中醫(yī)藥治療慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常研究進(jìn)展

王晨曲 邵迎盈 蔡嘉緣 瞿中潔 高祥福

我國(guó)成年人慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患病率達(dá)10.8%[1]。慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral bone dis-order，CKD-MBD）是CKD 所致的礦物質(zhì)和骨代謝異常綜合征，表現(xiàn)為鈣、磷等礦物質(zhì)的紊亂，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）或維生素D 代謝的異常，骨骼病變，血管及軟組織鈣化[2]，可造成骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛、病理性骨折、心腦血管意外等損傷，對(duì)人體健康產(chǎn)生嚴(yán)重危害。改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）于2005 年將傳統(tǒng)的腎性骨?。≧OD）、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的概念擴(kuò)大，統(tǒng)一稱作CKD-MBD[3]。目前CKD-MBD 的中醫(yī)藥治療研究已有明顯成效，本文將對(duì)近年來的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 CKD-MBD 的病因病機(jī)

1.1 骨與腎的關(guān)系 CKD-MBD 在中醫(yī)古籍中并無具體對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)骨關(guān)節(jié)痛、骨骼畸形、肌肉乏力等臨床表現(xiàn)，現(xiàn)多數(shù)醫(yī)家將之歸類為“骨痹”“骨痿”范疇?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“腎生骨髓?！闭f明骨的生長(zhǎng)發(fā)育有賴于腎精的營(yíng)養(yǎng)與充實(shí)，腎充則髓實(shí)，髓實(shí)則骨骼強(qiáng)健，腎精虧虛則髓少，髓少則骨骼不良[4]。

1.2 腎虛髓虧 肖相如[5]認(rèn)為該病的病因病機(jī)是腎虛髓虧，骨不得養(yǎng)，加上濁瘀互結(jié)，風(fēng)寒痹阻等，導(dǎo)致骨折或運(yùn)動(dòng)障礙。骨由腎所主，腎精虧虛，骨失所養(yǎng)，骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育和功能難以保證。

1.3 脾腎虧虛 姚迪與董志剛[6]認(rèn)為該病的病因病機(jī)是腎病已久，脾腎俱虛，水液代謝失常，濕濁致血瘀，濁瘀停滯，骨失所養(yǎng)，脾腎虧虛為本，濁瘀阻滯為標(biāo)。沈霖認(rèn)為該病的基本病理特征為“本痿標(biāo)痹”，疾病早期脾腎虛損，精血不足，此為“本痿”，晚期水濕內(nèi)停，濁毒痹阻關(guān)節(jié)，此為“標(biāo)痹”[7]。陳晛等[8]將該病病因病機(jī)分為兩部分，一方面認(rèn)為火邪是關(guān)鍵，機(jī)關(guān)不利，氣余成火，火邪犯骨，加速破骨，另一方面認(rèn)為水土兩虛，成骨乏源。腎為先天之本，脾為后天之本，先天之本能夠資助和促進(jìn)后天之本，而后天之本又不斷補(bǔ)充和培育先天之本，互為因果。同時(shí)脾主肌肉，協(xié)調(diào)骨的運(yùn)動(dòng)，故脾氣虛弱運(yùn)化無源則不能滋養(yǎng)腎氣，脾腎兩虛多出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，肌肉痿軟，骨骼發(fā)育不良。

1.4 肝腎脾虧虛 馬曉燕提出當(dāng)肝脾腎并重，脾腎虛弱，成骨乏源；肝脾虧虛，筋肉萎弱；瘀血停滯，筋骨不通；濁瘀互阻，傷腎蝕骨[9]。劉洪等[10]認(rèn)為該病基本病機(jī)是“本虛標(biāo)風(fēng)”，以腎、脾、肝三臟虧虛為本，毒瘀互結(jié)，化生內(nèi)風(fēng)，浮陽、毒、瘀、痰、濁等邪氣亢盛致風(fēng)邪擾動(dòng)為標(biāo)。“肝腎同源”，肝藏血而腎藏精，精血能夠相互資生，腎精能夠化為肝血，腎精也需要依賴肝血的滋養(yǎng)，同源互化。同時(shí)肝主筋，筋骨相連，故肝血不足可累及腎精，從而導(dǎo)致精血兩虛，筋不束骨，髓虧骨痿，或肝虛血瘀，發(fā)為骨痹。

