應(yīng)證時(shí)，應(yīng)采取干預(yù)措施以降低顱內(nèi)壓，若無臨床適應(yīng)證，則不應(yīng)僅為證明臨床狀態(tài)不可逆而進(jìn)行上述干預(yù)措施（強(qiáng)推薦）。這些保守推薦可以保證腦死亡的不可逆，從而提高腦死亡判定的準(zhǔn)確性。針對(duì)腦死亡判定應(yīng)排除的混雜因素，《中國成人腦死亡指南》列舉出各種可能引起可逆性昏迷的病因，包括一氧化碳和乙醇中毒，鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病藥、全身麻醉藥和肌肉松弛藥過量、作用消除時(shí)間延長(zhǎng)和中毒等，休克，低溫，嚴(yán)重電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重內(nèi)分泌和代謝功能障礙?！妒澜缒X死亡共識(shí)》還提出一些具體建議，采用四個(gè)成串刺激（TOF）排除藥物性麻痹；通過毒理學(xué)篩查、連續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度、度過藥物半衰期或輔助檢查以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的影響；血液中乙醇≤80 mg/dl以排除乙醇中毒的影響；糾正嚴(yán)重的代謝、酸堿和內(nèi)分泌紊亂或通過輔助檢查以排除嚴(yán)重代謝、酸堿和內(nèi)分泌紊亂的影響，上述具體建議亦可增加腦死亡判定的可操作性。

2.臨床檢查 《世界腦死亡共識(shí)》的臨床檢查與《中國成人腦死亡指南》基本一致，同時(shí)增加咽反射和四肢運(yùn)動(dòng)反應(yīng)?！吨袊扇四X死亡指南》針對(duì)腦干反射缺項(xiàng)的情況，要求可判定項(xiàng)目至少重復(fù)2次并增加確認(rèn)試驗(yàn)（輔助檢查）?！妒澜缒X死亡共識(shí)》則指出，如果臨床檢查（包括昏迷評(píng)估和腦干反射評(píng)估）存在缺項(xiàng)的情況，而其他已經(jīng)完成的檢查項(xiàng)目與BD/DNC相一致，則要求行輔助檢查（強(qiáng)推薦）。

3.呼吸暫停試驗(yàn) 呼吸暫停試驗(yàn)有可能增高患者顱內(nèi)壓，因此，為確保呼吸暫停試驗(yàn)僅在必要時(shí)進(jìn)行，《世界腦死亡共識(shí)》和《中國成人腦死亡指南》均建議，完成其他臨床檢查項(xiàng)目并符合BD/DNC標(biāo)準(zhǔn)后，最后方行呼吸暫停試驗(yàn)（強(qiáng)推薦）?！妒澜缒X死亡共識(shí)》還建議，行呼吸暫停試驗(yàn)前，應(yīng)確保二氧化碳分壓（PaCO2）正常、呼吸機(jī)設(shè)置為自主呼吸模式，以使患者不會(huì)出現(xiàn)自主呼吸（強(qiáng)推薦）。為降低呼吸暫停試驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，《世界腦死亡共識(shí)》還提出細(xì)節(jié)上的建議，若患者在判定期間出現(xiàn)失代償，則由具有復(fù)蘇經(jīng)驗(yàn)者進(jìn)行測(cè)試（強(qiáng)推薦）；測(cè)試前應(yīng)評(píng)估患者對(duì)呼吸機(jī)的需求和肺部狀況，以明確患者能否耐受（強(qiáng)推薦）；高位頸髓損傷患者不應(yīng)行呼吸暫停試驗(yàn)，而以輔助試驗(yàn)替代（強(qiáng)推薦）；應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）/呼氣末正壓通氣（PEEP），以預(yù)防肺不張（弱推薦），這些細(xì)節(jié)上的建議可進(jìn)一步降低呼吸暫停試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，以確保該測(cè)試是在必要且安全的情況下進(jìn)行的，值得參考借鑒。關(guān)于呼吸暫停試驗(yàn)的目標(biāo)值，《世界腦死亡共識(shí)》和《中國成人腦死亡指南》均要求PaCO2≥60 mm Hg（高碳酸血癥患者PaCO2＞任意已知的慢性基線水平20 mm Hg），前者同時(shí)要求p H值＜7.3。《世界腦死亡共識(shí)》還給出中止呼吸暫停試驗(yàn)的條件：收縮壓＜100 mm Hg或平均動(dòng)脈壓（MAP）＜60 mm Hg、脈搏血氧飽和度（SpO2）持續(xù)＜85%、不穩(wěn)定型心律失常。

