痤瘡與皮膚屏障的研究進(jìn)展

楊力，林新瑜

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072）

尋常痤瘡是皮膚科最常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺疾病，青少年發(fā)病率約80%，20～30歲成年人患病率高達(dá)64%[1]，臨床表現(xiàn)為面部和胸背部的粉刺、丘疹、膿皰、囊腫或結(jié)節(jié)，反復(fù)發(fā)作可遺留色素沉著或瘢痕，可影響患者的生理、心理以及社會交往等。目前其公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為：皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、微生物的感染、免疫學(xué)因素等。皮膚位于體表最外層，除了有吸收、分泌、排泄、代謝、免疫、體溫調(diào)節(jié)及感覺等生理功能外，還有多種屏障功能，包括物理屏障、滲透屏障、免疫屏障、色素屏障、神經(jīng)屏障等，而臨床上通常所說的皮膚屏障是指表皮滲透屏障，其對外可參與抵抗抗原、微生物、日光等的侵襲，對內(nèi)可防止體內(nèi)水分、營養(yǎng)物質(zhì)的丟失。近年來，許多研究均表明痤瘡患者存在皮膚屏障功能異常：皮脂含量增高、皮脂膜成分改變、經(jīng)表皮水分丟失（Trans epidermal water loss，TEWL）增多、皮膚含水量降低、pH 值增高等[2]，且皮膚屏障功能損害與痤瘡嚴(yán)重程度成正相關(guān)。本文對痤瘡與皮膚屏障功能相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 痤瘡發(fā)病機(jī)制與皮膚屏障

1.1 毛囊皮脂腺與皮膚屏障 皮膚中75%～90%的脂質(zhì)來源于皮脂腺[3]，青春期雄激素刺激下的皮脂分泌過多是痤瘡的重要病因之一。黃勇等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，痤瘡患者前額、臉頰的角質(zhì)層含水量降低，TEWL及皮脂含量升高。陶宇等[5]研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者皮損處皮脂分泌顯著高于正常皮膚，表皮角質(zhì)層含水量明顯低于正常皮膚，pH值小于正常皮膚。上述研究表明皮脂可能導(dǎo)致痤瘡患者的皮膚屏障受損。一方面，分泌過多的皮脂使得亞油酸被稀釋，其功能不足對細(xì)胞增殖、代謝性調(diào)節(jié)和表皮細(xì)胞的角化產(chǎn)生重要影響，從而損害皮膚屏障。另一方面，皮脂分泌增加會使皮脂成分隨之改變。成人皮脂由三酰甘油及其水解產(chǎn)物（57.5%）、蠟酯（26.0%）、角鯊烯（12.0%）、膽固醇酯（3.0%）和膽固醇（1.5%）組成。痤瘡丙酸桿菌可將三酰甘油分解成游離脂肪酸和膽固醇，游離脂肪酸在體外可誘導(dǎo)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化及痤瘡炎性反應(yīng)。角鯊烯對抵抗外界環(huán)境氧化有重要作用，被稱為“抗氧化脂質(zhì)”[3]，而氧化的角鯊烯可促使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌炎性因子增多，引起粉刺的產(chǎn)生。此外，痤瘡患者角質(zhì)層游離鞘氨醇以及神經(jīng)酰胺水平降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞間雙層脂質(zhì)膜的缺陷，提示細(xì)胞間脂質(zhì)膜缺陷與表皮滲透性屏障的損傷相關(guān)[2]。合理使用維A酸類藥物控制油脂分泌，盡量減少脂肪及糖類食物的攝入，在護(hù)膚品腫添加角鯊烯、神經(jīng)酰胺等成分均可調(diào)節(jié)皮膚油脂，可在一定程度上減少痤瘡皮膚屏障受損。

