中醫(yī)藥治療髖部術后譫妄的研究進展

王一飛，鄭志永，謝琦琦

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，針灸學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院關節(jié)骨科，山東 濟南 250014）

術后譫妄是一種術后并發(fā)癥，可發(fā)生于任何年齡，高齡患者風險更高［1］。在有關術后譫妄發(fā)生率的Meta分析中，亞洲地區(qū)高齡患者的發(fā)生率約17%，急癥手術發(fā)生率約21%，但受限于活動抑制型術后譫妄的存在，其實際發(fā)生率可能更高［2］。歐洲麻醉學會發(fā)布的《循證醫(yī)學和專家共識為依據(jù)的術后譫妄指南》（ESA指南）認為譫妄是以意識水平降低及注意力障礙為主要表現(xiàn)的一種急性波動性精神狀態(tài)改變，多發(fā)生在術后1～5 d［3］。髖部術后譫妄的發(fā)生增加了內(nèi)固定松動、假體脫位、再骨折及感染的風險，嚴重影響了患者的康復，增加了醫(yī)療成本及病死率［4］。術后譫妄的治療西醫(yī)主張非藥物干預及疼痛干預，并結合右美托咪啶等鎮(zhèn)靜劑進行預防［5］；中醫(yī)治療效果與西醫(yī)相近且不良反應、經(jīng)濟負擔小，值得臨床推廣。筆者查閱近年來中醫(yī)治療術后譫妄的相關文獻，總結如下。

1 發(fā)病機制及相關中藥藥理學研究

1.1 外周炎癥影響及相關中藥學研究 髖部手術創(chuàng)傷較大，且患者多因股骨頭壞死及髖部骨折就診，術前即有損傷或炎癥存在，創(chuàng)傷、炎癥及手術會產(chǎn)生一系列炎性反應，導致炎性因子釋放。白介素IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6均被認為與術后譫妄的發(fā)生相關；這些外周炎性因子可通過多種途徑包括迷走神經(jīng)傳入、內(nèi)皮激活及破壞血-腦脊液屏障進入腦內(nèi)，刺激小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞，導致神經(jīng)炎癥，并進一步損傷神經(jīng)元，影響認知與記憶，引起譫妄［6］。Terrando等［7］通過對手術誘導的認知衰退小鼠模型進行TNF-α的外周阻斷，發(fā)現(xiàn)其能限制IL-1β的釋放，預防小鼠的神經(jīng)炎癥和認知功能下降，表明TNF-α在術后譫妄治療中具有獨特價值。王饒瓊等［8-9］研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方對大鼠模型TNF-α的釋放有抑制作用，可減少海馬體損傷，保護神經(jīng)元細胞形態(tài)，有效防止術后譫妄的發(fā)生；而另一項研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷配伍小檗堿可通過抑制TNF-α信號通路而減輕炎癥反應［10］。劉姚等［11］通過對顱腦損傷模型大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，石菖蒲各劑量組血清中TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。在術后譫妄中，S-100β蛋白主要影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長、增殖與分化，當中樞神經(jīng)損傷時，S-100β蛋白可進入血液，其變化水平與腦損傷的程度呈正相關［12］。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)及相關中藥學研究 膽堿能缺失被認為是術后譫妄發(fā)生的主要機制。乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，合成各種酶、前體和受體，其水平的維持對學習與認知有重要作用［13］。乙酰膽堿主要通過調(diào)節(jié)感覺和認知輸入信號的信噪比對注意力產(chǎn)生影響，其對認知、喚醒、學習及記憶的調(diào)節(jié)則是通過與大腦中煙堿受體結合來實現(xiàn)［14］，與乙酰膽堿有關的腦功能失?？梢l(fā)活動抑制或過度活動的核心譫妄癥狀［15］。有研究表明，乙酰膽堿與髖膝置換患者術后譫妄的發(fā)生有關［16］。除乙酰膽堿外，多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)也與術后譫妄的產(chǎn)生有關，其中多巴胺過多分泌可引發(fā)術后譫妄［17］，而5-羥色胺是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)情緒和認知方面發(fā)揮重要作用，過多或過少均可能引發(fā)術后譫妄，相關文獻也證明其與記憶力水平和情緒的關系［18］，去甲腎上腺素則與酒精戒斷性譫妄關系更密切，具體機制尚不清楚［19］。王虎平等［20］對大鼠分組給藥后進行水迷宮學習記憶測試，結果發(fā)現(xiàn)當歸多糖組大鼠血清乙酰膽堿含量和堿性過氧化物酶活性升高，乙酰膽堿酯酶活性明顯降低。有關研究亦表明，多種中藥材具有對乙酰膽堿酯酶的抑制作用，可提高乙酰膽堿活性，如益智仁、丹參、鉤藤等藥物的乙醚提取部分含有多種乙酰膽堿酯酶的活性成分，以及鼠尾草、丹參、當歸、五味子等藥物的活性成分也具有對乙酰膽堿酯酶的抑制作用［21］。而在中藥術后譫妄的藥對配伍中，人參與石菖蒲均可促進乙酰膽堿的合成，兩者配伍效果更顯著，且對學習記憶等功能有良性影響［22］。

