IgA 腎病生物預(yù)測標(biāo)記物及風(fēng)險預(yù)測模型研究進(jìn)展

陳娜 朱斌

IgA 腎?。↖gA nephropathy，IgAN）臨床表現(xiàn)以血尿為主，伴或不伴有蛋白尿，腎病理以腎小球系膜區(qū)IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積為特征性改變。IgAN 是一種慢性進(jìn)展性腎臟疾病，隨訪評估其病情進(jìn)展風(fēng)險非常重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測外周血液、尿液中的生物標(biāo)記物水平可診斷或評估病情進(jìn)展，采用聯(lián)合多種變量建立的危險預(yù)測模型評估病情及預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療，本文就此做一綜述。

1 生物標(biāo)記物

1.1 血清IgA/C3 比值 以往研究提示，IgA/C3 比值對于診斷IgAN 具有一定價值，但多基于日本人群的研究，也沒有IgA/C3 比值和腎病理關(guān)聯(lián)性研究，以及與IgAN 預(yù)后相關(guān)性的研究。新近Gong 等[1]就大樣本1095 例中國人群腎活檢的患者進(jìn)行研究（757 例IgAN 患者尿蛋白，338 例非IgAN 患者），提示當(dāng)IgA/C3 比值＞3.5304 時對于尿蛋白小于1g/d 的IgAN 的符合率達(dá)92.02%。Mizerska-Wasiak 等[2]就兒童IgAN患者IgA/C3 比值和腎病理牛津分型的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)IgAN 兒童IgA/C3 比值＜1.55 時MEST 評分＜1 分，IgA/C3 比值≥2.26 時MEST 評分≥3 分。IgA/C3 比值≥2.26 的患兒蛋白尿水平較高，預(yù)后不良。Stefan 等[3]就95 例歐洲IgAN 患者IgA/C3 比值和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，在30 個月（中位數(shù)）隨訪中11%的患者發(fā)生終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD），10%的患者血清肌酐翻倍，1%的患者死亡。IgA/C3 比值＞2.9 的48 例患者中27 例患者發(fā)生肌酐翻倍、ESRD 或死亡。反觀IgA/C3 比值＜2.9的患者腎臟存活率較高，表明IgA/C3 比值＜2.9 提示腎臟預(yù)后良好。

1.2 血清半乳糖缺陷IgA1 特異性IgG（Galactose deficiency IgA1-specific IgG，Gd-IgA1 IgG）既往研究已證實，成熟的B 細(xì)胞生成IgA 的亞型IgA1[4]，其在糖基化過程中[5]關(guān)鍵酶的活性或表達(dá)異?？蓪?dǎo)致IgA1 分子O-糖基化異常即Gd-IgA1。而Gd-IgA1與腎小球系膜細(xì)胞的結(jié)合力強(qiáng)，易沉積于系膜區(qū)而導(dǎo)致局部免疫反應(yīng)。雖然有研究表明，血清Gd-IgA≥3.99μg/mL 聯(lián)合血清抗磷脂酶A2 受體陰性可作為診斷IgAN 的依據(jù)，但其敏感度僅為56.8%[6]。Placzek 等[7]發(fā)現(xiàn)，腎小球內(nèi)IgG 與Gd-IgA1 以多聚糖依賴方式形成Gd-IgA1 的自身抗原抗體Gd-IgA1 IgG。Gd-IgA1 IgG 在抗體分子的互補決定區(qū)特有的排列順序，使之易與半乳糖缺乏的聚糖結(jié)合。86.7%的IgAN 患者血清Gd-IgA1 IgG＞1.536，僅有1.4%健康對照人群的血清Gd-IgA1 IgG＞1.536。

1.3 血漿微小核糖核酸-150-5p（microRNA miR-150-5p）Wu 等[8]發(fā)現(xiàn)，血漿miR-150-5p 等4 種microRNA 聯(lián)合可用于診斷早期IgAN，ROC 曲線下的面積（area under the curve，AUC）為0.76。Pawluczyk 等[9]深入研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者的miR-150-5p 表達(dá)與尿蛋白/肌酐比值正相關(guān)，與估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）則呈反相關(guān)，與牛津MEST-C 評分中的系膜評分、毛細(xì)血管內(nèi)增生、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化具有顯著相關(guān)性。IgAN 患者的miR-150-5p 高表達(dá)提示病情惡化，AUC 高達(dá)0.8089。