1.2 微生物與皮膚屏障 皮膚微生物在痤瘡的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。作為人體最大的器官，皮膚被有益微生物定植，有防止病原體入侵的物理屏障作用。當(dāng)皮膚屏障被打破或皮膚與病原體之間的平衡受到干擾時，可能會導(dǎo)致皮膚病甚至系統(tǒng)性疾病[6]。一項研究通過16S rRNA基因序列分析表明皮膚微生物與痤瘡有關(guān)，痤瘡患者皮膚表面的優(yōu)勢菌群為痤瘡丙酸桿菌、葡萄球菌、棒狀桿菌、鏈球菌和微球菌[7]。且有研究表明皮膚微生物與痤瘡嚴(yán)重程度有一定關(guān)系[8]。菌群失調(diào)可能影響免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥性疾病的發(fā)展。其中最重要的是痤瘡丙酸桿菌[9]，其通過Toll樣受體（TLR）-2激活單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），白細(xì)胞介素（IL）[10]，還可通過表達(dá)胰島素樣生長因子（IGF）及其受體來影響角質(zhì)形成細(xì)胞的分化增殖。金黃色葡萄球菌通過細(xì)胞外毒素和酶的釋放引起膿皰性炎性皮膚?。ɡ纾X、癰和毛囊炎）。有益微生物的減少以及有害微生物的增加，破壞了皮膚表面的正常菌群比例，從而導(dǎo)致痤瘡患者皮膚屏障受損。因此，需根據(jù)皮損炎性情況使用抗菌藥物，減少皮膚表面的有害微生物。

1.3 炎性反應(yīng)與皮膚屏障 痤瘡是最常見的炎癥性皮膚病，炎性反應(yīng)在痤瘡的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生了重要作用。研究表明，痤瘡患者皮損組織中IL-1a，IL-6，IL-8，TNF-α 和 IGF-1 的表達(dá)水平高于鄰近的正常皮膚[11]。有學(xué)者提出，痤瘡丙酸桿菌及其細(xì)胞壁成分促使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-1，從而導(dǎo)致TLR-2活化是毛囊皮脂腺角化過度的起始步驟，TLR-2不僅可促使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-1，IL-6，IL-8或TNF-α，還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-8和IL-12，從而產(chǎn)生角化過度、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激[12]。IL-8和TNF-α等可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子[如細(xì)胞間黏附分子（ICAM）]，從而導(dǎo)致痤瘡皮損處炎性細(xì)胞的募集、加劇炎性反應(yīng)。IGF-1可以促進(jìn)雄激素分泌及其信號受體轉(zhuǎn)導(dǎo)，是痤瘡發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵。此外，其可以調(diào)節(jié)皮脂腺細(xì)胞的增殖和脂質(zhì)形成[13]。上述各種炎性遞質(zhì)均為炎性反應(yīng)的重要組成部分，炎性介質(zhì)不僅通過活化炎性細(xì)胞、促使炎性細(xì)胞趨化聚集于皮損部位來促使粉刺形成、殺傷角質(zhì)形成細(xì)胞，從而破壞皮膚屏障；還可通過炎性反應(yīng)使得角質(zhì)形成細(xì)胞水腫、細(xì)胞間隙變寬，削弱皮膚屏障的抵御外界物質(zhì)入侵和防止體內(nèi)水分流失的功能?？寡资丘畀徶委?、痤瘡患者皮膚屏障修復(fù)中的重要組成部分，抗生素類藥物不僅可以抗菌，更重要的是抗炎。

