帕金森病患者流涎相關(guān)評估工具研究進展

李思琴綜述， 楊 蓉審校

帕金森病(PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，典型癥狀包括運動癥狀與非運動癥狀，其中運動癥狀主要以靜止型震顫、肌強直、運動遲緩等為特征。而非運動癥狀主要以嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等為主，并且可能與運動癥狀同時發(fā)生，也可能在運動癥狀發(fā)作之前[1，2]。流涎作為其常見的非運動癥狀之一，給患者生活社交等方面帶來諸多不便，降低其生活質(zhì)量，但目前臨床上對神經(jīng)精神癥狀、睡眠障礙等方面關(guān)注較多，針對流涎研究較少[3]。對PD患者非運動癥狀頻率及其嚴重程度的準確評估對指導(dǎo)臨床醫(yī)療計劃的制定、患者結(jié)局預(yù)測重要意義，而有效評估患者流涎癥狀是深入研究、實施干預(yù)的有效前提[4]。為此本文基于流涎相關(guān)定義及流行病學(xué)、介紹評估PD患者流涎的有關(guān)工具及以期為有效評估PD患者流涎癥狀提供參考。

1 流涎相關(guān)定義及機制

流涎一般是由于唾液的過度分泌或唾液清除受損而導(dǎo)致口腔中唾液過多積聚從口角溢出的一組綜合征，按性質(zhì)可分為生理性與病理性，按流涎時間可分為白天流涎與夜間流涎[5]。多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致流涎，包括神經(jīng)肌肉疾病，如重癥肌無力、肌萎縮側(cè)索硬化以及神經(jīng)變性病，如PD、多系統(tǒng)萎縮綜合征、癡呆等。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，流涎主要是由于延髓或面部肌肉系統(tǒng)無力或協(xié)調(diào)不良所致，這導(dǎo)致了無效吞咽、吞咽頻率減少、唇部密封性下降和唾液控制不良，而不是由于唾液的過度分泌產(chǎn)生[6]。目前對PD患者流涎的機制尚不明確，多數(shù)研究支持與唾液分泌過多無關(guān)，可能的機制主要與唾液流速增加而舌肌功能、咽協(xié)調(diào)功、咽喉肌運動遲緩導(dǎo)致吞咽過程異常、或認知功能損害致口腔自愿吞咽減少有關(guān)[2～6]。

2 流行病學(xué)

據(jù)統(tǒng)計常見神經(jīng)科疾病中流涎的流行率為：PD9.26%～70%，運動神經(jīng)元疾病20%～40%，腦癱20%～58%[5～8]。由于目前缺乏診斷PD患者流涎的標(biāo)準定義和診斷標(biāo)準，研究工具不一，因此針對其患病率的研究有所不同。法國Rana等[9]使用UPDRS第二部分流涎評分對307例PD患者進行回顧性隊列分析顯示123例(40%)患者表現(xiàn)出流涎，來自法國COPARK隊列研究[10]顯示37%(155/419)PD患者有不自主的唾液流出。意大利PRIAMO研究[11]納入55個中心1072例PD患者數(shù)據(jù)顯示31%患者伴有流涎。日本一項納入1037例PD患者研究結(jié)果顯示流涎總患病率為31.7%，根據(jù)Hoehn&Yahr分期，0～1.5期、2～2.5期、3期、4～5期分別占14.8%、28.1%、45.7%、54.8%[2]。延雪平帕金森病登記處對瑞典南部314例患者縱向研究結(jié)果顯示平均隨訪4.2 y后55.3%患者出現(xiàn)流涎，而基線調(diào)查時僅為11.7%，其患病率隨著病程延長而增加[12]。英國非運動國際縱向研究(NILS)[13]結(jié)果顯示在基線時流涎的發(fā)生率為37.2%，經(jīng)平均隨訪3.27 y后增加至40.2%，并且其患病率隨年齡增長而上升，年齡<50歲、50～65歲，65～80歲，>80歲患者在基線調(diào)查時流涎患病率分別為24.2%、30.2%、42.7%、45.8%；男性高于女性，其基線數(shù)據(jù)分別為63.5%、36.4%。

我國學(xué)者歐汝威等[14]使用PD評分量表(UPDRS)對518例PD患者調(diào)查顯示52.7%(273/518)患者有流涎；Mao等[15]對586例患者研究結(jié)果顯示PD患者非運動癥狀中流涎的患病率為54.6%(320/586)，男性流涎約是女性流涎的兩倍。樓躍等[16]使用NMSS對不同運動亞型PD患者116例調(diào)查顯示在震顫性、姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型、混合型3種患者中伴流涎比例的分別占28.9%(22/76)、37.5%(12/32)、75%(6/8)，流涎的發(fā)生率在3組患者中具有顯著差異(P<0.05)。

