經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激治療神經(jīng)和精神心理疾病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳 晨， 金銀川， 張 良， 梁 偉， 張欽濤， 苑會(huì)羚綜述， 楊 群審校

迷走神經(jīng)(vagus nerve，VN)是第10對(duì)腦神經(jīng)，并且是腦神經(jīng)中行程最長(zhǎng)，分布范圍最廣的神經(jīng)，含有四種纖維成分，屬于副交感神經(jīng)系統(tǒng)，與交感系統(tǒng)拮抗性地調(diào)整肝、腎等重要器官的功能以及心率，呼吸，腺體分泌等人體重要生理活動(dòng)。人體通過迷走神經(jīng)可以激活并整合復(fù)雜的神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)人類炎癥，疼痛及神經(jīng)和精神心理相關(guān)疾病[1]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)，是通過外科手術(shù)的方式將相關(guān)裝置在局部或全身麻醉的情況下，植入左頸部迷走神經(jīng)周圍或左鎖骨下方的胸壁上方，繼而通過孤束核投射到大腦皮質(zhì)以及杏仁核、藍(lán)斑、下丘腦、等相關(guān)區(qū)域[2]。目前，全球已有7萬多例患者植入了超過10萬個(gè)VNS裝置。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)(transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)是一種由迷走神經(jīng)刺激術(shù)發(fā)展而來的方法，與之相比其無創(chuàng)性，便捷性，經(jīng)濟(jì)性，安全性都更適合于臨床治療。

1 VN的解剖定位

人體的自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)共同組成，對(duì)人體的各種器官、腺體和非自主肌肉發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。迷走神經(jīng)是第10對(duì)腦神經(jīng)，包含20%的傳出纖維和80%的傳入纖維，其傳出纖維是自主神經(jīng)系統(tǒng)中副交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要成分，能廣泛調(diào)節(jié)機(jī)體的各項(xiàng)功能[3]。迷走神經(jīng)自腦干發(fā)出分支，向下依次經(jīng)過頸部、胸腔、橫膈，到達(dá)腹腔，在這個(gè)過程中不斷發(fā)出分支，達(dá)到心臟、肺部、胃腸道等器官，并參與其日常生理活動(dòng)的各項(xiàng)調(diào)節(jié)[4]。有解剖學(xué)證據(jù)表明，在腦干中，迷走神經(jīng)傳入支到達(dá)孤束核之后，可繼續(xù)上行直接投射到藍(lán)斑、上涎核，間接投射到中縫背核[5，6]，藍(lán)斑和孤束核可以在不同水平向不同腦區(qū)投射，包括丘腦、杏仁核、內(nèi)側(cè)隔核、海馬結(jié)構(gòu)和大腦皮質(zhì)[7，8]，而這些結(jié)構(gòu)不同程度上參與神經(jīng)和精神心理疾病的形成與進(jìn)展。

2 tVNS的發(fā)展

由解剖學(xué)的證據(jù)顯示，哺乳動(dòng)物體表唯一有迷走神經(jīng)的區(qū)域是耳甲區(qū)[9]。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)遵循“自下而上”的信號(hào)傳遞加工機(jī)制，刺激外周迷走神經(jīng)可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)通路的變化，其產(chǎn)生的效果與VNS相似，而患者不再需要接受復(fù)雜的外科手術(shù)，使治療方式更加簡(jiǎn)答、便捷、經(jīng)濟(jì)、安全。

借助于神經(jīng)示蹤技術(shù)，有研究已經(jīng)觀察到耳支迷走神經(jīng)存在直接向迷走神經(jīng)感覺核-孤束核的纖維投射，由耳支的迷走神經(jīng)刺激可由孤束核直接或間接投射到藍(lán)斑、下丘腦、丘腦、杏仁核、海馬、臂旁核等多個(gè)核團(tuán)，這為tVNS的臨床使用奠定了形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[10]。最近的各項(xiàng)研究表明，tVNS在治療癲癇，阿爾茲海默癥，難治性抑郁癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，兒童自閉癥中發(fā)揮著越來越重要的作用。

3 tVNS治療癲癇的機(jī)制

癲癇(epilepsy)是反復(fù)發(fā)作的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的神經(jīng)內(nèi)科疾病，影響超過5000萬人，其中約五分之一為藥物難治性癲癇，近30 y來，人類一直致力于尋找治療癲癇的有效方法，經(jīng)探索tVNS是治療癲癇的一種新型有效方法，其副作用少，效果顯著，有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

