治療相關(guān)急性髓系白血病的研究進展

尤莎莎 錢申賢

治療相關(guān)急性髓系白血?。╰herapy-related acute myeloid leukemia,t-AML）是原發(fā)性腫瘤疾病或非腫瘤性疾病經(jīng)細(xì)胞毒性治療（化療或放療等）后發(fā)生的一種罕見而嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥。2016年WHO將t-AML及治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征（therapy-related myelodysplastic syndrome,t-MDS）合并列為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）的一種單獨分類—治療相關(guān)髓系腫瘤（therapy-relatedmyeloidneoplasm,t-MN）[1]。繼發(fā)性急性髓系白血?。╯econdary acute myeloid leukemia,s-AML）目前缺少明確的定義，通常包括由骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）或骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms,MPN）轉(zhuǎn)化而來的AML以及t-AML。t-AML通常預(yù)后不良，Ssmra等[2]研究發(fā)現(xiàn)，t-AML患者普遍年齡較大，總生存期（overall survival,OS）和無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival,RFS）均較差。然而關(guān)于t-AML或s-AML的臨床數(shù)據(jù)十分有限，循證證據(jù)通常是從相關(guān)AML試驗中推斷出來的。t-AML患者的治療仍充滿挑戰(zhàn)，本文就成人t-AML患者的治療研究進展作一綜述。

1 t-AML的定義

t-AML是AML的一種亞型，是指既往接受過化療、放療或免疫抑制治療后發(fā)生的AML[3]。大多數(shù)化療誘導(dǎo)的t-AML病例是由細(xì)胞毒藥物引起的，這些藥物主要分為兩種[4]：（1）烷化劑，包括馬法蘭、環(huán)磷酰胺和氮芥等；烷化劑可以共價修飾DNA，導(dǎo)致DNA交聯(lián)、雙鏈斷裂、突變，從而發(fā)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，烷化劑治療后發(fā)生t-AML潛伏期長（約為5年）、細(xì)胞遺傳學(xué)不良，往往預(yù)后較差[5]。（2）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，包括依托泊苷、阿霉素、柔紅霉素和米托蒽醌等。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑可阻止DNA鏈斷裂，促進復(fù)制過程中DNA解離。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑治療后發(fā)生t-AML潛伏期較短（約為1.5年），與KMT2A/MLL-MLLT3等融合癌基因相關(guān)，預(yù)后較好。治療強度和/或持續(xù)時間的改變以及輔助支持治療的使用可能進一步增加罹患t-AML的風(fēng)險。

而其他類別的藥物（如羥基脲、生長因子或其他抗代謝藥物），很難分析明確的致白血病作用。這是因為大多數(shù)患者都選擇接受聯(lián)合治療，但也可能是因為這類藥物本身致病作用較弱。在一項國際多中心、單臂試驗納入的137例具有生殖系BRCA1或BRCA2基因突變的晚期卵巢癌患者中，有0.8%～2%患者在接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1（poly ADP-ribose polymerase 1,PARP1）抑制劑Olaparib治療后發(fā)生MDS和/或AML，提示Olaparib可能增加t-MDS/t-AML發(fā)生的風(fēng)險[6]。有研究顯示，免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）使用后罹患t-MDS/t-AML風(fēng)險增加（OR=7.05）[7]。

在癌癥治療中，髓系腫瘤的發(fā)病率與放射劑量成正比，而在某些疾病背景下，化療方案中增加放射治療會增加t-AML的風(fēng)險。一項國際隊列研究亦證實，長期低劑量輻射暴露與白血病發(fā)病率之間呈正相關(guān)[8]。

2 t-AML的發(fā)病機制

t-AML的發(fā)病機制可能是通過染色體易位誘導(dǎo)癌基因融合，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，或直接選擇現(xiàn)存的耐藥造血細(xì)胞進行克隆[3]。分子生物學(xué)研究亦闡明了t-AML的發(fā)病途徑。t-AML的基因組異常譜與原發(fā)AML相似，提示化療等治療可能并不會造成全基因組DNA損傷[9]。此外，在最初診斷、治療尚未開始時，即可在t-AML患者的外周血和/或骨髓中檢測到白血病前期異常克隆性造血[10]。

