隱源性卒中的病因綜述

張美娟綜述， 展淑琴審校

根據(jù)當(dāng)前國(guó)際廣泛使用的TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型將隱源性卒中(cryptogenic stroke,CS)定義為：經(jīng)廣泛的血管、血清學(xué)和心臟評(píng)估后，未歸因于動(dòng)脈硬化、小血管疾病或心臟栓塞的缺血性腦卒中，占所有缺血性腦卒中的20%～30%。隨著醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，隱源性卒中(cryptogenic stroke,CS)發(fā)病機(jī)制逐步明確。盡可能的明確腦卒中的發(fā)病原因，對(duì)于預(yù)防卒中再發(fā)，制定個(gè)體化二級(jí)預(yù)防方案極為關(guān)鍵。CS存在多種病因，本文就隱源性卒中的主要發(fā)病機(jī)制進(jìn)行以下綜述。

1 反常栓塞(paradoxical embolic,PE)與CS

PE又稱矛盾性栓塞，是指靜脈系統(tǒng)和右心房的血栓，通過心臟內(nèi)的異常交通從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心系統(tǒng)，造成大循環(huán)的動(dòng)脈栓塞。研究顯示，PE可能是CS的發(fā)病機(jī)制之一，包括：卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)、房間隔瘤(atrial septal aneurysm,ASA)和肺動(dòng)靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation,PAVM)。

1.1 PFO 卵圓孔是胚胎時(shí)期循環(huán)血流的生理性通道，通常在出生后融合關(guān)閉，少數(shù)人出生1 y后仍未正常關(guān)閉者則稱為PFO。PE中最常見的是PFO。既往研究表明，在成年人群中PFO的患病率是20%～25%[1]，而在CS中PFO的患病率為40%～50%，CS患者年齡越大，心腦血管疾病危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)越多，PFO所致腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)就越低，因此在CS患者發(fā)現(xiàn)的PFO，可能是偶然的，也有可能是與卒中相關(guān)的，對(duì)此已開發(fā)出一種反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)(RoPE)評(píng)分來估計(jì)PFO是CS的原因是與卒中相關(guān)還是偶然發(fā)現(xiàn)，但其指導(dǎo)治療的潛力還需進(jìn)一步探索[2]。PFO導(dǎo)致卒中的發(fā)病機(jī)制尚未明確，普遍公認(rèn)的是“PE”[3]。當(dāng)右心房壓力大于左房時(shí)(如Valsalva動(dòng)作，肺動(dòng)脈高壓)，血液可出現(xiàn)右向左分流，右心系統(tǒng)栓子進(jìn)入腦動(dòng)脈形成栓塞，導(dǎo)致腦卒中，根據(jù)既往回顧性研究，PFO相關(guān)卒中主要累及皮質(zhì)[4]。如上所述，由于年齡較大患者，較多的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)減弱了PFO在卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于55歲以上，沒有通過長(zhǎng)期心電監(jiān)測(cè)來排除心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)的患者，將CS歸因于PFO的結(jié)論可能是不可靠的[5]。

1.2 房間隔瘤(atrial septal aneurysm,ASA) 是指房間隔局部或整體呈瘤樣凸向一側(cè)心房的心臟結(jié)構(gòu)異?；?。在一項(xiàng)多中心研究中，接受PFO封堵的患者中有30%～40%檢測(cè)到ASA[6]，一項(xiàng)多中心、前瞻性隨訪研究提示，PFO和ASA的存在是卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的重要預(yù)測(cè)因子，且ASA的存在增加了PFO相關(guān)卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。另一項(xiàng)研究提示，中到重度ASA可能與PFO患者的左房功能障礙有關(guān)，可產(chǎn)生“心房顫動(dòng)(AF)樣”的病理機(jī)制，進(jìn)一步增加心源性血栓的風(fēng)險(xiǎn)[8,9]。另一項(xiàng)電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，伴有房間隔異常的年輕卒中患者心房易損性增加[9]。

1.3 肺動(dòng)靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformation,PAVM) 是一種罕見的肺部疾病，為肺動(dòng)脈和肺靜脈之間的異常連接結(jié)構(gòu)，形成了病理性肺內(nèi)從右到左異常分流通道。這種異常損害了靜脈血的常規(guī)氣體交換和過濾，也被稱為肺動(dòng)靜脈瘺和肺血管瘤。這些損傷最初由Churton在1897年描述，后來在1938年被確定與遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張(HHT)相關(guān)[10]。一項(xiàng)阿根廷橫斷面研究表明，25%的PAVM患者有肺部癥狀，高達(dá)20%的患者出現(xiàn)栓塞并發(fā)癥，是由通過PAVM的PE引起的。顯著的PAVM、肺部癥狀和栓塞并發(fā)癥之間存在密切聯(lián)系[11]。