2 飲食習(xí)慣與皮膚屏障

越來越多的研究表明飲食因素可誘發(fā)或加重痤瘡，其包括碳水化合物、牛奶和乳制品、飽和脂肪。碳水化合物通過引起血糖和胰島素反應(yīng)來誘發(fā)或加重痤瘡，這種影響可以通過血糖指數(shù)（GI）和血糖負(fù)荷（GL）來評估。GI測量含碳水化合物的食物對餐后血糖濃度的影響，可以衡量碳水化合物的質(zhì)量。高GI飲食的特點是攝入含碳水化合物的食物相對較多，食物被迅速消化吸收后引起血糖和胰島素濃度增加。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，食用低GI食物、乳制品和食用油的人群患痤瘡的概率極低，幾乎為零，然而隨著西方飲食的普及，這些人群也開始出現(xiàn)痤瘡[14]。而GL可衡量膳食中碳水化合物的質(zhì)量和數(shù)量。高GI/GL飲食與尋常痤瘡呈正相關(guān)。研究表明，高GI/GL飲食可誘發(fā)高胰島素血癥，從而增高IGF-1濃度、促進(jìn)雄激素生成并且抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）的濃度。IGF-1和雄激素可刺激痤瘡發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素，如角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、皮脂腺細(xì)胞增殖和皮脂分泌。抑制IGFBP-3可能增加IGF-1的生物利用度，從而加劇痤瘡。低GL可減輕痤瘡嚴(yán)重程度、改善胰島素敏感性，這也表明高碳水化合物飲食可能在痤瘡的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Ulvestad等[15]研究發(fā)現(xiàn)高攝入量（≥2杯/d）全脂牛奶與中重度痤瘡相關(guān)。牛奶中的乳清蛋白（占20%）可促進(jìn)胰島素分泌，酪蛋白（占80%）可促進(jìn)IGF-1的分泌，攝入牛奶可增加IGF-1/IGFBP-3的比例，游離的IGF-1增多可加重痤瘡皮損[16]；同時，牛奶中還含有大量的生長激素（如IGF-1）即使在加工（巴氏滅菌，均質(zhì)化和消化）后，其濃度仍然很高。研究發(fā)現(xiàn)食用大量的魚和海鮮的青少年中痤瘡患病例數(shù)少而且癥狀輕微，原因是魚和海鮮中富含的ω-3脂肪酸能抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對痤瘡有治療作用[17]。尚有研究表明痤瘡與鹽的攝入可能有一定關(guān)系。El Darouti等[18]對200例痤瘡患者及200名健康成年人進(jìn)行問卷調(diào)查、臨床癥狀評估及飲食評估發(fā)現(xiàn)痤瘡患者的氯化鈉攝入量顯著高于健康成年人。眾所周知，水鈉（Na+）平衡有賴于細(xì)胞外液的調(diào)節(jié)，超過每日需要量的Na+必須通過排泄才能維持生理Na+含量。然而，機(jī)體排出Na+的速率有一定限度，超過該限度的Na+攝入會導(dǎo)致體內(nèi)水潴留。如果長時間Na+攝入過度且超過了機(jī)體排泄鈉的速率，就會使得機(jī)體產(chǎn)生不可逆的變化。而皮膚是Na+代謝的活躍調(diào)節(jié)位點，其參與了體液調(diào)節(jié)。Na+攝入過多導(dǎo)致皮膚中細(xì)胞外液體積的增加可能導(dǎo)致毛囊漏斗部水腫、濾泡壁的壓迫，從而導(dǎo)致毛囊口閉塞是痤瘡發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。此外，皮脂腺細(xì)胞表達(dá)維生素D受體（VDR）和維生素D代謝酶，二者都是 1，25 二羥基維生素 D3[1，25（OH）2D3]反應(yīng)性靶細(xì)胞。細(xì)胞外鈣和1，25（OH）2D3可調(diào)節(jié)皮脂細(xì)胞形態(tài)，增加皮脂細(xì)胞數(shù)量，減少皮脂生成并誘導(dǎo)體外細(xì)胞自噬。結(jié)節(jié)性痤瘡患者的血清維生素D水平低于健康對照組。痤瘡患者血清中的Ca2+增加以及1，25（OH）2D3降低可能導(dǎo)致皮脂腺體積增加和皮脂溢出等。

