血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2與新型冠狀病毒感染的關(guān)系研究進(jìn)展

徐瀅瀅 鄒春波

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，CoVID-19）的致病病毒被WHO命名為新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2），是繼嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）等之后發(fā)現(xiàn)的第7種可感染人類的冠狀病毒[1]。SARS-CoV-2可累及呼吸、腎臟、心血管、消化等多個(gè)系統(tǒng)，起病快，傳染性強(qiáng)，進(jìn)展迅速，易感人群基數(shù)大，且尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)性抗病毒藥物。為避免其更大規(guī)模地?cái)U(kuò)散，研究開發(fā)特效藥刻不容緩。研究表明，SARS-CoV-2的感染致病過(guò)程與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的結(jié)合有關(guān)[2]，但其導(dǎo)致多臟器損傷的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。本文從ACE2組織分布及作用機(jī)制、SARS-CoV-2致組織損傷可能的發(fā)病機(jī)制、干預(yù)方法等方面作一綜述，以期為臨床治療及藥物研制提供參考。

1 ACE2組織分布及作用機(jī)制

腎素-血管緊張素系統(tǒng) (renin-angiotensin system，RAS)是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制之一，由經(jīng)典正向血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/血管緊張素Ⅱ/血管緊張素1型受體軸（angiotensin-converting enzyme/angiotensinⅡ/angiotensin 1 receptor，ACE/AngⅡ/AT1R）調(diào)節(jié)通路和與之拮抗的非經(jīng)典負(fù)向血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2/血管緊張素（1-7）/Mas軸[angiotensin-converting enzyme2/angiotensin（1-7）/mas，ACE2/Ang（1-7）/Mas]調(diào)節(jié)通路組成。正常生理情況下，RAS正向與負(fù)向軸的活性水平處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其平衡失調(diào)是各種疾病發(fā)生、發(fā)展以及臟器損傷的主要原因。ACE2在2000年被發(fā)現(xiàn)是人類ACE的第一個(gè)同源基因[3]，隨著研究進(jìn)一步深入，人們對(duì)ACE2的了解也更加全面，ACE2作為一種整合膜蛋白，在肺、腎臟、心血管、胃腸道、腦、眼、胰腺及睪丸等組織器官?gòu)V泛分布。

肺內(nèi)ACE2受體主要集中表達(dá)在Ⅱ型肺泡（alveolar type 2，AT2）細(xì)胞上，其比例高達(dá)83%，此外分布于肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]；而免疫組化分析顯示心室肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈是ACE2在心血管的主要定居部位[3]，同時(shí)在心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中也有表達(dá)[1]；在腎臟，ACE2分布于腎小管、腎小球上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等部位，其在腎皮質(zhì)中的活性甚至高于心臟組織，且在腎小管中表達(dá)最高[5-6]；在線數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果表明，ACE2在睪丸間質(zhì)細(xì)胞和輸精管細(xì)胞中均有高表達(dá)[7]；生物信息學(xué)分析顯示，ACE2高表達(dá)于食管上皮細(xì)胞、回結(jié)腸的吸收性上皮細(xì)胞中[8]；實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示ACE2在胰腺內(nèi)、外分泌腺均有表達(dá)[9]；ACE2在包括下丘腦室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN）在內(nèi)的不同腦核內(nèi)表達(dá)；膀胱尿路上皮細(xì)胞ACE2陽(yáng)性比例較高；在角膜和結(jié)膜細(xì)胞中也存在ACE2受體；ACE2在人胎盤絨毛的合體滋養(yǎng)層、細(xì)胞滋養(yǎng)層、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌以及臍帶中表達(dá)[10]。

生理狀態(tài)下，ACE2直接催化AngⅡ，將其降解成Ang（1-7）或經(jīng)間接途徑先從AngⅡ裂解羧基末端亮氨酸以產(chǎn)生九肽的Ang（1-9），進(jìn)一步通過(guò)ACE將其轉(zhuǎn)化為七肽的Ang（1-7），后者通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)受體Mas抑制RAS正向調(diào)控，從而發(fā)揮反向調(diào)節(jié)作用[3]。病理狀態(tài)下，正負(fù)雙向動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，ACE2水平下調(diào)，ACE活性增加，AngⅡ生成增多，降解缺失，RAS正向調(diào)節(jié)途徑過(guò)度激活并激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶 B、環(huán)單磷酸鳥苷/蛋白激酶G、非受體酪氨酸激酶c-Src等下游信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、組織纖維化、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖和凋亡、動(dòng)脈粥樣硬化等病理過(guò)程，造成多臟器損傷。

