慢性腎臟病“脾失運化”與腸道菌群相關(guān)性研究進展與分析

盛 陽 朱彩鳳 包自陽

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）在當今已成為重要的世界性公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率呈增高趨勢，基于全球范圍流調(diào)表明，CKD 的發(fā)病率約為10%，嚴重威脅著人類健康[1]。人體腸道內(nèi)菌群可通過多種途徑影響機體各種代謝，并影響CKD 疾病發(fā)病、進展及預后[2]。腸道菌群與中醫(yī)“脾主運化”功能具有顯著相似性，而中醫(yī)治療菌群失調(diào)具有獨特療效。因此，深入研究CKD 與腸道菌群間相互作用的機制，探索中醫(yī)健脾治腎的理論依據(jù)，對防治CKD的研究具有重要意義。筆者通過總結(jié)近年來國內(nèi)外關(guān)于腸道菌群與CKD 的研究進展，探討“脾主運化”與腸道菌群的相關(guān)性及健脾治腎的理論機制，以期為CKD 的防治提供中醫(yī)理論參考。

1 脾主運化的內(nèi)涵

脾為后天之本，《素問·玉機真藏論》言：“脾為孤臟，中央土以灌四傍?！比梭w生理機能的正常運轉(zhuǎn)，有賴于脾胃將攝入的營養(yǎng)物質(zhì)化為精微，吸收轉(zhuǎn)輸至全身的功能。脾主運化主要包含兩個方面：（1）運化水谷：機體攝入飲水食物，由脾胃消化吸收其中水谷精微，并布散營養(yǎng)全身。（2）運化水液：人體吸收的津液，需通過脾的樞轉(zhuǎn)功能，將津液上輸至肺，再輸布至全身各個器官、組織?！端貑枴ご探撈吩唬骸案紊谧蟆橹?，胃為之市?！闭f明機體氣機運行，依賴于脾胃的中樞轉(zhuǎn)運。脾胃升降有序，則全身氣機調(diào)暢，人體氣血生成、運行、輸布正常。《靈樞·邪客》提到：“五谷入于胃也……營氣者，泌其津液，注其筋脈……衛(wèi)者出其悍氣之剽疾，而行出于皮膚四末皮膚之間而休者也?！碧崾?，脾運化功能正常，正氣充盛，邪不外侵，衛(wèi)氣化源充足，衛(wèi)外有權(quán)。此外，脾氣的上升作用是維持臟腑位置穩(wěn)定，不輕易移位的重要內(nèi)在因素。因此，脾在運化水谷、運化水液的基礎上，還有調(diào)暢氣機、抵御外邪及升清的功能。

2 脾失運化與腸道菌群功能失調(diào)的相關(guān)性

脾主運化的內(nèi)涵表明，脾的運化功能主要包含了消化吸收及免疫防御功能，這與腸道菌群功能密切相關(guān)。健康人腸道內(nèi)有數(shù)千種細菌，數(shù)量超過百萬億。正常腸道優(yōu)勢菌群有厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門四類，前三者占比超過90%[3]，厚壁菌門中最多的梭狀芽胞桿菌類發(fā)酵生成的丁酸鹽等產(chǎn)物被認為對腸道上皮細胞有保護作用[4]。擬桿菌門還有吸收、代謝、維護腸道功能、促血管生成等重要功能[5]。腸道菌群可以通過降低腸道內(nèi)炎癥反應水平，保持腸道上皮細胞緊密連接，從而維持腸道上皮的屏障功能。腸道上皮屏障具有防御作用，能對抗外來抗原。Toll 樣受體是模式識別受體家族之一，可識別不同的病原體，并在先天性免疫應答中發(fā)揮重要作用。正常腸道菌群可通過細胞壁脂質(zhì)酸激活Toll樣受體-2，在一定程度上抑制腸道炎癥，使腸道上皮細胞間保持緊密連接，強化腸道屏障作用。腸道菌群的動態(tài)均衡，對人體健康起著至關(guān)重要的作用。近年不乏學者從抵御外邪、驅(qū)邪外出延伸到腸道黏膜免疫等方面的內(nèi)涵[6]。人體腸道中的益生菌和有害菌也處于動態(tài)平衡狀態(tài)，當腸道內(nèi)微生態(tài)發(fā)生失調(diào)，菌群則出現(xiàn)紊亂，就會導致多種疾病的發(fā)生，與中醫(yī)“脾失運化”的諸多病證存在許多相似之處。