綜上而言，各大醫(yī)家認(rèn)為CKD-MBD 的基本病機(jī)是腎虛骨損，濁瘀互結(jié)。該病病位在骨，與腎、脾、肝三臟密切相關(guān)。

2 CKD-MBD 的辨證分型

孫瑞[11]對(duì)120 例長(zhǎng)期維持性血液透析（MHD）治療的腎性骨病患者進(jìn)行中醫(yī)證候特征分析，結(jié)果顯示，腎性骨病多見于本虛證，分為陰陽兩虛、陽虛濕盛、陰虛內(nèi)熱證，其中陰陽兩虛、痰瘀互阻證出現(xiàn)較多。劉洪等[12]對(duì)CKD3～5 期透析患者中醫(yī)證型的分布規(guī)律進(jìn)行分析，本虛證分為脾腎兩虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證，其中以脾腎兩虛證為主，標(biāo)實(shí)證分為毒瘀證、水濕證、濕熱證，其中以毒瘀證為主，并且認(rèn)為肝腎陰虛與早期動(dòng)風(fēng)有關(guān)，脾腎兩虛、毒瘀互結(jié)與中晚期動(dòng)風(fēng)有關(guān)。劉世巍等[13]對(duì)165 例腎性骨病患者進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，將腎性骨病的中醫(yī)證候分為肝腎陰虛證、水濕內(nèi)停證、腎陽虛衰證、瘀血阻絡(luò)證、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證5 個(gè)證型，反映了該病本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的證候特點(diǎn)。由此可見，CKD-MBD 乃本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛者多見脾腎兩虛證、肝腎陰虛證，標(biāo)實(shí)多見血瘀證。

3 CKD-MBD 的臨床治療

3.1 治則治法

3.1.1 補(bǔ)腎壯骨法 張英強(qiáng)與李帆[14]觀察腎衰壯骨方的臨床療效，選取64 例辨證為腎精不足證的腎性骨病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為蓋三淳治療的對(duì)照組和對(duì)照組基礎(chǔ)上加服腎衰壯骨方的治療組。治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組在降低血肌酐、尿素氮、血磷及甲狀旁腺激素，升高腎小球?yàn)V過率、血鈣方面效果優(yōu)于對(duì)照組。楊金風(fēng)[15]將南通市符合臨床關(guān)于血液透析致腎性骨病診斷標(biāo)準(zhǔn)的80 例患者分為兩組，對(duì)照組給予常規(guī)西藥（骨化三醇丸、碳酸鈣片）治療，治療組在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用服補(bǔ)腎壯骨湯，藥物組成為熟地黃、牛膝、狗脊、生龍骨、補(bǔ)骨脂、淫羊藿等。6 個(gè)月后觀察補(bǔ)腎壯骨湯對(duì)維持性血液透析患者腎性骨病的效果，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療組的血鈣水平顯著升高，血磷和血清甲狀旁腺激素、血肌酐、尿素氮水平明顯降低，且治療組優(yōu)于常規(guī)西藥組（P<0.05）。治療組總有效率91.43%，也高于對(duì)照組的71.43%。許奇峰[16]觀察補(bǔ)腎健骨方改善患者鈣磷代謝紊亂與生存質(zhì)量的影響，選取60 例患者分為研究組和參照組，兩組均予常規(guī)治療，在基礎(chǔ)上參照組予骨化三醇丸，研究組予煅牡蠣、懷牛膝、鹽杜仲、土鱉蟲、熟大黃、鹽杜仲等組成的補(bǔ)腎健骨方。結(jié)果表明，研究組腎功能明顯好轉(zhuǎn)，生存質(zhì)量評(píng)分升高，并且優(yōu)于參照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