2 SARS-CoV-2致組織損傷可能的發(fā)病機(jī)制

冠狀病毒對(duì)臟器的靶向性損傷主要是通過(guò)其表面的S蛋白與靶細(xì)胞表面受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。研究表明冠狀病毒可與幾種功能性受體結(jié)合，如SARS-CoV可與ACE2受體結(jié)合，MERS-CoV可與二肽基肽酶4受體和CD26受體結(jié)合[1]。SARS-CoV-2與 SARS-CoV、MERSCoV同屬于β-CoV，而SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列相似性（Zhou等[2]的研究提示其同源性高達(dá)79.5%）及結(jié)構(gòu)相似性提示ACE2可能是兩者共同的細(xì)胞靶向受體。且ACE2與SARS-CoV-2的S蛋白親和力更強(qiáng)，是SARS-CoV的10～20倍[11]。理論上，ACE2受體分布部位均是冠狀病毒潛在感染靶點(diǎn)。由此，筆者認(rèn)為可從S蛋白-ACE2受體途徑探索SARS-CoV-2的已知或可能感染靶點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制。

2.1 肺組織損傷 Kuba等[5]通過(guò)一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)SARSCoV感染后下調(diào)ACE2，激活RAS是急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）/急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制之一。另有研究表明ACE2是肺水腫和急性肺衰竭嚴(yán)重程度的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)節(jié)因子，SARS-CoV的S蛋白與ACE2結(jié)合導(dǎo)致ACE2水平下降，加重肺病變的嚴(yán)重程度[12]。以上均為SARS-CoV-2引起肺損傷的可能機(jī)制提供了借鑒。由此推測(cè)SARS-CoV-2通過(guò)與ACE2受體結(jié)合，取消其保護(hù)作用，AngⅡ水平相對(duì)或者絕對(duì)升高，進(jìn)而通過(guò)以下可能途徑導(dǎo)致肺部病理改變：（1）AngⅡ通過(guò)促進(jìn)IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)肺部炎癥反應(yīng)。（2）AngⅡ激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶，釋放大量活性氧自由基，打破體內(nèi)氧化-抗氧化平衡，機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，細(xì)胞膜通透性增加，結(jié)構(gòu)蛋白受損并與胞內(nèi)核酸反應(yīng)，致細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肺水腫、嚴(yán)重肺損傷等[13]。（3）炎癥與氧化應(yīng)激之間相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，新的細(xì)胞因子不斷產(chǎn)生和釋放，當(dāng)炎性因子的異常高表達(dá)突破閾值時(shí)，出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致ARDS和多臟器功能衰竭[14]。這也提示CoVID-19患者除了肺部損傷，還累及腎臟、心臟、肝臟、胰腺等多臟器功能障礙。除此之外，有研究表明，肺ACE2活性的降低激活脫精氨酸9緩激肽/緩激肽B1受體軸，釋放趨化因子生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因5、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)α蛋白、TNF-α等促炎性趨化因子，中性粒細(xì)胞迅速浸潤(rùn)，加劇肺部炎癥和損傷[15]；缺乏ACE2也會(huì)增加基質(zhì)金屬蛋白水解酶激活和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化，促進(jìn)肺部炎癥[16]。