3 CKD 與腸道菌群的關(guān)系

3.1 腸道菌群促進CKD 病情的進展并加重其并發(fā)癥 機體攝入的物質(zhì)經(jīng)腸道菌群發(fā)酵作用后生成的有機代謝物質(zhì)，稱為尿毒癥毒素。常見腸源性尿毒素如硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、硫酸對甲酚（pcresyl sulfate，PCS）都具有腎毒性。IS 是一種毒素類物質(zhì)，一般認為由色氨酸經(jīng)腸道桿菌代謝產(chǎn)生，由腎臟排泄，腎功能下降時會在體內(nèi)不斷蓄積，并與蛋白質(zhì)結(jié)合，損傷小管上皮細胞，導致腎間質(zhì)逐漸出現(xiàn)纖維化[7]。人體單核細胞在受到IS 刺激后，腫瘤壞死因子-α 釋放水平上調(diào)，并產(chǎn)生大量趨化因子，后者在與淋巴細胞上大量表達的受體結(jié)合后趨向內(nèi)皮細胞，導致血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)損傷，加重腎臟損傷[8]。PCS 是由腸道厭氧菌將食物中蛋白脫羧后形成，可抑制血管內(nèi)皮細胞間黏附分子表達，造成內(nèi)皮通透性增加[9]。此外，Li 等[10]對大鼠行5/6 腎臟切除，模擬CKD 腎功能下降改變，發(fā)現(xiàn)循環(huán)氧化三甲胺（一種靠腸道菌群代謝的膽堿和L-肉堿的降解產(chǎn)物）升高，伴氧化應激和促炎細胞因子表達增加。而氧化三甲胺可加重CKD 患者心腦血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生[11]。此外，菌群紊亂可導致腸道中內(nèi)毒素移位，而內(nèi)毒素可致CKD 患者炎癥反應、氧化應激增加及內(nèi)皮損傷加重，并增加死亡風險[12-13]。Li 等[14]研究提示，腸道微生態(tài)處于平衡狀態(tài)，可減少炎細胞浸潤，降低促炎因子和趨化因子的釋放水平，減輕機體血液循環(huán)中炎癥反應，并可通過降低動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥反應，從一定程度上改善動脈粥樣硬化，而高內(nèi)毒素水平下，該保護作用受到抑制。

3.2 腸道菌群失調(diào)誘導IgA 腎病發(fā)病 由于免疫球蛋白A（IgA）廣泛存在于機體腸道黏膜免疫系統(tǒng)中，腸道菌群失調(diào)在IgA 腎?。↖gA nephropathy，IgAN）的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[15]。慢性細菌感染與腸道菌群失調(diào)促進上皮細胞分泌B 細胞激活因子和增殖誘導配體，過度上調(diào)IgA 的生成，導致糖基化異常的IgA 分子形成，并沉積于腎小球系膜區(qū)，發(fā)生系列免疫反應，引起IgAN。研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者和健康人群在腸道微生物群和代謝組成方面存在差異[16-17]，此外，進展型和非進展型IgAN 患者的腸道菌群和尿液代謝物（包括游離氨基酸和有機揮發(fā)性代謝物）也發(fā)生顯著變化[18]。據(jù)推測，IgAN 患者血清游離氨基酸水平升高可能與胃腸道蛋白質(zhì)吸收降低有關(guān)，這可能促進了微生物蛋白水解，改變了微生物群落，并導致糞便中對甲酚水平升高。腸道細菌失調(diào)狀態(tài)下，細菌脂多糖水平上升，可刺激機體出現(xiàn)全身炎癥反應，脂多糖參與IgA 的高產(chǎn)量和低乳糖化，這是IgAN 的重要病理成因[19]。