補(bǔ)腎壯骨法通過補(bǔ)腎生髓而壯骨，對(duì)延緩慢性腎衰竭，提高患者生存治量有較好影響，適用于腎衰髓虧，骨質(zhì)疏松，常易骨折的患者。

3.1.2 補(bǔ)腎健脾法 張卿[17]選擇60 例符合CKD3～4期骨病脾虛濕濁型的患者，分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組予常規(guī)西藥（碳酸鈣D3 片、骨化三醇膠丸），治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服健脾化濕中藥（主要組成為黨參、黃芪、炒白術(shù)、炒山藥、茯苓、蒼術(shù)、薏苡仁、陳皮、木瓜等）。兩組治療3 個(gè)月后，治療總有效率相比，治療組（93.3%）優(yōu)于對(duì)照組（83.3%）（P<0.05），而治療組的癥狀評(píng)分也低于對(duì)照組。伍曉輝[18]采取切除5/6 腎臟并給予高磷飲水的方法制造腎性骨病的大鼠模型，研究中藥復(fù)方腎衰營(yíng)養(yǎng)膠囊（黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、杜仲、黃芪、當(dāng)歸、大黃、春砂仁）對(duì)大鼠的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，與模型組和骨化三醇組相比，給予干預(yù)后的腎衰營(yíng)養(yǎng)膠囊組大鼠血尿素氮、肌酐、血磷、血清全段甲狀旁腺激素水平明顯降低，血鈣水平升高，說明腎衰營(yíng)養(yǎng)膠囊能夠延緩大鼠腎功能惡化，改善鈣磷代謝紊亂。張寧等[19]認(rèn)為健脾益腎、生精化血是黑地黃丸治療腎性骨病的機(jī)制。黑地黃丸的由蒼術(shù)、熟地黃、川姜、棗肉組成，具有健脾補(bǔ)腎之功效。研究表明，熟地黃、蒼術(shù)可以治療骨質(zhì)疏松，鮮姜能夠保護(hù)骨關(guān)節(jié)和結(jié)締組織的生理功能，大棗中的抗氧化成分和維生素C、E 可維持鈣穩(wěn)態(tài)。

補(bǔ)腎健脾法治療CKD-MBD 患者，主以健脾益腎，脾健則濕去，水液代謝功能正常，氣血得以充盛，從而充養(yǎng)腎精而保護(hù)骨骼，四肢筋脈也得以濡養(yǎng)，適用于肌肉痿軟，肢體酸楚沉重的患者。

3.1.3 補(bǔ)腎活血法 石玥等[20]選擇60 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的腎性骨病患者隨機(jī)分為補(bǔ)腎活血組和單純治療組各30 例，單純治療組采用基礎(chǔ)對(duì)癥治療，補(bǔ)腎活血組在單純治療組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血中藥顆粒，如續(xù)斷、制狗脊、補(bǔ)骨脂、丹參、當(dāng)歸、制大黃等，觀察周期為3 個(gè)月。結(jié)果顯示，治療后補(bǔ)腎活血組血清甲狀旁腺激素、血清骨特異性堿性磷酸酶含量明顯下降，而單純治療組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，補(bǔ)腎活血組治療的總有效率36.67%，而單純治療組僅3.33%，推測(cè)可能與補(bǔ)腎活血藥物中某些成分能改善CKD-MBD 患者鈣磷代謝紊亂、抑制血清甲狀旁腺激素分泌過度有關(guān)。舒航[21]觀察益腎活血法的療效，將40 例符合CKD-BMD 診斷的患者分為治療組合對(duì)照組，每組各20 例，對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加予益腎活血協(xié)定方。治療后，兩組相比，治療組對(duì)中醫(yī)癥狀療效評(píng)估的治療組有效率95%，對(duì)照組為90%，說明補(bǔ)腎活血法對(duì)于CKD-MBD 具有良好療效。三角草是生長(zhǎng)于兩廣地區(qū)的草藥，具有清熱解毒，散瘀止血的功效。有研究表明三角草具有改善微循環(huán)的藥理作用[22]。劉琳娜等[23]行5/6 腎臟切除聯(lián)合高P 飲水法建立腎性骨病的大鼠模型，將大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、假手術(shù)對(duì)照組、阿法骨化醇對(duì)照組、三角草高劑量組、三角草低劑量組5 組，結(jié)果提示，三角草高劑量組能較好改善骨性骨病模型大鼠受損的腎功能、低血鈣、血清全段甲狀旁腺激素水平，能有效增加骨密度值，改善腎臟被膜增厚等病變，但未能改善高磷血癥。