全基因組測序表明，TP53是t-AML患者中最常見的突變基因[9-11]。大約1/3的t-AML和t-MDS患者存在TP53突變。現(xiàn)已證實TP53與白血病的發(fā)生和復(fù)雜的核型有關(guān)，預(yù)后不良[12]。Wong等[9]對22例t-AML患者進行研究，有4例在t-AML發(fā)病前3～6年，就在外周血或骨髓中發(fā)現(xiàn)了低頻率的基因突變，2例在化療開始前就發(fā)現(xiàn)TP53突變。沒有接受化療的健康老年人外周血細(xì)胞中也可以存在TP53突變。綜上所述，化療可能不是TP53突變的直接誘因，而是其促進年齡相關(guān)的TP53突變的造血干/祖細(xì)胞進行克隆性擴增。

3 t-AML的預(yù)后相關(guān)因素

對t-AML患者預(yù)后的相關(guān)因素進行分析有助于臨床醫(yī)師危險分層及治療方案的選擇。與普通AML人群特征一致，年齡、健康狀況、細(xì)胞遺傳學(xué)特征和基因突變等眾多因素均會影響t-AML患者的預(yù)后。Kayser等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)白血病患者相比，t-AML患者發(fā)病年齡更大，且更易出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。丹麥的一項隊列研究顯示，既往罹患髓系疾病、年齡和細(xì)胞遺傳學(xué)是決定預(yù)后的關(guān)鍵因素[14]。瑞典的一項研究中納入了259例t-AML患者，結(jié)果顯示，t-AML對生存的負(fù)面影響高度依賴于年齡[15]。體能狀態(tài)不佳的患者通常只能接受低強度的治療方案，且在誘導(dǎo)化療期間死亡的風(fēng)險較高。因此，研究發(fā)現(xiàn)，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體能狀況評分＞2分是AML（包括s-AML患者）的不利預(yù)后因素[16]。

在2017年版歐洲白血病網(wǎng)（European Leukemia Net，ELN）針對成人AML的診斷和管理建議中，根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)異常和基因突變情況，將危險分層分為良好、中等風(fēng)險、高風(fēng)險3個風(fēng)險組[17]。Dhakal等[18]提出，具有良好細(xì)胞遺傳學(xué)特征t-AML患者一般預(yù)后較好，可以采用與原發(fā)白血病相似的治療方法，其在首次完全緩解時是否需要序貫接受異基因造血干細(xì)胞移植尚待進一步研究。具有中等風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)特征t-AML患者，建議進行強化治療或低強度化療后再行造血干細(xì)胞移植。具有高風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)特征的t-AML患者預(yù)后極差，臨床試驗是最佳選擇。

4 t-AML的治療進展

可惜的是，研究t-AML患者的前瞻性臨床試驗非常少。部分t-AML患者因高齡、合并癥多或存在復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)改變等特點使治療方案的選擇更為棘手。若有可能，t-AML患者首選推薦參加臨床試驗。近年來，CPX-351等新藥的治療進展也為t-AML患者創(chuàng)造了更多的選擇機會，但這些選擇大多尚未在t-AML患者中驗證；t-AML患者的治療策略仍待進一步的研究。

4.1 化療 常規(guī)治療方案（conventional care regimens,CCR）包括強化化療（包括“7+3”方案誘導(dǎo)或大劑量阿糖胞苷）、低劑量阿糖胞苷（low dose cytarabine,LDAC）、最佳支持治療。大量研究證實，對于年輕、體能狀態(tài)良好的t-AML患者，更推薦強化化療方案，包括CPX-351方案或7+3方案（阿糖胞苷7 d聯(lián)合蒽環(huán)類藥物3 d）[19-21]。這類人群治療的目標(biāo)是通過強化及鞏固化療來獲得完全緩解。

CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素的摩爾比固定為5∶1的脂質(zhì)體制劑。研究發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷與柔紅霉素的摩爾比為5∶1的時候在體外表現(xiàn)出最大的協(xié)同作用和最小的拮抗作用，對AML的治療效果最佳，且人體可在脂質(zhì)體注射后24 h內(nèi)均保持該比例[22]。在Ⅰ期試驗證實安全后，CPX-351的Ⅱ期研究納入了老年AML患者，并將他們隨機分為CPX-351組和7+3組。結(jié)果顯示，CPX-351組的緩解率較高（66.7% 比51.2%，P=0.07），無事件生存期（event-free survival,EFS）和OS未見統(tǒng)計學(xué)差異[23]。但亞組分析顯示，s-AML患者使用CPX-351有效率增加（57.6% 比31.6%，P=0.06），且OS延長（HR=0.46，P=0.01）。Ⅲ期臨床試驗納入了309例60～75歲的新診斷AML患者，再次對CPX-351與7+3方案的療效進行了比較[24]。研究對象包括t-AML患者、MDS病史的AML患者、慢性粒單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia,CMML）病史的AML患者、MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML患者。既往接受過去甲基藥物（hypomethylating agents，HMAs）治療的患者也符合納入標(biāo)準(zhǔn)，主要終點是總生存率。所有患者隨機接受CPX-351 100 U/m2方案或阿糖胞苷100 mg/m2+柔紅霉素60 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。研究顯示，CPX-351組的OS顯著延長（9.56個月比5.95個月），且CPX-351組的完全緩解（complete remission,CR）+完全緩解伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)（CR with incomplete count recovery,CRi）比率亦高于7+3組（47.7%比33.3%,P=0.016）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。除t-AML外，既往有MDS或CMML病史的AML患者使用CPX-351的OS亦優(yōu)于使用7+3方案的患者（7個月比 6個月，HR=0.7）。另一項亞組分析顯示，在91例進行了同種異體干細(xì)胞移植的患者中，7+3組的100 d病死率較高（20.5%比9.6%），且CPX-351組的OS明顯好于7+3組（HR=0.46，P=0.0046）。雖然這項研究并未將CPX-351與7+3方案在60歲以下的患者中進行比較，但根據(jù)以上數(shù)據(jù)，美國FDA批準(zhǔn)了CPX351用于18歲以上的t-AML患者或AML伴骨髓增生異常相關(guān)改變（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes,AML-MRC）患者。

Walter等[25]開展了一項研究以分析CPX-351不同劑量的使用療效情況。實驗分為低劑量組（32或64 U/m2）與標(biāo)準(zhǔn)劑量組（101 U/m2）。其中，s-AML患者占總數(shù)的55.3%。由于低劑量組中有4例患者早期死亡，64 U/m2亞組被迫提前停止試驗，其余患者均接受32 U/m2劑量的治療。然而，研究顯示低劑量組療效不佳，總緩解率（objective response rate,ORR）僅為26.3%，中位OS為3個月，28 d內(nèi)病死率為28.9%。

高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病或體能狀態(tài)差的患者可能無法耐受強化化療的治療方案。Canaani等[26]研究發(fā)現(xiàn)大劑量阿糖胞苷等強化療方案對于細(xì)胞遺傳學(xué)不良或繼發(fā)性疾病的患者獲益不大。299例高危MDS和s-AML患者的回顧性分析表明，與未接受強化化療的患者相比，接受強化化療的患者總體存活率并沒有改善[27]。低強度化療不但可以限制不良反應(yīng)風(fēng)險，同時也為部分患者提供了獲得緩解的機會[28]。一項單中心回顧性研究納入了931例新診斷的60～75歲的s-AML患者[29]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用低強度方案（去甲基藥物或低劑量阿糖胞苷）的患者OS優(yōu)于使用高或中劑量阿糖胞苷為主的強化化療方案的患者（6.9個月比5.4個月，P=0.048），且使用低強度方案的患者更有可能進行干細(xì)胞移植（10.% 比4.3%，P=0.001）。亞組分析顯示，t-AML患者使用低強度化療或強化化療治療的OS相似（6個月比 5 個月，P=0.92）。