綜上，各國對PD患者流涎多以小樣本為主，研究工具不一，由于缺乏標(biāo)準的流口水定義和被研究調(diào)查患者群體的差異，患病率數(shù)據(jù)范圍從10%到84%不等。除了種族多樣性外，中國和西方國家的非運動癥狀患病率之間的差異還可能與樣本量，疾病持續(xù)時間和疾病分期、亞型等因素有關(guān)，亟待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究。

3 對患者生活的影響

流涎不僅影響患者外貌與形象，還伴隨一系列衛(wèi)生問題，如口唇干裂、口腔衛(wèi)生差導(dǎo)致口腔內(nèi)隱匿細菌增多、口腔周圍皮膚剝落、口周皮炎、長時間的唾液堆積亦容易導(dǎo)致口腔分泌物的感染，嚴重者可能引起誤吸、嗆咳及吸入性肺炎。由于不自主的流涎，一般患者亦伴有講話緩慢，語音低微，嚴重者需要隨時拿著手帕或衛(wèi)生紙不停擦拭，給患者日常生活與社交活動帶來諸多不便，造成患者社交退縮或孤立，從而加重患者抑郁[15，17，18]。

4 研究現(xiàn)狀

國外：國外主要發(fā)達國家對PD患者流涎研究較多，主要以影響因素分析、對生存質(zhì)量影響及臨床治療為主，研究類型較豐富。目前針對流涎的治療措施包括抗膽堿能藥物，腎上腺能受體激動劑、針對唾液腺的放射療法，唾液腺肉毒桿菌毒素和手術(shù)等方法[19，20]。另一項回顧性隊列研究結(jié)果顯示性別是導(dǎo)致PD患者流涎的重要因素，46.4%的男性和33.1%的女性伴有不同程度的流涎，女性流涎的可能性是男性的一半(OR=0.491，95%CI0.303～0.797)；并且與年齡無關(guān)(P>0.05)，而在該團隊的另一項研究顯示流涎和認知障礙之間存在相關(guān)性；在男性中，發(fā)現(xiàn)流涎與癡呆的患病率之間的相關(guān)性與女性相比更具有臨床意義[9，20]。Reynolds等[21]研究顯示多種因素會影響患者流涎，尤其注意力分散會影響唾液吞咽和流涎的頻率，Leibner等[18]研究顯示與不流涎的患者相比相比，流涎的患者生活質(zhì)量較差，說話、進食和社交方面的困難更大。等研究結(jié)果顯示流涎嚴重程度隨HY分期而加重，流涎的患病率隨年齡增長而增加，且流涎患者相比無流涎患者吞咽困難發(fā)生率更高(基線調(diào)查時34.3% vs 16%)，嚴重降低患者生活質(zhì)量。因此Rozas等[22]、Martimbianco等[23]多位學(xué)者等建議重視PD患者口腔健康的評估，強調(diào)多學(xué)科合作，共同提高患者生活質(zhì)量。

國內(nèi)：國內(nèi)主要關(guān)注流涎的危險因素及對PD患者生存質(zhì)量的研究，研究類型多以橫斷面調(diào)查為主，縱向研究較少，且多為單中心小樣本研究，對PD患者流涎的研究尚處于初步階段。歐汝威等[13]納入518例患者經(jīng)二元logistic回歸模型表明，吞咽困難或構(gòu)音困難的頻率，與流涎有關(guān)(P<0.05)，其余的臨床因素，包括年齡，發(fā)病年齡，HY分期，抑郁和焦慮，與PD患者流涎無關(guān)。敬佩鳳[24]對98例PD患者進行回顧性研究顯示PD患者流涎的發(fā)生率隨著發(fā)病年齡的增加而增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且男性患者更易發(fā)生流涎，與金英姬等[25]研究結(jié)果相似。李靜等[26]研究顯示PD患者的非運動癥狀數(shù)量與UPDRS-Ⅲ得分呈正相關(guān)(P<0.05)，并且隨病程進展逐漸加重，與 Gan等[27]研究結(jié)果一致，嚴重降低患者生活質(zhì)量。