2.2 腎臟組織損傷 腎臟是重要的受累器官之一，嚴(yán)重影響預(yù)后。ACE2在腎臟大量表達(dá)，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。ACE2/Ang（1-7）軸通過(guò)增加血管內(nèi)皮中NO、前列腺素、內(nèi)皮衍生性舒張因子的釋放，發(fā)揮擴(kuò)管降壓、抗炎癥反應(yīng)及抗氧化應(yīng)激的作用，從而抑制腎臟纖維化；ACE2通過(guò)抑制腎臟組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、MAPK 及 Janus激酶-轉(zhuǎn)錄激活子磷酸化，減少腎臟成纖維細(xì)胞增生和纖維蛋白的生成[17]；ACE2-Ang（1-7）-Mas 軸通過(guò)抑制腎小管局部Na+和HCO3-的重吸收，發(fā)揮排鈉利尿、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡的作用[18]；ACE2/Ang（1-7）/Mas還能抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK）和p38磷酸化，進(jìn)而抑制腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[19]。反之，ACE2水平下降，使AngⅡ降解減少，醛固酮釋放增加，后者可能促進(jìn)纖維蛋白原和膠原的合成，引起腎小球系膜細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)腎小球硬化和纖維化；腎臟局部產(chǎn)生的AngⅡ可能通過(guò)激活TGF-β1/p38MAPK通路引起足細(xì)胞凋亡；ACE2基因敲除的糖尿病小鼠血壓升高，腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增生，足突融合，濾過(guò)率增加，且α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）蓄積、增多，膠原的沉積導(dǎo)致腎臟纖維化[6]。SARS-CoV-2結(jié)合ACE2，使其失去了對(duì)腎臟的保護(hù)作用，從而出現(xiàn)高鈉血癥、代謝性堿中毒、蛋白尿等，引起腎功能損傷甚至急性腎衰竭，增加致死風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 心血管系統(tǒng)組織損傷 臨床發(fā)現(xiàn)CoVID-19患者伴有病毒相關(guān)的心臟損傷，而ACE2受體廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)組織，因此與ACE2相關(guān)的信號(hào)通路可能也在心臟損傷中發(fā)揮了作用。ACE2水平下降，一方面抑制AngⅡ降解導(dǎo)致其大量積累。AngⅡ通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，激活Ca2+-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T細(xì)胞核因子通路導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大[18]；AngⅡ可經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡；AngⅡ通過(guò)增加血管壁通透性、降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性、刺激醛固酮分泌等方式引發(fā)心肌纖維化和心血管重塑；AngⅡ激活MAPK和ERK通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、纖維化和炎性反應(yīng)的發(fā)生；AngⅡ結(jié)合AT1R，并激活ERK信號(hào)途徑增加纖溶酶原激活劑抑制物-1活性，從而降低纖溶系統(tǒng)活性誘發(fā)急性心肌梗死[20]。實(shí)驗(yàn)表明，ACE2基因敲除使小鼠體內(nèi)AngⅡ水平升高，引起缺氧誘導(dǎo)基因表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致心肌收縮能力下降，左心室室壁變薄，心臟結(jié)構(gòu)功能嚴(yán)重受損；另一方面，ACE2基因敲除使小鼠體內(nèi)使Ang（1-7）生成減少，而其作為 AngⅡ的拮抗劑，具有臟器保護(hù)作用[21]。Ang（1-7）可能通過(guò)激活A(yù)T2R及部分抑制AT1R,改善血管內(nèi)皮功能，釋放血管舒張物質(zhì)如緩激肽、前列腺素和NO等起擴(kuò)管降壓作用[18]；Ang（1-7）激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷/蛋白激酶G通路，升高心房鈉尿肽和腦鈉肽，抑制水鈉潴留、炎性反應(yīng)、心肌細(xì)胞增殖和纖維化等作用[22]；Ang（1-7）可抑制非受體酪氨酸激酶c-Src的活性和TNF、IL-6的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用，緩解心室重構(gòu)等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2.4 肝臟組織損傷 ACE2具有抗肝纖維化的作用。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）中，ACE2/Ang（1-7）/Mas軸通過(guò)抑制ERK的磷酸化和HSC的分裂增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)堆積，從而抑制肝臟纖維化[23]；Ang（1-7）激活Mas受體，抑制TGF-β1/Smad2信號(hào)通路，減少膠原蛋白和TGF-β1的表達(dá)，對(duì)肝纖維化起保護(hù)作用[24]。SARS-CoV-2感染使ACE2水平降低，失去肝保護(hù)作用，相反AngⅡ水平升高，引起肝臟損害。AngⅡ誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激HSC合成膠原，引起肝纖維化；AngⅡ可通過(guò)L-型Ca2+通道使Ca2+內(nèi)流或結(jié)合AT1R激活磷脂酶 C（phospholipase C，PLC）/三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）信號(hào)通路 ,增加HSC內(nèi)的Ca2+濃度，從而引起HSC收縮、增殖，進(jìn)而發(fā)展為肝纖維化[25]；AngⅡ可激活NF-κB通過(guò)HSC的活化、炎癥反應(yīng)的發(fā)生、谷氨酰胺酶表達(dá)催化蛋白交聯(lián)等過(guò)程引起肝臟炎癥和纖維化[26]；AngⅡ也能通過(guò)AT1R激活HSC中Smad和Rho/ROCK信號(hào)通路，這可能是AngⅡ促肝纖維化的重要機(jī)制之一[27]。