4.2 去甲基化藥物（hypomethylating agents,HMAs） 研究已證實MDS和AML的發(fā)生、發(fā)展過程中存在大量DNA甲基化，對于MDS患者或者不能耐受常規(guī)誘導(dǎo)化療的AML患者，HMAs已成為一種可行的治療選擇。在一項比較單藥阿扎胞苷和CCR治療AML的Ⅲ期研究中[30]，招募了488例年齡≥65歲的新診斷AML患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿扎胞苷組患者比CCR組患者具有更好的OS（阿扎胞苷組10.4個月，CCR組6.5個月，HR=0.85）。該項研究只包括一小部分t-AML患者（阿扎胞苷組8例，CCR組12例）。

另有一些數(shù)據(jù)表明，t-AML患者的某些突變特征可能賦予HMAs這類藥物特殊的敏感性。已知具有高風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)改變和/或TP53突變的AML患者對細(xì)胞毒性化療的反應(yīng)相對較差，但對HMAs這類藥物卻并非如此。一項納入了116例AML/MDS患者的單機構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)[31]，那些具有高風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)和/或TP53突變的患者在接受10 d的地西他濱治療后，比那些具有良好或中等風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)特征的患者有更高的應(yīng)答率，盡管應(yīng)答持續(xù)時間很短。該研究中21例TP53基因突變患者均對地西他濱有效，中位緩解期為12.7個月。但可惜的是，這項研究并未納入t-AML患者。Calleja等[32]的研究包括7例t-AML和12例t-MDS患者，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)TP53基因突變與阿扎胞苷的療效相關(guān)。

4.3 新藥

4.3.1 B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2,BCL-2）抑制劑 近年來BCL-2抑制劑在AML中得到了廣泛的應(yīng)用。BCL-2是一類可調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性的抗凋亡蛋白。Venetoclax是一種口服小分子BCL-2抑制劑，可選擇性地針對AML細(xì)胞[33]。Konopleva等[34]進行的Ⅱ期試驗中，Venetoclax單藥治療AML總有效率為19%。然而，應(yīng)答時間短暫，中位無進展生存期（progression free survival,PFS）僅為2.5個月。此外，在納入該研究的4例t-AML患者中，單藥Venetoclax并未顯示出抗白血病效果。

研究發(fā)現(xiàn)，Venetoclax與低強度的抗白血病藥物，如低劑量阿糖胞苷或HMAs聯(lián)合使用，在不適合強化化療的初治老年AML患者中顯示出良好的療效。Wei等[35]的研究中，初治老年AML患者接受Venetoclax聯(lián)合LDAC治療，CR+CRi率為54%；且在獲得CR+CRi的患者中，32%微小殘留病灶為陰性。在這項試驗中，49%屬于s-AML患者；該亞組的CR+CRi率為35%。一項ⅠB期臨床試驗對Venetoclax聯(lián)合HMAs方案治療療效進行了研究，共納入145例不適合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的初治AML患者[36]。所有患者年齡均≥65歲，25%的患者診斷s-AML。結(jié)果顯示，總CR+CRi率為67%，總中位OS為17.5個月。在s-AML亞組中，CR+CRi率為67%，且應(yīng)答持續(xù)時間和OS更長?；谶@些臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Venetoclax聯(lián)合HMAs治療≥75歲的新診斷AML或是不能耐受強化誘導(dǎo)化療的AML。

