中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和急性腦梗死的研究現(xiàn)狀

葉路平綜述， 谷有全審校

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS) 又名腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)，是一種無菌炎癥反應(yīng)相關(guān)的缺氧缺血性疾病，是全球致殘和死亡的主要原因之一。腦梗死的出現(xiàn)不僅給患者帶來身體及精神方面的壓力，同時(shí)給家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，所以，現(xiàn)在這種疾病越來越受到重視。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)之比，因其是一種快速、簡單、廉價(jià)的評(píng)估炎癥狀態(tài)的方法，近年來對于它的研究涉及心血管疾病，高血壓，糖尿病，睡眠呼吸暫停，周圍血管病等慢性疾病，作為感染的預(yù)測因子，顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物的預(yù)測價(jià)值，越來越多的證據(jù)表明，炎癥與急性缺血性卒中(AIS)的發(fā)生有關(guān)，現(xiàn)對中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和急性缺血性腦卒中的病理過程、診斷、鑒別診斷、治療、并發(fā)癥及預(yù)后做以總結(jié)。

1 發(fā)病機(jī)制及病理過程

越來越多的證據(jù)表明，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄(Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是亞洲(尤其是在中國)缺血性卒中的主要危險(xiǎn)因素，并且也被認(rèn)為是缺血性卒中的重要發(fā)病機(jī)制[1]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與炎癥相關(guān)。白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)在臨床實(shí)踐中是一種常用的炎癥生物標(biāo)志物，在外周血白細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞是缺血性腦損傷的重要參與物質(zhì)[2]，中性粒細(xì)胞從梗死組織周圍的腦膜血管滲出，并到達(dá)皮質(zhì)基底層以及皮質(zhì)小動(dòng)脈的血管周圍空間后，到達(dá)無血流的皮質(zhì)大腦區(qū)域[3]，浸潤的白細(xì)胞將炎性介質(zhì)釋放到病變部位，從而加劇腦損傷[4]，中性粒細(xì)胞可能在與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)的卒中發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[5]。特定的淋巴細(xì)胞亞型在炎癥和腦保護(hù)中起關(guān)鍵作用[6]。一些研究報(bào)道，T淋巴細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子(IL-17，IL-12，IL-23，干擾素γ)可減輕腦損傷，改善神經(jīng)功能[7，8]。由于嗜中性白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率(N/L)完全反映了這些細(xì)胞水平之間的平衡，也反映了它們各自的免疫活性，因此N / L比單個(gè)嗜中性白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更好地反映了AIS患者的炎癥狀態(tài)[9]。急性腦梗死患者入院時(shí)測量的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)具有不同的預(yù)測價(jià)值，入院時(shí)白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞總數(shù)增加與卒中加重相關(guān)，較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與早期的神經(jīng)癥狀改善不佳和長期的功能預(yù)后較差有關(guān)[10]。

2 診斷與鑒別診斷

2.1 梗死面積的判斷 梗死面積不僅直接影響患者的臨床表現(xiàn)，甚至影響預(yù)后及死亡率，目前梗死面積的診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查，但越來越多的研究表明NLR也可以區(qū)分腦梗死的面積及梗死部位。臨床研究證明非腔隙性梗死比腔隙性梗死的NLR顯著增加[11]。姜紅等[12]發(fā)現(xiàn)，與中等面積梗死及腔隙性腦梗死相比，入院早期的NLR預(yù)測大面積腦梗死更有價(jià)值，且最佳臨界值為3.940，預(yù)測大面積腦梗死的特異性和敏感性分別為78.0%和80.6%。Kocaturk等[13]將107例急性腦梗死患者分為前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死兩組，并隨訪3 m，結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NLR比值與前循環(huán)梗死體積相關(guān)，而與后循環(huán)梗死體積無關(guān)，而且，NLR是急性腦梗死患者3 m死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.2 鑒別診斷 急性腦梗死(ACI)患者和眩暈患者會(huì)出現(xiàn)類似的癥狀，例如頭暈和平衡障礙，為鑒別兩者，Zhang等[14]對173個(gè)患有眩暈癥狀的患者進(jìn)行研究，其中111例是非急性腦梗死眩暈患者(眩暈組)，62例經(jīng)診斷為急性腦梗死的患者(ACI組)，比較兩組患者入院后24 h內(nèi)的NLR，結(jié)果提示：與眩暈組相比，ACI組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR顯著增加(均P<0.05)，NLR均作為易于獲得的炎癥生物標(biāo)志物，在區(qū)分ACI和眩暈方面具有診斷價(jià)值。