2 心房顫動(dòng)與CS

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)：AF是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[12]。根據(jù)TOAST分型，心源性卒中占所有腦卒中約25%。最新數(shù)據(jù)顯示，許多CS其實(shí)是由陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation,PAF)引起的。有研究對(duì)大血管閉塞卒中患者行血栓摘除術(shù)，并進(jìn)行血栓分析表明，心源性和非心源性卒中患者的血栓成分有顯著差異，但是CS與心源性卒中在血栓組織學(xué)方面卻有很強(qiáng)的重疊性。這些發(fā)現(xiàn)有力地表明，CS患者的栓塞源很大可能來源于心臟[13]。另一項(xiàng)基因表達(dá)研究中估計(jì)心源性栓塞占CS的58%[14]，但在CRYSTAL AF研究中，即使將心電監(jiān)測(cè)的時(shí)間延長(zhǎng)至3 y，AF的檢出率仍只接近約1/3[15]，說明心源性因素在CS中所占的比重被低估。ASSERT研究納入了2580例年齡>65歲，且置入心臟器械的高血壓病患者，這些患者既往無心房撲動(dòng)或AF且未口服抗凝藥，在對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期心電監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)該試驗(yàn)中發(fā)生缺血性腦卒中患者約51%可以歸因于AF。但是值得注意的是，ASSERT的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床AF的診斷與栓塞性腦卒中事件無明顯相關(guān)性，PAF的診斷并不能提供一個(gè)導(dǎo)致CS的確切病原學(xué)機(jī)制，該結(jié)論提示PAF可能只是促使卒中發(fā)生的眾多危險(xiǎn)因素中的其中一個(gè)，它與卒中并非直接的因果關(guān)系，兩者之間可能存在著更為復(fù)雜的間接機(jī)制[16]，具體的發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

3 主動(dòng)脈粥樣硬化(aortic arch atheroma,AAA)與CS

動(dòng)脈粥樣硬化是一種大動(dòng)脈慢性炎癥性疾病，其特征是脂質(zhì)在血管壁積聚并形成纖維組織。斑塊主要成分:鈣化、脂核、斑塊內(nèi)出血(IPH)和纖維組織。易損斑塊定義為含有斑塊內(nèi)出血區(qū)域和/或脂核的斑塊[17]。斑塊內(nèi)出血(IPH)在有癥狀和無癥狀頸動(dòng)脈狹窄的患者中均很常見，與任何已知的臨床危險(xiǎn)因素相比，IPH是卒中一個(gè)強(qiáng)有力和獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[18]。升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓部近端易損斑塊脫落可隨著前向血流進(jìn)入頭臂干、左頸總動(dòng)脈及左鎖骨下動(dòng)脈，導(dǎo)致相應(yīng)腦供血發(fā)生栓塞事件，因此與CS密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，降主動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓遠(yuǎn)端存在逆行血流，斑塊脫落的栓子隨逆行血流可到達(dá)所有主動(dòng)脈上的動(dòng)脈，且左鎖骨下動(dòng)脈鄰近出口的血流返流比遠(yuǎn)端頭臂干的更常見，后循環(huán)受到的影響更大[19]。與簡(jiǎn)單測(cè)量管腔狹窄相比，提供斑塊易損性信息的診斷對(duì)于疾病預(yù)后診斷更為重要。磁共振影像學(xué)檢查(MRI)目前被公認(rèn)為頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷量化和斑塊成分無創(chuàng)評(píng)估的最佳成像手段[20]。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查(transesophageal echocardiography,TEE)是診斷主動(dòng)脈粥樣硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，可以清晰地探查有無斑塊、斑塊厚度、成分及是否為易損斑塊。所以臨床中當(dāng)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄>50%時(shí)，特別是當(dāng)腦梗死的定位與狹窄的一側(cè)不一致時(shí)，建議用TEE來排除復(fù)雜的主動(dòng)脈斑塊是否為腦栓塞的高危來源，因?yàn)門EE檢測(cè)到主動(dòng)脈血栓可能會(huì)改變二級(jí)預(yù)防策略?？傊?，臨床上對(duì)于中老年的CS患者，經(jīng)超聲、影像學(xué)、動(dòng)態(tài)心電圖等相關(guān)檢查均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)、外血管和心臟器質(zhì)性病變，應(yīng)首先考慮主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可能性。