4.3.2 Hedgehog信號通路抑制劑 Hedgehog信號通路在維持白血病干細(xì)胞更新擴增以及促進白血病耐藥性形成中起重要作用[37]。Glasdegib可通過抑制Hedgehog途徑中關(guān)鍵的smoothened跨膜受體以阻斷信號傳導(dǎo)。Cortes等[38]進行的一項Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，與LDAC單藥治療相比，Glasdegib聯(lián)合LDAC治療顯著延長了不適合強化化療的初治AML患者的OS，且CR率亦更高。因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Glasdegib+LDAC用于治療年齡≥75歲、不適合強化誘導(dǎo)化療的初診AML患者。正在進行的Ⅲ期臨床研究BRIGHT AML 1019中，初治AML患者按是否適合常規(guī)誘導(dǎo)化療分類，之后隨機分為化療+Glasdegib組或化療+安慰劑組。這項試驗納入了s-AML患者，Glasdegib在這一特殊人群中是否有效，仍有待觀察。

4.3.3 異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)，t-AML患者中IDH1和IDH2突變的頻率約為10%[11]。Ivosidenib和Enasidenib分別通過抑制突變的IDH1和IDH2促進骨髓分化以減少原始細(xì)胞。Ivosidenib的Ⅰ期試驗結(jié)果顯示，Ivosidenib單藥治療復(fù)發(fā)/難治性 IDH1突變 AML患者，CR+CRi率為30%[39]。t-AML占該總研究人群的9%；然而，這類AML亞組的結(jié)果尚未報道。在Enasidenib單藥治療復(fù)發(fā)/難治性IDH2突變AML患者的試驗中，CR+CRi率為26%，中位OS為9.3個月[40]。在這項研究中，t-AML患者占患者隊列的2%；但這類亞組的結(jié)果也尚未被分析?；谏鲜鼋Y(jié)果，IDH抑制劑Ivosidenib和Enasidenib被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性AML患者。

4.3.4 Fms樣酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase 3,FLT3）抑制劑 25%～30%的AML患者中存在酪氨酸激酶FLT3的激活突變，提示著預(yù)后不良[41]。FLT3突變在s-AML患者中發(fā)生的頻率低于原發(fā)AML患者。Midostaurin是FLT3的小分子抑制劑，于2017年被FDA批準(zhǔn)與阿糖胞苷和柔紅霉素化療聯(lián)合治療新診斷的FLT3突變AML患者。Stone等[42]在一項關(guān)鍵的隨機Ⅲ期試驗中，納入了≤60歲新診斷的FLT3突變AML患者?？上У氖?，該項研究未納入t-AML患者。結(jié)果顯示，與單純化療相比，midostaurin聯(lián)合常規(guī)化療（阿糖胞苷/柔紅霉素誘導(dǎo)治療+大劑量阿糖胞苷鞏固治療）延長了OS和 EFS。

Gilteritinib和Quizartinib是另外兩種FLT3抑制劑。Gilteritinib已被FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性FLT3突變AML患者。Gilteritinib的Ⅲ期結(jié)果顯示，該試驗群體的CR+CRi率為21%。此外，在ASH年會上發(fā)布的Quizartinib的Ⅲ期試驗結(jié)果表明，與挽救性化療相比，單藥Quizartinib延長了復(fù)發(fā)/難治性FLT3突變AML患者的OS。然而，t-AML患者同樣被排除在Gilteritinib和Quizartinib的臨床試驗之外。在常規(guī)治療方案上加用FLT3抑制劑對FLT3突變的t-AML患者是否有益仍待進一步的研究。

4.3.5 抗CD33抗體 正常造血干細(xì)胞并不表達CD33，CD33大多由AML患者中的原始細(xì)胞表達[43]。Getuzumab ozogamicin（GO）是一種人源化抗體-藥物結(jié)合物，它將抗CD33免疫球蛋白G4抗體與DNA毒素Calicheamicin結(jié)合[44]。FDA批準(zhǔn)GO聯(lián)合阿糖胞苷和柔紅霉素治療新診斷的成人CD33陽性AML患者；GO亦可單藥治療≥2歲復(fù)發(fā)/難治性CD33陽性AML患者。

在評估GO聯(lián)合化療(伊達比星+阿糖胞苷)治療高危MDS或由MDS演變而來的AML患者的Ⅱ期研究中，CR+CRi率為43%[45]，低于其他強化化療方案所得的CR+CRi率。Burnett等[46]進行的一項Ⅲ期試驗顯示，在各種化療誘導(dǎo)/鞏固方案中加入GO后，s-AML患者或有高風(fēng)險細(xì)胞遺傳學(xué)的AML患者存活率或緩解率均未提高。尚不確定在誘導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上加用GO的治療方案對CD33陽性t-AML患者是否有益。