2.5 其他器官組織損傷 鑒于ACE2也分布于胰腺、腦、眼、神經(jīng)、膀胱、子宮、睪丸、胃腸道等器官組織，因此這些部位都有可能成為SARS-CoV-2感染的潛在靶點(diǎn)。在胰腺中，ACE2能拮抗AngⅡ介導(dǎo)的胰島細(xì)胞氧化應(yīng)激及凋亡，發(fā)揮胰島保護(hù)功能；ACE2/Ang（1-7）/Mas軸通過(guò)增加胰腺微循環(huán)血流，改善胰島內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而對(duì)胰島β細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用[9]。在大腦，ACE2減少，激活A(yù)T1R，導(dǎo)致局部AngⅡ水平升高，增加PVN等興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)輸出增加，腦干中增強(qiáng)的AngⅡ活性也會(huì)降低壓力反射敏感性和迷走神經(jīng)張力，削弱對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致神經(jīng)性高血壓[28]；ACE2上調(diào)Ang（1-7）可減輕腦組織缺血/再灌注后的氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡。在眼組織中，研究顯示，ACE2/Ang（1-7）/Mas軸通過(guò)下調(diào) MAPKs（p38MAPK、JNK、ERK），STATs和NF-κB的磷酸化抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[29]。而在膀胱，ACE2可能通過(guò)激活A(yù)ng（1-7）/AT2R軸，增加半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3），半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）和p38的表達(dá)，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的凋亡和抑制血管生成[30]。在生殖系統(tǒng)中，子宮內(nèi)膜息肉的生成可能與子宮內(nèi)膜局部RAS中AT1、AT2、Mas和 ACE2的蛋白異常調(diào)控和表達(dá)有關(guān)[31]；Ang（1-7）受體Mas可能在睪丸生精功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。在胃腸道，ACE2-Ang（1-7）-MasR軸可能通過(guò)抑制p38、ERK1/2、AKT磷酸化改善腸道炎癥反應(yīng)，ACE2還可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)影響腸炎[32]。綜上，SARSCoV-2的感染可能使這些部位ACE2/Ang（1-7）下降，AngⅡ升高，引起相應(yīng)的損傷，影響患者預(yù)后，增加致死風(fēng)險(xiǎn)。

3 干預(yù)方法

CoVID-19分為醫(yī)學(xué)觀察期和臨床治療期（初期、中期、重癥期和恢復(fù)期）。醫(yī)學(xué)觀察期癥狀較輕，多以緩解癥狀、增強(qiáng)抵抗力為主，而臨床治療期癥狀明顯，且機(jī)體防御能力降低，疾病進(jìn)展迅速，可根據(jù)發(fā)病機(jī)制采用中西醫(yī)結(jié)合的方式，盡早預(yù)防與干預(yù)，提高生活質(zhì)量，降低感染致死風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 抗病毒治療 抗病毒治療的原理是通過(guò)誘導(dǎo)人體細(xì)胞合成抗病毒蛋白或直接抑制病毒復(fù)制的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。目前尚無(wú)抗病毒的特效藥，診療方案推薦可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾[33]。另外，德瑞西韋、法匹那韋等顯示出良好的臨床應(yīng)用前景，但其有效性和安全性還需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)不同類型患者所處的不同時(shí)期，在明確藥物相互作用、不良反應(yīng)、禁忌證的情況下，權(quán)衡利弊，個(gè)體化謹(jǐn)慎選擇應(yīng)用，如有不適應(yīng)立即停止使用。

3.2 血液凈化治療 CoVID-19診療方案明確指出，對(duì)有高炎性反應(yīng)的危重患者，有條件可以考慮使用體外血液凈化技術(shù)[33]。多種血液凈化技術(shù)的接連使用，在CoVID-19患者的治療中發(fā)揮了重要作用。

3.2.1 連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT） CRRT通過(guò)彌散、對(duì)流與吸附方式，有維持容量平衡、清除免疫復(fù)合物以及細(xì)胞因子、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等作用，是危重癥患者多臟器支持的基礎(chǔ)，適用于重癥CoVID-19患者的高鉀血癥、酸中毒、肺水腫或水負(fù)荷過(guò)重和多器官功能不足時(shí)的體液管理等[33]。專家建議，CRRT治療應(yīng)以非腎臟治療為主，選擇以對(duì)流為主的治療模式和生物相容性好的膜材，適當(dāng)早期介入，防治細(xì)胞因子風(fēng)暴，且CRRT與其他血液凈化技術(shù)聯(lián)用效果可能更佳[34]。