3 治 療

3.1 溶栓治療 目前溶栓治療已廣泛用于腦梗死早期血管開通，溶栓后可以改善缺血半暗帶的血液供應(yīng)，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓后24 h NIHSS評(píng)分的變化與中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例有關(guān)[15]。Pektezel等[16]發(fā)現(xiàn)NLR值在入院24 h內(nèi)增加，是預(yù)后不良的征象，但治療前的NLR值在預(yù)測使用組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)后的效果并無明顯意義。Ying等[17]共納入208例經(jīng)靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中(AIS)患者，分別于阿替普酶(Alteplase，rt-PA)輸注后24 h和7 d采集患者中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，并隨訪3 m，結(jié)果提示，經(jīng)阿替普酶治療后，急性缺血性腦卒中(AIS)患者中性粒細(xì)胞和NLR呈增加趨勢，阿替普酶輸注后24 h中性粒細(xì)胞水平升高，這說明，入院后中性粒細(xì)胞和NLR的動(dòng)態(tài)增加與腦實(shí)質(zhì)出血(OR=2.86，P=0.029)和3 m的功能轉(zhuǎn)歸較差(OR=2.67，P=0.009)相關(guān)。急性缺血性卒中顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)的發(fā)展與外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)升高有關(guān)。Pikija等[18]對187例前循環(huán)缺血性卒中患者進(jìn)行回顧性分析，同樣證實(shí)入院時(shí)高NLR比值與ICH獨(dú)立相關(guān)(OR每增加1.09，95%CI(1.00～1.20，P=0.040)，NLR的最佳臨界值為3.89。

3.2 機(jī)械取栓治療 機(jī)械血栓切除術(shù)(Mechanical thrombectomy，MT)是指南推薦的發(fā)病后6 h之內(nèi)的急性缺血性卒中的一線治療方法[19]，可以快速實(shí)現(xiàn)血管的再通。Goyal等[20]對293例接受機(jī)械取栓的大血管閉塞患者，進(jìn)行3 m的死亡率、成功再灌注、3 m的功能獨(dú)立性和顱內(nèi)出血統(tǒng)的計(jì)學(xué)分析，在對潛在的混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，NLR每增加1個(gè)百分點(diǎn)，癥狀性顱內(nèi)出血 (OR=1.1；P=0.006)和3 m死亡率(OR=1.08；P=0.014) 的幾率更高，結(jié)果顯示，在機(jī)械血栓切除術(shù)治療的大血管閉塞患者中，入院時(shí)較高的NLR是有癥狀的顱內(nèi)出血和3 m死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。在急性缺血性腦卒中患者中，與入院時(shí)的 NIHSS 值相比，接受 rtPA 和(或)取栓術(shù)的患者在卒中第72 h的NIHSS 評(píng)分顯著降低。在 NIHSS 差異值與中性粒細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的比值呈正相關(guān)[21]。

4 并發(fā)癥

4.1 卒中后抑郁 卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦損傷后的一種臨床綜合征，是腦卒中最常見的并發(fā)癥，以情緒明顯低落、興趣或愉悅感明顯下降、孤立感和絕望感壓倒為特征。PSD可對患者產(chǎn)生負(fù)面影響，包括較差的功能預(yù)后和較高的死亡率。Hu等[22]對首次入院的376例急性腦梗死患者進(jìn)行長期隨訪3 m，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)估卒中后抑郁的嚴(yán)重程度，其中104例(27.66%)為PSD，經(jīng)單因素分析，NLR比值與PSD均顯著相關(guān)(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析，NLR≥4.02是預(yù)測PSD發(fā)生的獨(dú)立因素。Hu等[23]后來再次完善該實(shí)驗(yàn)，加入120例健康志愿者作為對照組，再次肯定上述觀點(diǎn)。

4.2 卒中相關(guān)性肺炎 卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是非機(jī)械通氣的卒中患者在發(fā)病7 d內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎[24]，發(fā)病率為 7%～38%[25～28]，可使卒中結(jié)局惡化，延長住院時(shí)間，加重殘疾程度，甚至增加死亡的發(fā)生率。一些研究發(fā)現(xiàn)，部分臨床指標(biāo)如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率和心率變異性(heart rate variability，HRV)可以用來預(yù)測SAP的發(fā)生[29]。Nam等[30]研究卒中相關(guān)性肺炎與急性缺血性卒中的關(guān)系，一共納入1317例急性缺血性卒中患者進(jìn)行評(píng)估，SAP發(fā)生在112例(9.0%)患者中，使用多變量分析，在對混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，NLR(OR=1.55；95%CI1.15～2.11；P=0.005)仍然很顯著。通過肺炎嚴(yán)重性指數(shù)(P<0.001)，快速序貫器官衰竭評(píng)估(P<0.001)以及急性生理和慢性健康評(píng)估，重癥肺炎組的NLR較高。這說明較高的NLR既可以預(yù)測急性缺血性卒中患者的SAP，并可能有助于及時(shí)識(shí)別高?；颊撸瑸轭A(yù)防性抗生素治療的進(jìn)一步研究提供線索。