5 評估方法

目前對PD患者流涎的評估主要包括主觀量表或問卷評估及客觀測量。常見的問卷包括主要包括普適性問卷如UPDRSⅡ中第六項、非運動癥狀量表(NMSS)、PD非運動癥狀問卷(PD NMS Quest)，以及針對流涎單一癥狀的特異性量表如PD 流涎臨床量表(SCS PD)、流涎評估量表(DRS) 等?？陀^測量主要是對口腔內(nèi)唾液流速及數(shù)量等方面的測量，常在患者口腔內(nèi)放置棉紗條以評估其唾液的重量或依靠精密專業(yè)儀器?？陀^測量方法相比主觀測量精確，但費時費力、不能在臨床上常規(guī)應(yīng)用，而量表或問卷因其操作簡單、可推廣可重復(fù)性強，在臨床中使用廣泛[1，4]。因此下面對臨床上常見的評估量表進行介紹。

5.1 普適性評估量表

5.1.1 PD評分量表(UPDRS) 目前針對PD患者流涎評估工具多以國際上通用的PD評分量表(UPDRS)條目6關(guān)于唾液評估為主，0分為正常，1分為輕微流涎即口腔分泌物稍多，可伴有夜間流涎，2分為輕度流涎即中等程度的唾液分泌過多，3分為中度流涎，明顯唾液增多但不需要隨時擦拭，4分為重度流涎，唾液分泌過多，患者紙不離手需要持續(xù)擦拭，得分越高表示癥狀越重[13]。UPDRS是目前用于評估PD的運動障礙和殘疾的最常用評分量表，該條目簡單易行在臨床上操作簡單，但未能評估流涎對其生活、心理方面的影響[9，13]。2008年運動障礙學(xué)會(MDS)對其進行了修改，增加了更詳細的非運動癥狀評估，適用對象更明確，曲艷等[28]研究顯示漢化版MDS-UPDRS總Cronbach’sα系數(shù)為0.734，UPDRS為0.706，兩個量表信效度良好，可用于對我國PD患者的研究。

5.1.2 PD自主神經(jīng)癥狀量表SCOPA-AUT 由于PD患者非運動癥狀逐漸受到臨床上關(guān)注，2004年荷蘭學(xué)者Visser[29]團隊研究設(shè)計了一份問卷，即SCOPA-AUT以評估PD患者的自主神經(jīng)癥狀，并基于140例PD患者和100例對照中對問卷進行了評估，并在55例PD患者的樣本中建立了重測信度，以評估其可靠性和有效性。SCOPA-AUT由25個條目組成，主要評估PD評估以下方面：胃腸道(7)，泌尿(6)，心血管(3)，體溫調(diào)節(jié)(4)，瞳孔運動(1)和性行為功能障礙(男性2個，女性2個)。其中條目2在過去的1 m中，唾液是否從您的口腔中溢出用于評估PD患者流涎，分為從不、偶爾、有時、經(jīng)常4個等級。該量表組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC為0.87，目前已被譯為多種語言在世界范圍內(nèi)使用，均體現(xiàn)較好的內(nèi)部一致性；如葡萄牙[30]、保加利亞[31]、韓語[32]、日語[33]。SCOPA項目涉及PD中非運動癥狀的各個領(lǐng)域，主要評價患者過去1 m的癥狀及其嚴重程度，但沒有使用單個統(tǒng)一和集成的評估工具來提供全面的評估。

5.1.3 PD非運動癥狀問卷(PD NMS Quest) 來自西班牙Martinez-Martin團隊根據(jù)PD非運動癥狀管理小組的經(jīng)驗、綜合已發(fā)表的文獻、患者群體的回答、護士專家的經(jīng)驗以及英國帕金森病協(xié)會對1000例患者和護理人員進行的調(diào)查結(jié)果，聯(lián)合多學(xué)科專家組開發(fā)出評估PD患者的非運動癥狀的特異性工具即PD非運動癥狀問卷(PD NMS Quest)。該量表為自評量表，可以由患者或護理人員獨立完成，共30個條目，回答為“是”，“否”和“不知道”，并在123例PD患者及年齡匹配的健康對照中得到了應(yīng)用。隨后該團隊使用此量表在英國、美國、德國、意大利、日本、以色列共6個國家納入545例PD患者中進行驗證，其信效度良好；超過75%的患者和80%的護理人員認為NMS Quest將提高醫(yī)生治療PD的能力，超過90%的患者和護理人員認為NMS Quest提出的問題與日常生活有關(guān)，患者可以自行完成評估，然后臨床醫(yī)生根據(jù)結(jié)果對非運動癥狀負擔(dān)評級實現(xiàn)量化[34]。李慧娟等[35]研究顯示中文版的NMS Quest是一種有用的篩查工具，可用于評估中國PD患者非運動癥狀。但它僅為一項篩查問卷，不能與UPDRS等進行直接比較，未鑒別日間流涎與夜間流涎的區(qū)別，適用范圍有限。