4 癌癥(cancer)與CS

隨著癌癥診斷治療技術(shù)的不斷進(jìn)步發(fā)展，癌癥存活率持續(xù)改善，中位生存期逐步延長(zhǎng)，缺血性卒中合并有癌癥的住院患者比例逐步增加。腫瘤引起卒中的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能是多因素所致，推測(cè)腫瘤患者卒中機(jī)制可能為：腫瘤后天所致的高凝狀態(tài)、患者本身尤其是老年患者心血管危險(xiǎn)因素、長(zhǎng)期放化療損害。眾所周知，由于長(zhǎng)期臥床、侵入性操作以及藥物治療等影響凝血、血小板和內(nèi)皮功能，癌癥患者靜脈血栓及靜脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，但美國(guó)一項(xiàng)基于人群的醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)顯示，癌癥患者相較非癌癥患者動(dòng)脈血栓栓塞、缺血性卒中的6個(gè)月累積發(fā)生率更高，因此突發(fā)癌癥的患者亦面臨動(dòng)脈血栓栓塞的短期風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)[21]，考慮此時(shí)癌癥活動(dòng)強(qiáng)烈所致。另有研究表明，癌細(xì)胞來源的細(xì)胞外小泡水平與高凝度的非特定標(biāo)記的D-二聚體水平相關(guān)，癌細(xì)胞來源的細(xì)胞外小泡水平在癌癥合并卒中組中最高，特別是在隱性卒中患者中，除此以外腫瘤類型和分期與癌癥介導(dǎo)的高凝狀態(tài)的存在和嚴(yán)重程度直接相關(guān)，也暗示癌癥的促凝作用是這些患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的驅(qū)動(dòng)因素[22]。與非癌癥患者一樣，合并有腫瘤的急性腦卒中患者，尤其是老年患者也可合并有導(dǎo)致大動(dòng)脈粥樣硬化和小血管疾病的危險(xiǎn)因素。單核細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞。另一方面，在腫瘤中單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞可作為宿主細(xì)胞以參與腫瘤炎癥反應(yīng)。這一事實(shí)強(qiáng)調(diào)了粥樣硬化與癌癥腫瘤過程的相似之處，癌癥可能通過加劇全身炎癥來促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂。兩者相互促進(jìn)、相互影響共同加速了腦卒中發(fā)生的進(jìn)程[23]。一項(xiàng)包含17個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的12,917名患者的薈萃分析顯示，使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，顯著增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血和出血事件，風(fēng)險(xiǎn)可能因化療劑量和腫瘤類型而異[24]。除此以外，放射是許多癌癥的常見治療方法。輻射可對(duì)血管內(nèi)皮和外膜造成聯(lián)合損傷，使短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加一倍[25]。一項(xiàng)隨訪中位數(shù)26 y的研究顯示，接受放射治療的卒中風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，較高的輻射劑量會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)Wills環(huán)的輻射劑量是卒中的最好預(yù)測(cè)因素[26]。

5 頸腦動(dòng)脈夾層(cervical ocerebral artery dissection，CAD)與CS

CAD是指頸腦動(dòng)脈壁上的撕裂，血液進(jìn)入血管壁，引起動(dòng)管腔狹窄、血管閉塞、瘤樣擴(kuò)張、血栓形成或出血，導(dǎo)致缺血性卒中和出血性卒中，被認(rèn)為是青壯年缺血性卒中的主要原因之一[27]。有研究顯示，頸動(dòng)脈夾層所致卒中，大多為動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞機(jī)制。在夾層血腫形成階段中所引起的腦梗死，栓塞機(jī)制占主要地位。隨著血腫的增大 ，管腔的狹窄引起血流動(dòng)力學(xué)改變，此時(shí)又有低灌因素的參與[27]。據(jù)一前瞻性病例對(duì)照研究顯示，CAD引起的缺血性卒中患者與LAA引起的缺血性卒中患者相比，更容易出現(xiàn)頭頸部疼痛，表現(xiàn)為嚴(yán)重的跳痛，可根據(jù)疼痛部位進(jìn)行病變初步定位[28]。因此對(duì)于青年缺血性卒中患者未發(fā)現(xiàn)常見致病因素，尤其時(shí)合并有頭頸部疼痛的患者，應(yīng)考慮腦動(dòng)脈夾層可能。

6 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstrucitive sleep apnea syndrome,OSAS)與CS

OSAS是最常見的睡眠呼吸暫停類型，它的特征是間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，并伴隨著白天過度嗜睡的存在。OSAS已被證明是卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且一項(xiàng)大型前瞻性多中心研究表明，在調(diào)整潛在混雜因素后，客觀測(cè)量的睡眠呼吸障礙與再發(fā)缺血性卒中有關(guān)，但與死亡率無關(guān)[29]。