4.3 卒中后譫妄 卒中后譫妄是一種急性神經(jīng)精神疾病，在10%～48%的患者中發(fā)生[31，32]，可能是感染、缺氧、代謝紊亂的并發(fā)癥，也可由各種中樞作用藥物導(dǎo)致，譫妄的特征是急性發(fā)作的癥狀，包括意識(shí)水平的改變，隨著方向、記憶、思維或行為的變化而波動(dòng)的過程。Kotfis等[33]的一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究，探索了首次急性缺血性卒中患者卒中后譫妄的早發(fā)(前24 h)發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素和結(jié)局，其中760例急性腦梗死患者，121例(15.9%)出現(xiàn)譫妄，譫妄組與非譫妄組比較，結(jié)果提示：NLR、c反應(yīng)蛋白水平和肌鈣蛋白T水平，在譫妄組患者中較高，而血小板與白細(xì)胞計(jì)數(shù)比率較低。這證實(shí)了早期全身炎癥反應(yīng)對譫妄的發(fā)展至關(guān)重要。Kotfis等[34]的另一項(xiàng)前瞻性研究對中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率是否可以作為AIS患者譫妄預(yù)測的潛在標(biāo)志物進(jìn)行探討，共納入1001例腦梗死患者，早發(fā)性譫妄的發(fā)生率為17.2%，通過受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，其ROC曲線下面積為0.801 (P<0.001)，NLR預(yù)測譫妄的最佳臨界值為4.86。通過對所得曲線的分界點(diǎn)進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中的譫妄評(píng)分與早發(fā)性譫妄的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性(OR=8.976，P<0.001)，并伴有譫妄直至AIS后第五天(OR=7.744，P<0.001)。因此，該項(xiàng)研究認(rèn)為NLR可作為預(yù)測AIS術(shù)后早期譫妄的潛在標(biāo)志物。

5 預(yù) 后

炎癥可能是腦卒中后早期病程的預(yù)測因子[35]。越來越多的證據(jù)表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率與卒中患者的預(yù)后高度相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率增高與大動(dòng)脈粥樣硬化患者出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[9]。Xue等[36]研究中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與卒中嚴(yán)重程度，功能結(jié)局和再發(fā)腦梗死的關(guān)系，納入的280例急性腦梗死患者，根據(jù)NLR比值(<2、2-3，> 3)分為三組，調(diào)整了潛在的混雜因素之后，NLR比值與入院時(shí)卒中嚴(yán)重程度(OR=1.364、95%CI1.101～1.690，P=0.005)和主要不良結(jié)果(OR=1.455，95%CI1.083～1.956，P=0.013)相關(guān)，再發(fā)腦梗死與中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率相關(guān)(OR=1.499，95%CI1.161～1.935，P=0.002)，上述研究表明，急性腦梗死患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例與入院時(shí)卒中嚴(yán)重程度，原發(fā)性不良功能預(yù)后以及再發(fā)腦梗死有關(guān)。Fang等[37]納入1731例腦梗死患者，記錄患者入院時(shí)的嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count，NC)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比、住院死亡率、NIHSS評(píng)分，經(jīng)Logistic回歸分析表明，NC(P=0.001)和NLR(P=0.002)可以獨(dú)立預(yù)測較高的NIHSS評(píng)分，NLR與院內(nèi)死亡率獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)較高的NLR與卒中后出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT) 和3 m死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[38]。NLR作為3 m預(yù)后指標(biāo)的最佳臨界值為2.995[39]。NLR也被應(yīng)用于研究腦梗死合并2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究中，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)既往有腦梗死病史的COVID-19患者合并基礎(chǔ)疾病較多，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低是重型患者的獨(dú)立影響因素[40]。Lin等[41]同樣發(fā)現(xiàn)NLR與并發(fā)缺血性卒中的COVID-19的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

6 展 望

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在腦梗死方向的研究越來越多，揭示了兩者存在相關(guān)性，但因?yàn)闃颖玖科?，且多?shù)實(shí)驗(yàn)均為回顧性研究，所以在未來的研究領(lǐng)域，仍需要大樣本、多中心、前瞻性的研究。隨著研究的深入，我們相信，腦梗死并發(fā)癥的治療會(huì)有更精確，更有益的突破，為減少臨床并發(fā)癥，減少致殘率及致死率，改善患者預(yù)后提供更多的科學(xué)依據(jù)。