有研究表明，tVNS可以激活神經(jīng)上行通路，從而改變腦干、中腦和皮質(zhì)的神經(jīng)回路，有利于控制大腦的異常放電，從而抑制癲癇的發(fā)作。tVNS還可以增加藍(lán)斑和中縫核的活性，減緩去甲腎上腺素和血清素向下游釋放，這兩種物質(zhì)都已被證實(shí)有抗癲癇作用，因此tVNS可以間接使癲癇患者延長(zhǎng)發(fā)作周期[11]。

對(duì)于早期癲癇發(fā)作，腦血流量的增加可導(dǎo)致局部細(xì)胞代謝和生化功能紊亂，降低神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致電解質(zhì)的紊亂，鈉離子內(nèi)流觸發(fā)鈣通道激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，引發(fā)癲癇。tVNS在海馬、杏仁核和后扣帶回兩側(cè)可以降低腦血流量，從而抑制早期癲癇發(fā)作。對(duì)于晚期癲癇發(fā)作，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過誘發(fā)小鼠低局部腦血流量變化，可以觀察到缺血區(qū)域的神經(jīng)元發(fā)生癲癇樣放電，tVNS能夠增加延髓頭側(cè)背側(cè)中央?yún)^(qū)，右側(cè)中央后回以及雙側(cè)下丘腦、丘腦、島葉皮質(zhì)和小腦下半球的腦血流量，從而抑制晚期癲癇發(fā)作[12]。

4 tVNS治療阿爾茲海默癥的機(jī)制

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD的具體發(fā)病機(jī)制未知，但已有研究表明，慢性激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放炎癥因子損害神經(jīng)元功能，可導(dǎo)致AD的發(fā)生和進(jìn)展。有動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)觀察了280 min內(nèi)tVNS對(duì)年輕和老年野生型APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的影響并進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在老年小鼠特別是APP/PS1小鼠短暫的tVNS之后，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生了劇烈的形態(tài)學(xué)變化，從神經(jīng)破壞性表型轉(zhuǎn)變成神經(jīng)保護(hù)性表型，而年輕動(dòng)物的小膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上沒有受到影響，說明tVNS直接抑制了AD的發(fā)生和進(jìn)展[13]。

另一方面，乙酰膽堿和去甲腎上腺素通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞的β受體起到抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活的作用，從而減少小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子的釋放。tVNS能夠刺激腦干的藍(lán)斑，刺激腦中乙酰膽堿和去甲腎上腺素的釋放，從而間接抑制AD的發(fā)生和進(jìn)展[14]。

5 tVNS治療重度抑郁癥的機(jī)制

重度抑郁癥(Major depressive disorder，MDD)是一種常見的心理疾病，主要的表現(xiàn)是心情低落，快感降低，伴隨自卑，自責(zé)，自殺的想法。美國(guó)食品藥品管理局分別于 1997 年和 2005 年，批準(zhǔn)了頸部 VNS 可用于治療難治性癲癇和藥物治療無效的難治性抑郁癥。

根據(jù)最近研究表明，tVNS與微生物群-腦-腸軸相關(guān)，該軸調(diào)節(jié)介導(dǎo)抗抑郁作用的大腦區(qū)域(例如杏仁核，腹側(cè)紋狀體，背側(cè)紋狀體和腹側(cè)前額葉皮質(zhì))與與脾神經(jīng)相連的腸之間的關(guān)系，被認(rèn)為可減輕炎癥反應(yīng)[15，16]。也有研究表示復(fù)發(fā)性MDD可能是因?yàn)榛颊叽嬖诼匝装Y或免疫失調(diào)[17]先天性免疫激活和炎癥是炎癥指標(biāo)升高的抑郁癥患者亞組的病理生理機(jī)制，免疫炎癥途徑的激活可能影響單胺能和谷氨酸能神經(jīng)傳遞，并至少在一部分患者中促成MDD發(fā)病機(jī)制[18，19]。在抑郁發(fā)作期間，促炎細(xì)胞因子的水平升高，例如腫瘤壞死因子α(TNF-α)，白介素(IL)-6，IL-1和C反應(yīng)蛋白(CRP)[20，21]。tVNS治療MDD的潛在機(jī)制可能與神經(jīng)炎性致敏作用的持續(xù)抑制有關(guān)，且tVNS 還能使抑郁癥患者右側(cè)杏仁核和左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)之間靜息態(tài)功能連接(resting-state functional connectivity，rsFC)增加[22]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中，tVNS能通過觸發(fā)其褪黑素的分泌來緩解Zucker糖尿病大鼠(Zucker Diabetic Fatty rats，ZDF)抑郁樣行為，常規(guī)的抑郁癥模型大鼠中tVNS通過下丘腦-垂體腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis，HPA 軸)來改善CUMS大鼠的抑郁樣行為[23]。