OSAS導(dǎo)致卒中的可能病理生理改變：(1)間歇性低氧血癥會(huì)導(dǎo)致交感系統(tǒng)興奮，使得血壓升高、心律增快，誘發(fā)心律失常；(2)慢性間歇性缺氧同時(shí)引起腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的激活，活性氧(ERO)生成增加，通過激活炎癥通路使血管內(nèi)皮功能失調(diào)，同時(shí)缺氧會(huì)改變一氧化氮合酶的活性，致一氧化氮產(chǎn)生減少，最終加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成；(3)在OSAS中，由于血小板聚集、纖維蛋白原和循環(huán)兒茶酚胺的增加而出現(xiàn)高凝狀態(tài)。這種高凝狀態(tài)會(huì)在夜間達(dá)到高峰；(4)長(zhǎng)期的高碳酸血癥使得OSAS患者，腦血管自我調(diào)節(jié)能力下降和腦血管儲(chǔ)備減少，干擾了調(diào)節(jié)大腦血流的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致大腦灌注不足，增加腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)。在呼吸暫停期間，最初腦血流量增加，但到最后下降到基線以下，產(chǎn)生低灌注期[30]。臨床上對(duì)于CS的患者應(yīng)注意是否合并有OSAS。

7 單基因遺傳病(single genetic diseases)和CS

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)幾種與家族性遺傳相關(guān)的、導(dǎo)致青壯年腦卒中的單基因疾病。基因異常的識(shí)別對(duì)疾病治療管理和遺傳咨詢有重要意義。常見的單基因疾病包括：伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)，伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性動(dòng)脈硬化癥(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)，F(xiàn)abry病等。CADASIL是一種累及全身小動(dòng)脈的非動(dòng)脈粥樣硬化性淀粉樣陰性血管病變，主要見于大腦，NOTCH3基因是CADASIL的致病基因，基因錯(cuò)義突變、剪接點(diǎn)突變和基因片段缺失是其病理基礎(chǔ)，NOTCH3主要表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)，調(diào)節(jié)其活性和功能，基因突變致血管平滑肌細(xì)胞中出現(xiàn)“顆粒狀嗜酸物質(zhì)”(GOM)沉積，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞廣泛破壞[31，32]。眾所周知在腦血流調(diào)節(jié)中，血管平滑肌對(duì)腦灌注壓的動(dòng)態(tài)變化發(fā)揮重要作用。CADASIL臨床上其特征表現(xiàn)是反復(fù)的缺血發(fā)作[短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或卒中]，有先兆的偏頭痛發(fā)作，情緒障礙，認(rèn)知障礙和癲癇發(fā)作[31，32]。CARASIL也稱前田綜合征，是影響腦部小血管的單基因疾病，主要在日本和中國(guó)發(fā)病。HTRA1是CARASIL相關(guān)的致病基因，相關(guān)的突變導(dǎo)致HTRA1的蛋白酶活性降低，無法抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致CARASIL發(fā)生動(dòng)脈病變，特征性的改變是嚴(yán)重的動(dòng)脈硬化改變，纖維性內(nèi)膜增生，內(nèi)彈力板斷裂，管壁透明變性，導(dǎo)致管腔狹窄，主要發(fā)生在穿透的小動(dòng)脈，同時(shí)CARASIL的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(SMCs)明顯丟失，最終引起組織缺血性病變的發(fā)生[32]。與CADASIL不同的是，CARASIL無淀粉樣物沉積和GOM顆粒[32，33]。CARASIL的主要臨床表現(xiàn)是缺血性卒中或腦功能逐步惡化，進(jìn)行性癡呆，過早脫發(fā)以及嚴(yán)重的下腰痛或脊椎變形/椎間盤突出癥發(fā)作[33]。Fabry病是由于α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性不足導(dǎo)致的一種進(jìn)行性X連鎖遺傳性鞘磷脂代謝紊亂，通常在兒童時(shí)期出現(xiàn)。隨著年齡的增長(zhǎng)，患者會(huì)患上腎臟、心臟和腦血管疾病，并過早死亡。最新研究表明，在反復(fù)發(fā)生隱源性卒中的男性中，未被識(shí)別的Fabry病的患病率為24.3%[32，34]。臨床中對(duì)于卒中發(fā)病年齡較小、缺乏常規(guī)危險(xiǎn)因素且有家族卒中史的患者應(yīng)排查單基因疾病的存在。

8 小 結(jié)

二級(jí)卒中預(yù)防的策略依賴于充分的檢查以確定卒中的原因，目的是減少卒中復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。臨床上在除外常見的卒中危險(xiǎn)因素后，對(duì)于仍不能確定卒中原因的患者，應(yīng)積極尋找病因考慮上述可能，這對(duì)于制定個(gè)體化治療方案，降低卒中復(fù)發(fā)率十分重要。