2 中醫(yī)證型及內(nèi)治法

西醫(yī)將術后譫妄分為活動亢進型、活動抑制型及混合型［7］。在中醫(yī)中，術后譫妄的癥狀描述與癲狂相近，依據(jù)程度分為癲與狂，與之不同的是，中醫(yī)在證型分類上更詳細，治療也有自己的策略。《素問·至真要大論》中便有“諸躁狂越，皆屬于火”之言，認為火邪可致癲狂；《丹溪心法》中也有論述癲狂與痰邪的關系［23］。但術后譫妄患者因其多瘀、多虛的體質(zhì)特點，與癲狂并不完全相同，且無統(tǒng)一的臨床證型分類，故應結合臨床實際情況，辨證論治。筆者參考近幾年中藥治療術后譫妄的文獻，歸納如下。

2.1 逐瘀通竅法 髖部手術患者圍手術期活動量少，加之原有損傷或手術傷骨損筋所造成的離脈之血，往往體質(zhì)偏瘀。創(chuàng)傷區(qū)或術區(qū)局部嚴重的青紫現(xiàn)象及唇甲色暗都昭示著內(nèi)有瘀血的病理特點，中醫(yī)普遍認為癲狂的病理因素為“氣、痰、火、瘀”，《醫(yī)林改錯》中提及“癲狂一癥，哭笑不休，詈罵歌唱，不避親疏，許多惡態(tài)，乃氣血凝滯，腦氣與臟腑氣不接，如同作夢一般”［24］。其認為氣血瘀滯從而導致的臟腑氣與腦氣不相接為重要病機。《傷寒論》有言“太陽病不解，熱結膀胱，其人如狂，血自下，下者愈。其外不解者，尚未可攻，當先解其外；外解已，但少腹急結者，乃可攻之，宜桃核承氣湯”。由此可見，狂癥與瘀血也有一定的關系。黃聰?shù)龋?5］通過比較氟哌啶醇與桃核承氣湯治療前后譫妄分級量表評分（delirium rating scale，DRS），發(fā)現(xiàn)兩者療效無明顯差異，但在不良反應方面，氟哌啶醇組便秘患者更多；張上上［26］研究指出，通竅活血湯與氟哌啶醇不僅療效相當，且治療時間短，不良反應較小，更值得臨床推廣。齊鵬坤等［27］聯(lián)合通竅活血湯及桃核承氣湯治療術后譫妄，亦取得了良好效果；李黔云等［28］采用桃核承氣湯聯(lián)合甘麥大棗湯加減對老年術后譫妄患者進行治療，發(fā)現(xiàn)其與奧氮平對術后譫妄療效相當且不良反應小。以上均證實了以桃核承氣湯為基本的逐瘀通竅法在術后譫妄因“瘀”致病方面的成效，但臨床應用桃核承氣湯需注意其適應證及禁忌證，外不解者，不能逐瘀攻下。此外，單獨通過評分進行對比，缺乏實驗室指標，且對譫妄消失時間的對比亦缺乏明確數(shù)據(jù)支持，臨床可加入S-100β蛋白及相關炎性因子指標的監(jiān)控，使結果更具有說服力。