1.4 血漿補體因子H 相關(guān)蛋白-5（complement H factor-related protein 5，F(xiàn)HR5）Zhai 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高生理濃度FHR5 發(fā)揮FI 輔助因子作用，其競爭性與C3b 結(jié)合，導(dǎo)致C3 轉(zhuǎn)化酶C3bBb 加速衰變，裂解C3 的能力下降，過多的C3 沉積于組織致炎癥反應(yīng)[11-12]。Medjeral-Thomas 等[13]研究表明，IgAN 患者M(jìn)EST 評分與血漿FHR5 呈正相關(guān)，較高水平的血漿FHR5 可能提示毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增多、免疫治療反應(yīng)不佳。Guo 等[14]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腎小球中FHR-5 沉積強(qiáng)度與毛細(xì)血管內(nèi)增生、節(jié)段性腎小球硬化/足細(xì)胞肥大/頂端損傷和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化損傷程度正相關(guān)。IgAN 患者的血漿FHR5 高于健康對照人群，有系膜增生患者的血漿FHR-5 水平高于無系膜增生的患者。

1.5 尿液單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）IgAN 大量蛋白尿患者的尿液MCP-1 水平高出微量蛋白尿組2.1 倍，治療效果顯著的患者尿液MCP-1 水平會較治療前下降[15]。新近有學(xué)者研究了其機(jī)制，Zhang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)分泌型IgA 激活下游信號通路，促使人腎系膜細(xì)胞分泌MCP-1，引起單核細(xì)胞的浸潤和激活并分泌各種炎癥因子和纖維化因子，介導(dǎo)了IgAN 的腎臟損傷。近來Han 等[17]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，血清干擾素-γ 誘導(dǎo)IgAN 患者的單核細(xì)胞中合成MCP-1，血清干擾素-γ 上調(diào)導(dǎo)致尿MCP-1 水平的升高。同時發(fā)現(xiàn)，MCP-1水平升高與蛋白尿增加呈正相關(guān)，與eGFR 水平呈負(fù)相關(guān)性。

2 危險預(yù)測模型

臨床預(yù)測模型是將納入的多個因素進(jìn)行分析，評估就診者患某病或?qū)l(fā)展成某種結(jié)局的概率，并用于指導(dǎo)臨床治療[18]。目前已有多項研究建立了可評估IgAN 預(yù)后的臨床預(yù)測模型。

Xie 等[19]開展的一項關(guān)于中國IgAN 患者的多中心回顧性研究，納入研究組934 例、驗證組1221 例患者，以腎衰竭作為結(jié)局事件，平均隨訪研究組56.3個月，驗證組47.8 個月。以性別、年齡、eGFR、血色素、尿蛋白定量5 個變量構(gòu)建最佳臨床預(yù)測模型（the best clinical predictive model，CLIN）。證實青年男性、低eGFR、低血色素、大量蛋白尿是進(jìn)展為ESRD的高危險因素。在此基礎(chǔ)上建立了最佳臨床結(jié)合組織學(xué)模型（the best model combining clinical variables and pathology scores，CLIN-PATH），納入年齡、eGFR、系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化/小管萎縮的牛津評分共4 個變量。該模型計算結(jié)果提示，低eGFR 基線水平，高牛津評分（系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化/小管萎縮）是進(jìn)展至ESRD 的危險因素。CLIN 模型預(yù)測，中國IgAN 患者10 年發(fā)生ESRD 風(fēng)險為21.9%，而CLINPATH 模型的預(yù)測結(jié)果為20.5%，兩個模型預(yù)測結(jié)果相近，更具有可信度。