4.4 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植（hematopoietic cell transplant,HCT）被認(rèn)為是唯一可能治愈t-AML的方法，通常適合已獲得CR、一般狀況良好、有合適供體的AML患者[47]。國際骨髓移植研究中心的一項研究納入了545例t-AML和323例t-MDS患者。多因素分析結(jié)果顯示，年齡＞35歲、不良細(xì)胞遺傳學(xué)特征、t-AML未緩解或t-MDS進展、供者不是HLA相合的兄弟姐妹或部分或完全匹配的非親緣供者4個因素與較差的無病生存期（disease-free survival，DFS）和 OS 相關(guān)。具有0～4個危險因素的患者5年OS率分別為50%、26%、21%、10%和4%[48]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，年齡、體能狀態(tài)、合并癥、巨細(xì)胞病毒感染以及細(xì)胞遺傳學(xué)特征等因素均會影響HCT術(shù)后患者的OS和無白血病生存期（leukemia-free survival，LFS）[20，49]。Middeke 等[50]的研究納入了 97例接受異基因造血干細(xì)胞移植治療的具有不良細(xì)胞遺傳學(xué)特征的AML患者。結(jié)果顯示，TP53突變是OS的獨立危險因素。TP53突變組患者3年OS和EFS僅有10%和8%。因此，Middeke等[50]認(rèn)為，TP53突變或可作為預(yù)測HCT術(shù)后預(yù)后的重要工具。

歐洲急性白血病工作組的一項回顧性研究評估了4 997例HCT術(shù)后的s-AML患者[49]。分析顯示，2年移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和非復(fù)發(fā)死亡率（nonrelapse mortality，NRM）分別為33.5%、33.7%和27.5%。2年OS、LFS和無復(fù)發(fā)無 GVHD 生存期（GVHD-free，relapse-free survival，GRFS）分別為44.5%、38.8%和27.2%。日本的一項研究納入565例HCT術(shù)后的t-MN患者，66%的患者移植時未得到緩解。數(shù)據(jù)顯示，3年OS率為31%，3年復(fù)發(fā)率和NRM分別為40%和33%[51]。HCT可以提高部分t-AML患者的存活率，然而移植后復(fù)發(fā)的s-AML患者的中位存活率為4.7個月，2年存活率僅為17.7%[52]。

研究表明，進行干細(xì)胞移植患者使用CPX-351誘導(dǎo)治療可能獲益。在比較CPX-351和7+3的Ⅲ期試驗中，91例（29.4%）的患者接受了異基因干細(xì)胞移植。在t-AML患者亞群中，CPX-351組比7+3組更有可能獲得緩解（47%比36%）和進行干細(xì)胞移植（37%比27%）[24]。此外，對于已經(jīng)接受移植的患者，CPX-351組比7+3組OS更長。CPX-351組中移植結(jié)果改善的原因尚不清楚。

5 小結(jié)

T-AML患者的治療復(fù)雜，需根據(jù)年齡、合并癥、體能狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)特征等特點個性化定制。參加臨床試驗是首選；HCT是唯一可能治愈的方法。對于年輕、體能狀態(tài)良好的t-AML患者，更推薦強化化療方案；與傳統(tǒng)7+3方案相比，CPX-351方案可顯著延長OS并提高緩解率；對于不適合強化化療的t-AML患者，venetoclax聯(lián)合LDAC或HMAs方案亦是一種不錯的嘗試。Hedgehog信號通路抑制劑、IDH1/IDH2抑制劑、FLT3抑制劑、抗CD33抗體等各種新藥為t-AML患者方案提供了更豐富的治療組合選擇。新的臨床試驗也在不斷展開，為進一步改善t-AML患者預(yù)后帶來希望。