6 tVNS治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的機(jī)制

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post-Traumatic Stress Disorder，PTSD)目前主流的治療方法仍然是藥物治療和心理療法，藥物對(duì)PTSD的癥狀有緩解作用，但不能根治，停藥后容易復(fù)發(fā)。PTSD的主流心理療法是暴露療法，對(duì)部分符合創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者有效，然而此治療對(duì)治療師的要求比較高，實(shí)際使用過程中可能會(huì)對(duì)患者造成二次傷害，而且對(duì)相當(dāng)多的患者來說心理療法療效并不顯著[24]。

tVNS在PTSD的治療中逐漸嶄露頭角，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有學(xué)者將tVNS作為暴露療法的輔助治療手段在PTSD模型大鼠上進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)與單純的暴露療法相比，tVNS改善了大鼠每個(gè)PTSD癥狀群的癥狀，包括創(chuàng)傷再體驗(yàn)、焦慮加劇、高警覺狀態(tài)、回避和社交退縮，有學(xué)者提出tVNS可通過使條件性恐懼的減少和消退來促進(jìn)暴露治療的進(jìn)展[25]。

近年來神經(jīng)調(diào)節(jié)方式治療PTSD已成為研究熱門，已有研究表明與健康人相比患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的退伍軍人心率變異性降低，自主神經(jīng)控制能力減弱并且長(zhǎng)期處于病理性的慢性高警覺狀態(tài)[26]。而tVNS已經(jīng)被證明能增加健康人的副交感神經(jīng)活動(dòng)；降低肌肉中交感血管收縮神經(jīng)的活性，改善個(gè)體的自主神經(jīng)控制，改善心率變異性(HRV)[27]。心率變異性較低還與重度抑郁、廣泛性焦慮癥、攻擊性和創(chuàng)傷病史相關(guān)。而功能磁共振成像顯示，tVNS激活了腦干中的孤束核(NTS)和藍(lán)斑。邊緣網(wǎng)絡(luò)中的血氧水平依賴性信號(hào)也減少，特別是杏仁核、海馬、扣帶回后回、海馬旁回和顳中上回[4，28，29]。孤束核活性的增高已被證明增加了高頻HRV，降低了交感神經(jīng)活性，這與社會(huì)功能的改善相關(guān)[30]。由于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀的嚴(yán)重程度通常與自主神經(jīng)覺醒相關(guān)，tVNS可能起到調(diào)節(jié)這種反應(yīng)的作用，進(jìn)而幫助治療PTSD。

7 tVNS治療自閉癥的機(jī)制

患有自閉癥(autism)的兒童目前主要接受行為療法的治療，但這些干預(yù)措施非常耗時(shí)(每周超過20 h)，費(fèi)用昂貴(在美國(guó)每個(gè)兒童每年超過3萬美元)，而且很大一部分兒童未能受益，從而限制了這些治療的效果。在許多自閉譜系障礙(ASD)患者中，副交感神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，迷走神經(jīng)活動(dòng)性降低較為常見。迷走神經(jīng)活動(dòng)性降低與自閉癥的限制行為和語(yǔ)言障礙都有某種程度的關(guān)聯(lián)[31]。而迷走神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)被證明預(yù)示著對(duì)自閉癥患者日后生活中能有更好的溝通能力。tVNS療法先前已被證明可以改善迷走神經(jīng)反應(yīng)不足，這表明tVNS療法對(duì)副交感神經(jīng)活動(dòng)降低的自閉癥患者的治療是有益的。