最近一項國際多中心IgAN 的預(yù)測模型研究中[20]，研究對象涵蓋了非、亞、南北美洲活檢確診的成人IgAN 患者，其中衍生人群2781 例、驗證人群1146 例，以發(fā)生ESRD 或eGFR 較基線水平永久性下降50%為結(jié)局事件。完整模型1 納入年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、活檢時eGFR、平均動脈壓、蛋白尿和MEST 評分、新月體、服用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑或免疫抑制劑因素。完整模型2 在完整模型1 的基礎(chǔ)上增加種族/族裔因素。在驗證隊列中完整模型2 預(yù)測5 年發(fā)生結(jié)局事件的概率為13.3%，該結(jié)果與衍生隊列分析的結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，活檢后的3 年內(nèi)中國IgAN 患者發(fā)生結(jié)局事件的風(fēng)險較低，第4 年風(fēng)險逐漸升高，提示在考慮種族/族裔差異的同時，也要將病程時間納入作為評估預(yù)后的因素。Zhang 等[21]為驗證上述成人預(yù)測模型的實用性，納入1373 例在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院活檢確診為原發(fā)性IgAN 的患者，進(jìn)行中位數(shù)為29 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)14%的患者發(fā)生結(jié)局事件，上述兩種成人完全模型識別性良好，有種族的完整模型預(yù)測5 年發(fā)生結(jié)局事件的風(fēng)險更精準(zhǔn)。但是兩種成人完全模型不建議預(yù)測7 年以上發(fā)生結(jié)局事件的風(fēng)險，且有可能高估兒童發(fā)生結(jié)局事件的風(fēng)險。

Barbour 等[22]進(jìn)一步研究又明確了兒童IgAN 模型1 的危險因素，包括年齡、活檢時eGFR、蛋白尿、平均動脈壓、服用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、服用免疫抑制劑因素、MEST 評分。兒童模型2 的危險因素在兒童模型1 的基礎(chǔ)上增加種族/族裔因素。主要結(jié)局事件為eGFR 較基線水平下降30%或ESRD。兩種模型的C 統(tǒng)計量分別為0.68、0.74，在5 年的隨訪期間兩種兒童模型顯示預(yù)測風(fēng)險和觀察風(fēng)險一致性良好，活檢后服用免疫抑制不影響兩種兒童模型的預(yù)測結(jié)果。鑒于目前兒童IgAN 群體較小，納入樣本量不足，兒童IgAN 預(yù)測模型仍有待進(jìn)一步研究。

3 人工智能在IgAN 評估預(yù)后的應(yīng)用

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial neural networks：ANN）是人工智能的重要分支，由被稱為神經(jīng)元的計算單元組成，神經(jīng)元的權(quán)重表示對另一個神經(jīng)元的影響。ANN 將多元非線性關(guān)系轉(zhuǎn)化為連續(xù)函數(shù)。Schena等[23]通過由四個隱藏層、每層各有100 個神經(jīng)元的分類模型和由三個隱藏層、每層包含125 個神經(jīng)元的回歸模型的k 倍交叉驗證，選擇最佳的ANN 結(jié)構(gòu)和參數(shù)。將IgAN 患者的年齡、性別、高血壓、血清肌酐、蛋白尿、MEST-C 分類和治療納入ANN 模型，以5～10 年內(nèi)發(fā)生ESRD 為終點事件。在預(yù)測IgAN 患者5 年、10 年是否發(fā)生ESRD，ROC 曲線靈敏度分別為0.92、0.89。此外，Schena 等[23]根據(jù)臨床表現(xiàn)和腎活檢的組織學(xué)數(shù)據(jù)建立臨床決策支持系統(tǒng)（clinical decision support system，CDSS），預(yù)測患者何時發(fā)生ESRD。CDSS 對5 年、10 年的預(yù)測值與隨訪觀察結(jié)果的一致性指數(shù)分別為81%、86%。ANN 模型和CDSS可預(yù)測IgAN 患者5～10 年腎臟預(yù)后。

4 小結(jié)與展望

發(fā)現(xiàn)的多種IgAN 預(yù)后性標(biāo)記物均可輔助臨床判斷病情，并可用于評價治療反應(yīng)，對其臨床應(yīng)用和了解也在逐步深入。近來建立的IgAN 預(yù)后評價模型可用于評價疾病的進(jìn)展風(fēng)險，以及干預(yù)的收益風(fēng)險比。采用基于人工智能分析系統(tǒng)可更方便評價IgAN的預(yù)后。但上述生物預(yù)測標(biāo)記物及預(yù)測模型仍需進(jìn)一步驗證及完善。