3 不當(dāng)?shù)淖o(hù)理方式與皮膚屏障

痤瘡患者由于皮膚屏障受損而更易受到外界物質(zhì)的損傷，因而皮膚的日常護(hù)理是痤瘡患者治療中的重要組成部分，正確的日常護(hù)理有利于痤瘡的治療，不當(dāng)?shù)娜粘Ｗo(hù)理卻會加重痤瘡。面部清潔是首要方面，其不僅可以清除皮膚上的多余油脂、污垢和細(xì)菌，還可以去除失活的角質(zhì)細(xì)胞，有利于皮膚對局部外用藥物/醫(yī)學(xué)護(hù)膚品的吸收，但需謹(jǐn)慎過度清潔導(dǎo)致的皮膚屏障功能進(jìn)一步減弱。大多數(shù)痤瘡患者均認(rèn)為痤瘡與衛(wèi)生條件差和缺乏適當(dāng)?shù)那鍧嵪嚓P(guān)，因此常應(yīng)用刺激性潔面劑或堿性肥皂頻繁清潔皮膚，長期使用則損壞皮膚屏障而產(chǎn)生皮膚刺激、紅斑和瘙癢。pH在維持角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)和功能中有重要作用。正常皮膚表面為弱酸性（pH值為5.3～5.91），但大多數(shù)表面活性劑和肥皂呈堿性，肥皂潔面可使皮膚pH值增加1.5～2.0單位且持續(xù)4～8 h，皮膚pH（從酸性到堿性）的這種變化使皮膚表面處于亞健康狀態(tài)，對外界刺激物的敏感性增加。pH值增加促使皮膚干燥和緊繃，又增加了潔面后外用產(chǎn)品引起皮膚過敏反應(yīng)的風(fēng)險。隨著酸性保護(hù)膜的丟失，機(jī)會性致病菌的生長也增加了皮膚感染的機(jī)會。此外，中波紫外線（UVB）對于痤瘡患者皮膚屏障的損害作用也不可小覷，UVB可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，增加皮脂分泌和促使角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，從而加重痤瘡。大多數(shù)痤瘡患者都會用異維A酸和/或過氧苯甲酰來治療疾病，而這2種藥物可以增加皮膚的光敏性，所以建議在用2種藥物的時候加用防曬霜。研究表明防曬霜有利于痤瘡患者皮膚屏障功能的修復(fù)、減少皮脂分泌、增強(qiáng)皮膚耐受性和患者對治療的依從性[19]。

4 治療與皮膚屏障

4.1 藥物治療與皮膚屏障 某些藥物治療痤瘡也可能導(dǎo)致皮膚屏障受損，如長期口服和/或外用抗生素可能引起表皮微生態(tài)的變化以及耐藥菌的產(chǎn)生[20]。外用維A酸類藥物或過氧化苯甲酰可導(dǎo)致皮脂分泌減少，表皮更替加快，角質(zhì)層變薄，屏障損傷明顯，皮膚TEWL增加，含水量下降，其最常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出現(xiàn)紅斑、干燥、脫屑、瘙癢及刺痛感等。此外，部分外用藥物的基質(zhì)會引起皮膚刺激反應(yīng)，加重屏障功能損傷，如乙醇。乙醇有脂溶性，可削弱皮膚屏障功能和增加皮膚的通透性。雖然藥物是痤瘡丙酸桿菌的治療的重要組成部分，但也不能忽視其引起的皮膚屏障受損和不良反應(yīng)，因為其會降低痤瘡患者對治療的依從性。

4.2 光電治療與皮膚屏障 自21世紀(jì)初以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種光和激光用于治療尋常痤瘡，包括紅、藍(lán)光，1 450 nm二極管激光和長脈沖染料激光。通常認(rèn)為光療通過殺菌和抗炎、減少巨噬細(xì)胞因子的產(chǎn)生、對皮脂腺的光熱作用以及活性氧的形成來治療痤瘡。雖然光電治療使難治性的損容性皮膚病得到了解決，但在治療過程中，皮膚屏障功能也不同程度遭到破壞。光電治療過程中的組織學(xué)效應(yīng)主要包括光化學(xué)效應(yīng)、光熱效應(yīng)及光機(jī)械效應(yīng)，其均會對皮膚屏障功能產(chǎn)生影響。光化學(xué)效應(yīng)通過影響角質(zhì)層內(nèi)細(xì)胞間脂質(zhì)合成使皮膚角質(zhì)細(xì)胞間黏附力下降，影響“磚墻”結(jié)構(gòu)。光熱效應(yīng)產(chǎn)生的熱損傷，導(dǎo)致角質(zhì)層中的角蛋白變性，破壞角質(zhì)層的正常結(jié)構(gòu)，從而間接影響皮膚屏障的抵御能力。光機(jī)械效應(yīng)通過增加細(xì)胞間的機(jī)械應(yīng)力，破壞角質(zhì)形成細(xì)胞的完整性，從而引發(fā)一系列皮膚屏障功能受損的癥狀。Kimura等[21]研究發(fā)現(xiàn)Er：YSGG激光治療1次后面部痤瘡凹陷性瘢痕有一定程度改善，治療1個月后皮膚彈性增加>30%，故其認(rèn)為Er：YSGG激光對痤瘡瘢痕有一定的療效。同時他們發(fā)現(xiàn)在治療后第3天TEWL增加，皮膚水合作用明顯下降，1周后水合作用恢復(fù)正常，4周后表皮水分恢復(fù)至正常水平，因此建議Er：YSGG激光治療至少間隔1個月，使得皮膚有足夠時間恢復(fù)其正常的屏障功能。光電治療對皮膚屏障的損傷作用，除了可以通過選擇合理的治療參數(shù)來減輕外，術(shù)后還需要正確使用修復(fù)產(chǎn)品來促使皮膚屏障更快更好地修復(fù)。