tVNS療法在訓(xùn)練期間參與可塑性激活的膽堿能和去甲腎上腺素能神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)來增強(qiáng)康復(fù)訓(xùn)練的效果。刺激迷走神經(jīng)提升藍(lán)斑的活性和時(shí)相神經(jīng)活動(dòng)，藍(lán)斑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的主要來源。tVNS對(duì)去甲腎上腺素系統(tǒng)的影響廣泛，還增加了海馬和皮質(zhì)中去甲腎上腺素的水平[32，33]。此外，tVNS還顯著增加了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的水平，BDNF是一種與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在自閉癥患者中常可見到此因子失調(diào)[34，35]。針對(duì)這些神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的需求，去甲腎上腺素或膽堿能傳遞的減少阻斷了tVNS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。藍(lán)斑的損傷阻止了迷走神經(jīng)依賴性癲癇發(fā)作的減少，而β腎上腺素能受體的拮抗則阻斷了迷走神經(jīng)依賴性的可塑性[36，37]。最近的臨床研究為這些神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要性提供了更多的間接證據(jù)。在一項(xiàng)評(píng)估VNS與Tones聯(lián)合治療慢性耳鳴的研究中，未能從tVNS獲益的患者大多是在服用干擾神經(jīng)調(diào)節(jié)傳遞的藥物，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了膽堿能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)在tVNS治療中的重要性[38]。這些條件的改變，可能會(huì)使個(gè)體VNS的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與會(huì)反過來降低療效。或者，在訓(xùn)練過程中的特定時(shí)間使用tVNS重復(fù)地、強(qiáng)有力地激活這些神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的能力可能會(huì)顯著提高神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，并提升tVNS的輔助治療效果。

8 tVNS治療睡眠障礙的機(jī)制

隨著社會(huì)的發(fā)展，越來越多的人正飽受睡眠障礙(sleep disturbance)的困擾，根據(jù)《2020年中國(guó)睡眠指數(shù)報(bào)告》79.3%的被調(diào)查者認(rèn)為自身睡眠質(zhì)量較差，需要得到改善。睡眠不僅受情緒的影響，還受體液和神經(jīng)調(diào)節(jié)的影響。而tVNS通過對(duì)迷走神經(jīng)的調(diào)控刺激中樞神經(jīng)，能有效調(diào)節(jié)睡眠中樞，改善睡眠障礙。

tVNS能激活孤束核，進(jìn)而投射至藍(lán)斑、中縫核、丘腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等睡眠調(diào)節(jié)中樞，通過對(duì)tVNS干預(yù)后患者睡眠的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者睡眠質(zhì)量有所改善，日間睡眠不足導(dǎo)致的情緒問題減少，通過做睡眠監(jiān)測(cè)還發(fā)現(xiàn)tVNS 還能增加紡錘波(主要作用是抵抗外界環(huán)境對(duì)睡眠的干擾)和 δ 波數(shù)量，使夜間睡眠時(shí)間尤其是2期睡眠時(shí)間延長(zhǎng)[39]。

tVNS通過對(duì)睡眠中樞的刺激，可引起γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、五羥色胺酸等神經(jīng)遞質(zhì)的增多，增加夜間睡眠質(zhì)量，已有研究證明，tVNS能增加γ-氨基丁酸受體的活性，延長(zhǎng)其有效作用時(shí)間，這可以使睡眠潛伏期縮短，并降低非快速眼動(dòng)睡眠期的δ波[40]，而去甲腎上腺素對(duì)于睡眠的深度有著重要的影響，選擇性剔除去甲腎上腺素的受體能減少睡眠期的δ波，說明去甲腎上腺素的水平可影響非快速眼動(dòng)睡眠期[41]，tVNS能增加五羥色胺酸的釋放，五羥色胺酸能干擾晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)換，從而縮短非快速眼動(dòng)睡眠周期[42]，除此之外，tVNS可促進(jìn)褪黑素分泌，褪黑素可幫助縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量[43]。

9 小 結(jié)

相對(duì)于傳統(tǒng)的VNS，tVNS使用更方便，過程更安全，操作更簡(jiǎn)單，有更廣闊的臨床應(yīng)用前景，tVNS的作用機(jī)制也越來越清楚，在除心理疾病之外的其他神經(jīng)疾病和精神心理疾病中的應(yīng)用也越來越廣泛，tVNS在睡眠障礙，耳鳴，精神分裂癥中的應(yīng)用也一步步得到了證實(shí)，而主要的問題就是tVNS面對(duì)不同疾病，不同患者的刺激參數(shù)和刺激時(shí)間仍然未得到具體認(rèn)證，未來在tVNS的應(yīng)用中針對(duì)不同病癥取得相對(duì)應(yīng)的具體的刺激參數(shù)和刺激時(shí)間，進(jìn)一步拓寬tVNS在臨床中的具體應(yīng)用，更好的造福社會(huì)和人民！