4.檢查次數(shù) 《世界腦死亡共識(shí)》建議，判定成人腦死亡的最低標(biāo)準(zhǔn)是1次檢查（弱推薦），與《中國成人腦死亡指南》相一致。如需再次評(píng)估，《世界腦死亡共識(shí)》無需間隔期（弱推薦），且僅行1次陽性的呼吸暫停試驗(yàn)（弱推薦）；《中國成人腦死亡指南》則要求間隔期為6小時(shí)，且2次評(píng)估均需行呼吸暫停試驗(yàn)。在腦死亡判定者的人數(shù)上，《中國成人腦死亡指南》要求至少2名臨床醫(yī)師（其中1名為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師）同時(shí)獨(dú)立判定且意見一致；《世界腦死亡共識(shí)》建議，如需進(jìn)行2次評(píng)估，應(yīng)由2名獨(dú)立的檢查人員進(jìn)行檢查（弱推薦）。

三、輔助檢查

《中國成人腦死亡指南》推薦，輔助檢查是判定腦死亡的確診試驗(yàn)，為強(qiáng)制性檢查；《世界腦死亡共識(shí)》則建議，輔助檢查是臨床檢查（包括呼吸暫停試驗(yàn)）難以全部完成或解釋時(shí)的額外測(cè)試，并非所有情況均需完成。兩種標(biāo)準(zhǔn)推薦的輔助檢查項(xiàng)目也各有側(cè)重?！吨袊扇四X死亡指南》推薦的輔助試驗(yàn)包括腦電圖、體感誘發(fā)電位和經(jīng)顱多普勒超聲（TCD），至少完成并滿足其中2項(xiàng)，傾向同時(shí)證實(shí)腦血流停止和神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)消失；《世界腦死亡共識(shí)》則更傾向于證實(shí)腦血流停止的項(xiàng)目，包括DSA、放射性核素檢查和TCD（強(qiáng)推薦）；腦電圖特異性較差，故建議不宜常規(guī)應(yīng)用（弱推薦），而在去骨瓣減壓術(shù)、顱骨開放性骨折、嬰兒囟門未閉合等腦血管阻力受影響的情況下方考慮完善腦電圖，且腦電圖無法反映腦干電活動(dòng)，應(yīng)與體感誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）聯(lián)合應(yīng)用。TCD常受聲窗透聲不良的限制，《世界腦死亡共識(shí)》認(rèn)為DSA和放射性核素檢查較TCD更準(zhǔn)確，但是我國由于DSA和放射性核素檢查價(jià)格昂貴，普及率較低，大范圍推廣應(yīng)用并不現(xiàn)實(shí)?！妒澜缒X死亡共識(shí)》未建議常規(guī)采用CTA和MRA診斷腦死亡，其診斷敏感性和特異性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證（弱推薦）?？紤]到CTA在我國已逐漸普及以及其輔助診斷腦死亡的潛力，未來應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CTA判定腦死亡有效性和安全性的研究。

四、兒童/新生兒腦死亡/符合神經(jīng)病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的死亡

《世界腦死亡共識(shí)》規(guī)定新生兒的年齡為妊娠36周至出生后30天，兒童的年齡上限為14～18歲，與《中國兒童腦死亡指南》規(guī)定的29天至18歲大致相符。與《中國兒童腦死亡指南》不同，《世界腦死亡共識(shí)》推薦兒童腦死亡的判定應(yīng)有觀察期（強(qiáng)推薦），臨床檢查應(yīng)包括吸吮反射和覓食反射（弱推薦）?！妒澜缒X死亡共識(shí)》判定兒童腦死亡的輔助檢查適應(yīng)證與成人相同，輔助檢查對(duì)判定兒童腦死亡并非常規(guī)操作，檢查項(xiàng)目主要包括放射性核素檢查（強(qiáng)推薦）和腦電圖（弱推薦），但不推薦TCD（強(qiáng)推薦）；而《中國兒童腦死亡指南》則要求輔助檢查是必需的，且檢查項(xiàng)目與《中國成人腦死亡指南》相一致，包括腦電圖、體感誘發(fā)電位和TCD。檢查次數(shù)上，《世界腦死亡共識(shí)》建議兒童腦死亡的判定至少1次檢查且包括呼吸暫停試驗(yàn)；而《中國兒童腦死亡指南》則要求完成2次臨床檢查、確認(rèn)試驗(yàn)、呼吸暫停試驗(yàn)并符合判定標(biāo)準(zhǔn)，方判定為腦死亡［7］。

綜上所述，《世界腦死亡共識(shí)》對(duì)腦死亡判定的程序描述具體、標(biāo)準(zhǔn)明確，安全性和可操作性都較強(qiáng)，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒，但該標(biāo)準(zhǔn)與我國的臨床實(shí)踐尚存一定差異，主要體現(xiàn)為輔助檢查地位和檢查項(xiàng)目的側(cè)重。未來需開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或大規(guī)模臨床研究，以獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)指南的制定，以及研發(fā)和驗(yàn)證新的檢查項(xiàng)目輔助腦死亡的判定。

利益沖突 無