4.3 化學(xué)換膚與皮膚屏障 化學(xué)換膚是一種局部表皮重建術(shù)，通過將化學(xué)性去角質(zhì)劑應(yīng)用于皮膚，以產(chǎn)生不同深度的皮膚損傷，隨后表皮、真皮或二者再生。目前已經(jīng)證實化學(xué)換膚可以有效治療光老化、黃褐斑、痤瘡、炎性反應(yīng)后色素沉著和其他色素沉著癥。對于痤瘡而言，化學(xué)換膚既可以針對其發(fā)病機(jī)制治療原發(fā)性和繼發(fā)性病變，還可以改善痤瘡引起的色素沉著，并且可以將修復(fù)皮膚的時間縮短到正常水平。其非常安全，既可作為痤瘡患者藥物治療的輔助手段，又有助于在藥物治療逐漸減少或停止后維持療效。在患者不能耐受痤瘡藥物的特殊情況下，化學(xué)換膚可作為另一種選擇。目前常用的化學(xué)換膚劑包括水楊酸（SA）和果酸（AHA）。水楊酸是一種有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)角化作用的β-羥基酸，并且其脂溶性使其滲透至毛囊深部，這些優(yōu)勢使得水楊酸化學(xué)換膚逐漸成為淺表換膚治療的新趨勢，研究已經(jīng)證實水楊酸化學(xué)換膚對于痤瘡的治療有效而且安全。果酸制劑可使角質(zhì)層黏連性減弱，使堆積在皮膚上的角質(zhì)層脫落，從而使得毛囊漏斗部通暢，因此可以用于治療痤瘡。然而，化學(xué)換膚也會產(chǎn)生一些并發(fā)癥，主要包括瘙癢、腫脹、結(jié)痂、紅斑、炎性反應(yīng)后色素沉著（PIH）或色素減退、單純皰疹病毒感染和細(xì)菌感染，其中PIH是化學(xué)換膚最常見的并發(fā)癥之一。因此，化學(xué)換膚治療過程中應(yīng)予以冷噴并且治療后應(yīng)立即冷敷透明質(zhì)酸面膜，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)保濕修復(fù)，治療期間禁用帶磨砂的潔面乳、去角質(zhì)產(chǎn)品以及含乙醇或煙酰胺的護(hù)膚品，同時要嚴(yán)格防曬以避免色素沉著。

5 小結(jié)與展望

痤瘡與皮膚屏障密切相關(guān)，且痤瘡嚴(yán)重程度與皮膚屏障受損程度呈正相關(guān)。毛囊皮脂腺分泌過多皮脂、皮膚表面微生物菌群失調(diào)、炎性反應(yīng)、不良的飲食習(xí)慣、不當(dāng)?shù)淖o(hù)理方式、痤瘡藥物治療以及化學(xué)換膚等均可導(dǎo)致皮膚屏障受損，而皮膚屏障受損又進(jìn)一步加劇痤瘡，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)。因此在痤瘡的治療中，除了針對發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療外，還需注重皮膚屏障的修復(fù)，如選擇合適的潔面劑，減少潔面次數(shù)，合理使用含有神經(jīng)酰胺、透明質(zhì)酸、二甲基硅油和甘油等成分的潤膚劑，注意防曬等。有效的皮膚屏障修復(fù)，不僅可以從痤瘡的發(fā)病機(jī)制上減輕痤瘡，還可以增加痤瘡患者對痤瘡治療方案的依從性，從而達(dá)到良好的治療效果。