3.3 CKD 患者易發(fā)生腸道菌群失調(diào)及腸道屏障功能障礙 在CKD 患者中多存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道有益菌菌群的比例顯著下降，而條件致病菌的比例則相應出現(xiàn)明顯上升[20-21]。通過對糞便中的微生物DNA 進行分析后發(fā)現(xiàn)，健康人的細菌菌群多樣性及總量與尿毒癥患者相比，存在顯著差異[22]。CKD患者腸道菌群失調(diào)的原因主要有：（1）隨著腎功能丟失，腸道代償性排泄尿酸和草酸。促使腸道內(nèi)以尿酸和草酸為代謝底物的菌屬大量繁殖，數(shù)量明顯上升[23]；（2）CKD 患者飲食習慣改變，如低鉀飲食使患者水果、蔬菜攝入受到限制，長期低纖維飲食可致以體內(nèi)以膳食纖維為代謝底物的菌屬相對減少，而代謝蛋白的細菌增加；（3）長期、反復使用磷結(jié)合劑、抗菌素等藥物，促使腸道內(nèi)生態(tài)出現(xiàn)改變，并使之長期處于炎癥狀態(tài)，最終導致腸道細菌譜的變化。此外，飲食習慣改變、藥物應用等導致CKD 患者腸道中短鏈脂肪酸產(chǎn)生不足，引起有益代謝產(chǎn)物合成減少[24]，而中短鏈脂肪酸具有維持腸道上皮細胞的正常形態(tài)及功能作用。

完整的腸黏膜屏障能有效阻止腸道有害微生物以及毒性代謝產(chǎn)物等進入血液循環(huán)，而CKD 患者，由于腎功能下降，腸道代償性排泄尿素增多，腸內(nèi)尿素酶分解產(chǎn)氨增加，使腸腔內(nèi)pH 值升高，并可不同程度地破壞腸黏膜屏障[25]。Vaziri 等[26]通過對腎衰竭小鼠結(jié)腸上皮成分進行分析后發(fā)現(xiàn)，其結(jié)腸上皮蛋白組成成分的表達水平顯著下調(diào)，緊密連接被嚴重破壞。此外還有研究指出，CKD 小鼠結(jié)腸內(nèi)熱休克蛋白和緊密連接蛋白的表達量也呈現(xiàn)降低趨勢[27]。另外，CKD 患者腸壁水腫、缺血也可導致腸道黏膜免疫屏障功能異常。

4 健脾治腎，以治療CKD

CKD 病位雖然在腎，但與脾有著密不可分的關(guān)系。《景岳全書》曰：“蓋水為至陰，故其本在腎……其制在脾?！狈纹⒛I三臟功能失調(diào)，并相互影響，久之則致水濕凝聚、痰瘀阻絡、濁毒內(nèi)留，而成水腫甚至腎衰溺毒之證，而脾失運化則在其中起重要作用。正如《素問·至真要大論》所言：“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾為后天生化之源，脾屬土，腎屬水，土能制水，腎主水液，依賴于脾氣和脾陽的協(xié)助，脾失健運，導致水液不行、水飲不化，而停聚為患。研究表明，腎病浮腫、腎病虛勞、腎衰溺毒等證候均與太陰失運關(guān)系密切，故治療腎病常從健脾著手[28]。通過“健脾治腎”論治CKD 可能對延緩CKD 的病情進展具有一定的作用，但目前尚缺乏大樣本臨床研究。而改善腸道菌群，以延緩CKD 進展，為此提供了理論依據(jù)。除內(nèi)服中藥外，中藥灌腸法也可成為中醫(yī)藥在平衡腸道菌群與CKD 相互關(guān)系的體現(xiàn)。

5 小結(jié)與展望

脾的運化水谷、水液，調(diào)暢氣機，防御外邪和升清功能與腸道菌群的吸收代謝、調(diào)節(jié)黏膜免疫及保護腸壁屏障的功能，存在明顯相似性。CKD 與腸道菌群失調(diào)可相互為病，功能失調(diào)的腸道菌群可通過多種途徑誘發(fā)腎?。ㄈ鏘gAN），加重腎臟損害及CKD 進展，而CKD 患者由于各種機制又可導致腸道菌群失調(diào)及腸道屏障功能障礙。我們可以通過改善腸道菌群從而防治CKD，但目前臨床上干預方法較少且不夠規(guī)范。脾失運化與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，健運脾土以改善腸道菌群從而防治腎病可能是治療CKD新的研究方向，也可為中醫(yī)證候的本質(zhì)研究提供一個新的結(jié)合點，值得進一步深入研究。