3.2.2 血漿/全血吸附技術(shù) 連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附、血液灌流和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)等可通過(guò)生物或物理化學(xué)親和作用清除血液中對(duì)機(jī)體有害的毒素或溶質(zhì)，適用于重癥CoVID-19患者體內(nèi)細(xì)胞因子的吸附清除，建議在炎癥早期、促細(xì)胞因子占主導(dǎo)時(shí)開始應(yīng)用[34]。

3.2.3 血漿置換技術(shù) 血漿置換有全面清除患者體內(nèi)各種分子量的毒素和改善凝血功能、免疫紊亂等作用，可用于清除重癥新冠肺炎患者體內(nèi)分子量較大的炎癥介質(zhì)。但其有效性尚未明確，不建議常規(guī)開展，如有條件可個(gè)體化謹(jǐn)慎嘗試使用。

3.3 中醫(yī)辨證論治 CoVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，中醫(yī)治療以其整體思維和辨證論治的特殊優(yōu)勢(shì)，被國(guó)家衛(wèi)健委納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[33]。本次抗疫的大量實(shí)踐證明，中醫(yī)藥確實(shí)發(fā)揮了重要作用。銀杏提取物能夠保護(hù)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡；生脈注射液可以顯著抑制Ras/MAPK通路的過(guò)度激活所致的自由基堆積，從而起到抗氧化作用，生脈散中人參、麥冬均有不同程度的抗氧化應(yīng)激作用[35]；丹參可能通過(guò)抑制RAS，減輕ACE/AngⅡ活化誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；人參皂苷Rg3可能通過(guò)上調(diào)組織中ACE2發(fā)揮抗腫瘤作用和心血管、腎臟保護(hù)作用[36]。因此，在不同時(shí)期針對(duì)證型，將中醫(yī)辨證施治與經(jīng)驗(yàn)用藥相結(jié)合，對(duì)CoVID-19的預(yù)防和治療起積極作用。

3.4 升高ACE2水平 ACE2的減少是SARS-CoV-2致病的關(guān)鍵一環(huán)，因此升高體內(nèi)ACE2活性可能成為潛在改善和治療CoVID-19的手段之一。Wysocki等[37]發(fā)現(xiàn)新型重組ACE2能降解AngⅡ?yàn)锳ng（1-7），激活RAS負(fù)向調(diào)節(jié)軸，從而對(duì)抗腎臟損傷。Qaradakhi等[38]認(rèn)為ACE2內(nèi)源性激動(dòng)劑乙酰甘氨酸重氮氨苯脒提高了ACE2活性，增加Ang（1-7）含量，從而起到降低腎臟纖維化及炎癥水平、防治心血管疾病的作用。因此，開發(fā)研制升高體內(nèi)ACE2水平的藥物對(duì)防治CoVID-19具有一定前景。

3.5 其他干預(yù)方法

3.5.1 心理疏導(dǎo) 研究表明，ACE2/Ang（1-7）/Mas通路可能通過(guò)中樞和外周的多種生化機(jī)制顯示出抗焦慮和抗抑郁的作用[39]。且CoVID-19患者常存在生理性恐懼、絕望等情緒，故及時(shí)做好心理評(píng)估，疏導(dǎo)患者情緒十分重要，必要時(shí)可結(jié)合藥物治療進(jìn)行干預(yù)。

3.5.2 戒煙 眾所周知，吸煙對(duì)人體的危害極大，在SARS-CoV-2肆虐的關(guān)鍵時(shí)期，吸煙增大了呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)。另有研究指出，長(zhǎng)期吸煙導(dǎo)致血清ACE/ACE2比例升高，可能引起呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展[40]。故吸煙可能進(jìn)一步增加CoVID-19患者的器官損傷，戒煙很有意義。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，ACE2受體組織分布與SARS-CoV-2感染部位密切相關(guān)，探明其發(fā)病機(jī)制并根據(jù)不同病情給予精準(zhǔn)的防控干預(yù)措施，將為CoVID-19的預(yù)防、診斷、治療及多器官保護(hù)帶來(lái)新的契機(jī)，并為后續(xù)探索新的治療靶點(diǎn)提供線索。