2.2 化痰祛瘀法 與高齡患者相比，中青年飲酒患者更易形成痰熱瘀結型術后譫妄，《傷寒論》言：“凡酒客者，不可與桂枝湯，得之則嘔，以酒客不喜甘故也”。常年飲酒患者多為濕熱體質(zhì)，體內(nèi)痰濕之氣嚴重，得之手術損傷，機體氣機升降失常，導致體內(nèi)痰濕熱邪瘀結?！端貑枴酚醒裕瓣帤馐⒂谏蟿t下虛，下虛則腹脹滿；陽氣盛于上，則下氣重上，而邪氣逆，逆則陽氣亂，陽氣亂則不知人也”。痰飲阻滯而致氣機不暢為該型的主要發(fā)病機制。畢夢娜等［29］在癲狂夢醒湯原方基礎上根據(jù)高齡髖部損傷患者的體質(zhì)特點加入了補氣及活血藥物，對比癲狂夢醒湯加減與喹硫平對術后譫妄的療效及不良反應，發(fā)現(xiàn)癲狂夢醒湯療效與喹硫平相近且不良反應小，但亦缺乏可靠的實驗室指標，鑒于去甲腎上腺素對酒精性術后譫妄的良好敏感度，臨床可試用此指標監(jiān)控。

2.3 滋陰疏肝法 髖部手術術中多大量失血傷津，而高齡患者不論是氣血功能還是生血能力較青壯年均有不足，陰血虧虛，不能制約陽氣，易導致虛陽浮越，《金匱要略·五臟風寒積聚病脈證并治第十一》提到的“陰氣衰者為癲，陽氣衰者為狂”，從陰虛陽亢方面論述了譫妄的中醫(yī)學病機，若術后家屬疏于照料，可導致患者情緒低沉，郁怒傷肝，使肝失疏泄而致病。占紫龍等［30］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，相較于單純的氟哌啶醇及對癥處理，加用加味參附湯合并黃連阿膠湯可使S-100β蛋白、TNF-α、IL-6等指標水平明顯降低，并縮短治療時間；王琪［31］依據(jù)譫妄評定量表-98修訂版（DRS-R-98）評分對比一貫煎與氟哌啶醇對術后譫妄的療效發(fā)現(xiàn)，在短期內(nèi)對其嚴重程度改善方面，氟哌啶醇優(yōu)于一貫煎，而在中長期癥狀控制及改善方面，一貫煎則優(yōu)于氟哌啶醇，但氟哌啶醇的不良反應發(fā)生率更高、更嚴重，臨床需警惕并及時處理；陳建良等［32］對服用加味逍遙散組與安慰劑組進行對照實驗，并比較術后譫妄發(fā)生率及其嚴重程度評分，以及相關實驗室指標（血紅蛋白、C-反應蛋白），論述了疏肝解郁健脾補血能夠降低術后譫妄的發(fā)生。然而此方法在藥物治療的同時，須注重臨床調(diào)護及關懷，進行中醫(yī)特色的情志療法。

2.4 補脾養(yǎng)心法 髖部手術術后患者多存在便秘及食欲不振的情況［33］，此乃脾失健運的表現(xiàn)，且手術重大，徹夜不眠，多耗傷心血，氣隨血脫，且脾既失健運則氣血生化無源，氣血難以得到補充，心神失養(yǎng)，易導致術后譫妄的發(fā)生。《靈樞·本神》中曰“肝藏血，血舍魂……心藏脈，脈含神……肺藏氣，氣舍魄”。且《醫(yī)學衷中參西錄·醫(yī)方》治癲狂方中言：“人之神明，原在心腦兩處……心與腦，原徹上徹下，共為神明之府，一處神明傷，則兩處神俱傷。腦中之神明傷，可累及腦氣筋，且腦氣筋傷可使神明顛倒狂亂。心有所傷，亦可使神明顛倒狂亂也?！笨梢?，術后譫妄的發(fā)生與心脾兩藏關系密切，尤以高齡患者為劇。氣血既失而生化乏源，可加重術后譫妄的癥狀，并延長其恢復時間。孫哲等［34］采用活血養(yǎng)心湯與奧氮平治療術后譫妄，發(fā)現(xiàn)中西藥治療術后譫妄療效相近，但中藥復方不良反應較小，比西藥有更多優(yōu)勢。賈鵬輝［35］則通過活血養(yǎng)心湯加減方配合西醫(yī)基礎治療與單純應用西醫(yī)治療對比，發(fā)現(xiàn)活血養(yǎng)心湯加減能有效預防術后譫妄的發(fā)生且降低譫妄的嚴重程度。而陳志沖等［36］采取空白對照，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心湯加減可緩解及減少術后譫妄的發(fā)生時間并降低發(fā)病率。在預防方面，王明賀［37］研究發(fā)現(xiàn)，采用人參養(yǎng)榮湯加減聯(lián)合氟哌啶醇治療術后譫妄的效果優(yōu)于單純西藥及對癥支持治療，其可降低發(fā)生術后譫妄的風險并降低C-反應蛋白水平，降低炎癥反應。術后譫妄患者因術后氣血不暢且多瘀，補養(yǎng)不宜太過，過則易致氣機積滯而生痰生熱，導致變生他證，不利于恢復。