5.1.4 非運動癥狀量表(NMSS) NMSS是由醫(yī)療保健專業(yè)人士完成的量表，分為30個不同的非運動癥狀(涵蓋9個領(lǐng)域)，以記錄其嚴重程度(輕度，中度和重度)和頻率(每天，每周幾次，每周一次，很少)[36]。一項納入美洲，亞洲和歐洲的10個國家的12個中心研究表明非運動癥狀量表是可接受，可重復(fù)，有效和精確的評估工具，其各領(lǐng)域Cronbach’sα系數(shù)為0.44～0.85，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.67到0.91[37]。學(xué)者Wang等[38]將其漢化并在126例患者中進行內(nèi)部驗證，中文版NMSS量表Cronbach’sα系數(shù)為0.89，為目前國內(nèi)評估PD患者非運動癥狀包括跌倒、失眠、流涎等的常用工具。

5.1.5 拉德堡德帕金森病患者口腔運動調(diào)查問卷(ROMP) 荷蘭學(xué)者Kalf等[39]綜合現(xiàn)有的通用研制了PD專用調(diào)查表即拉德堡德帕金森病患者口腔運動調(diào)查問卷Radboud Oral Motor Inventory for Parkinson’s Disease(ROMP)，以評估成年P(guān)D患者的語言，吞咽及流涎。針對患者流涎的評估量表共9個維度，45個條目，采用李克特5級計分法，得分越高，流涎癥狀越重?？俁OMP得分的Cronbach’sα系數(shù)為0.95，各量表得分的Cronbach’sα系數(shù)為0.87至0.94，具有良好的內(nèi)部一致性，為了評估可重復(fù)性，60例PD患者在(24±12) d內(nèi)平均完成了兩次ROMP，其中流涎的可重復(fù)系數(shù)為0.92[39]。綜上，ROMP提供了一種可靠且有效的工具，可以評估PD患者在語言，吞咽和流涎方面的問題，目前尚未檢索到漢化版。

5.2 特異性評估量表

5.2.1 PD流涎臨床量表(SCS PD) 該量表共7個條目，患者根據(jù)前1 w出現(xiàn)的癥狀評估PD患者日間、夜間、說話、進食、社交等不同時間不同場景流涎的嚴重程度與不適程度，采用4級計分法，得分越高，癥狀越重，Cronbach’sα系數(shù)為0.78，平均項目間相關(guān)性為0.356[40]。主要用于評估PD患者流涎時間、地點、嚴重程度，強調(diào)患者的思想和感受，因進食或說話時的腹瀉和社交障礙而造成的損害等。SCS-PD量表是專門為評估PD患者的流涎相關(guān)不適而設(shè)計的，其有效性已通過PD患者和健康志愿者的唾液量測量得到初步證明。2018年版中國帕金森病康復(fù)訓(xùn)練專家共識[1]推薦使用該量表評估我國患者流涎的嚴重程度。

5.2.2 流涎嚴重程度和頻率量表(DSFS) 流涎嚴重程度和頻率量表(DSFS)是Thomas-Stonell和Greenberg所制定，由流涎嚴重程度和頻率兩部分組成，最初主要用于腦癱患兒的評估對流涎的嚴重程度進行如下評估：1分無流涎(嘴唇干燥)；2分輕微流涎(嘴唇濕潤)；3分中度流涎(濕潤的嘴唇和下頜部)；4分重度流涎(衣服潮濕)；和5分極重度(唾液流沾至衣服，手和周圍物體)。流口水頻率的評價如下：1分(無)；2分(偶爾)；3分(有時)和4分(經(jīng)常)。DSFS因條目簡單，操作性強，但缺乏評估其心理社會影響，也不清楚該量表與唾液分泌的客觀指標(biāo)之間的相關(guān)程度如何，研究者需要根據(jù)研究目的選取適合的工具[41]。

綜上，流涎作為PD非運動癥狀之一，對患者日常生活、社交等帶來諸多不便，且受多方面因素影響。有效的評估PD患者流涎嚴重程度利于進一步制定干預(yù)措施。目前國內(nèi)外評估流涎方法眾多，但多以主觀評估量表或者問卷為主，評定流涎程度的客觀明確指標(biāo)較少。未來研究需進行從多維度全面地進行流涎評估，主客觀評估方法相結(jié)合，以期提高患者生活質(zhì)量和舒適感。

doi：10.1007/s40120-021-00237-4.