補(bǔ)腎活血之法能在補(bǔ)益腎精的同時(shí)活血化瘀，推動(dòng)氣血流暢運(yùn)行，緩解阻滯關(guān)節(jié)的瘀塊，肢體得以健行，適用于瘀毒痹阻關(guān)節(jié)，骨痛難忍及伴有心腦血管損傷的患者。

3.2 中成藥研究 仙靈骨葆膠囊是一種以淫羊藿為主的藥物合劑，已有研究表明仙靈骨葆膠囊能夠增加骨密度，具有成骨的功效。楊?？〉萚24]在探討仙靈骨葆膠囊對(duì)肝腎虧虛證腎性骨病的影響時(shí)，對(duì)對(duì)照組予一般常規(guī)治療，治療組予一般常規(guī)治療加仙靈骨葆膠囊，發(fā)現(xiàn)服藥后同期比較，治療組疼痛積分明顯低于對(duì)照組，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組。

強(qiáng)骨膠囊由具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨功效的中藥骨碎補(bǔ)加工而成，其主要提取成分是總黃酮。許妙慧等[25]通過臨床觀察，認(rèn)為與低鈣透析液治療的對(duì)照組相比，低鈣透析液加強(qiáng)骨膠囊治療的治療組能明顯提升血Ca2＋的水平，顯著降低血P3-、IPTH 的水平，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

珍牡腎骨膠囊是以珍珠母、牡蠣為主要成分的中藥制劑，可以促進(jìn)血鈣的吸收，維持骨骼和肌肉的活動(dòng)。張麗蓉[26]在對(duì)60 例符合MHD 合并腎性骨病的患者進(jìn)行臨床療效觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組（常規(guī)治療加鈣爾奇D、羅蓋全）和治療組（對(duì)照組基礎(chǔ)上加珍牡腎骨膠囊）相比，治療組更能改善MHD 合并腎性骨病患者的血鈣、血磷、血清全段甲狀旁腺激素和骨特異性堿性磷酸酶水平。

綜上所述，CKD-MBD 的中醫(yī)藥治療以腎為主，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上根據(jù)不同的證候特點(diǎn)，分別行壯骨、健脾、活血之法。

4 展望與不足

CKD-MBD 是CKD 最常見的并發(fā)癥，由于其病程較長(zhǎng)，病情發(fā)展隱匿，易被忽略，早期干預(yù)并防治是關(guān)鍵。目前西醫(yī)的CKD-MBD 治療主要是降低血磷、糾正低鈣血癥、改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)及手術(shù)治療，使用西藥治療存在一定的毒副作用。中醫(yī)藥治療CKD-MBD 不僅能改善臨床癥狀，還能緩解西藥的不良反應(yīng)，延緩病情的進(jìn)展。但目前臨床對(duì)于CKDMBD 的治療還存在許多難點(diǎn)，中醫(yī)藥主要成分的作用機(jī)制尚未闡明，中西醫(yī)結(jié)合將實(shí)現(xiàn)療效最優(yōu)化。