3 中醫(yī)外治法

3.1 針灸及電針 相較于其他方法，針灸具有一定程度的危險性，活動亢進型患者配合程度差，需嚴密監(jiān)護。治療時針灸常選用頭部穴位及督脈穴位，亦有采用電針治療者，腦為元神之府，督脈為諸陽之會，百會提神醒腦，臨床也常將其作為精神類疾患的穴位，而其他配穴如手少陰心經(jīng)及厥陰心包經(jīng)的穴位也旨在清心安神。沈幼明［38］采用針灸方法（觀察組），選穴為外關、內(nèi)關、神門、太溪、三陰交（均為雙側取穴）、關元、百會、中極，皆采用瀉法，與氟哌啶醇（對照組）比較，觀察組DSR評分及臨床總體印象量表嚴重度評分均優(yōu)于對照組，且治療時間更短。黃俊［39］則對老年髖關節(jié)置換術患者的神門、內(nèi)關穴進行電針刺激，與單純針刺刺激比較，發(fā)現(xiàn)電刺激可改善睡眠，降低術后譫妄發(fā)生率。陳燁［40］對術后譫妄大鼠模型進行不同類型的電針刺激后監(jiān)測其L-1β、TNF-α、IL-6等炎性因子水平，發(fā)現(xiàn)不同波形的電針刺激均可降低術后譫妄的炎性因子指標、均可改善術后認知功能障礙，其中以疏密波最佳。李曉征等［41］將髖關節(jié)置換患者隨機分組，治療組術中選取MS1額中線、MS5頂中線行頭針治療，相較于空白對照組，其術后1～2 d的S-100β蛋白表達降低，且術后譫妄的發(fā)生率明顯降低。

3.2 耳穴壓豆、中醫(yī)氧療等 耳穴壓豆操作簡便、價格低廉，更有利于臨床操作。虞驚濤等［42］對關節(jié)置換術患者隨機分組后采用耳穴壓豆方法，配穴神門、枕穴、皮質(zhì)下、交感、肝、腎，與空白對照組26.9%的術后譫妄發(fā)生率相比，耳穴壓豆的術后譫妄發(fā)生率僅為14.1%，但其預防作用大于治療作用，其有效性及作用機制也需進一步研究。中醫(yī)氧療則是在針灸基礎上通過霧化吸入丹參、川芎、石菖蒲、三七、天麻、薄荷、冰片等藥物并配合呼吸訓練進行治療，與單純氧療相比，其更能控制術后譫妄的發(fā)生、發(fā)展［43］。

4 小結

術后譫妄臨床病因及發(fā)病機制復雜且具體機制尚不明確，現(xiàn)較認可的是周圍炎性因子與神經(jīng)遞質(zhì)學說。在中醫(yī)治療方面，中醫(yī)內(nèi)治法部分缺乏相應的化驗結果及實驗室研究，尚有待于進一步的臨床發(fā)掘。本文所述治法不能涵蓋所有術后譫妄患者，具體公認的分類及治法也尚待進一步研究。總之，術后譫妄中醫(yī)治法多種多樣，但只要圍繞“瘀、火、痰、氣、陰、陽”進行治療，辨證準確，皆能取得一定成效。