富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體相關(guān)腦炎研究進(jìn)展

管雅琳綜述， 王新平審校

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體相關(guān)腦炎(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)約占邊緣性腦炎的30%，是最常見的邊緣性腦炎，也是繼抗NMDAR腦炎之后第二常見的自身免疫性腦炎。其臨床特點(diǎn)包括癲癇發(fā)作、記憶力下降、低鈉血癥等。LGI1抗體相關(guān)腦炎如果及時進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)等治療，可預(yù)后良好。但是國內(nèi)臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生對該病認(rèn)識不足，存在漏診或誤診。因此為提高臨床上對LGI1抗體相關(guān)腦炎的認(rèn)識，本文從該病的發(fā)病機(jī)制、臨床診療和預(yù)防復(fù)發(fā)等方面關(guān)注該病的研究進(jìn)展，為臨床提供參考。

邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE) 是一種選擇性損傷邊緣系統(tǒng)及其附近結(jié)構(gòu)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變[1]。既往LE被認(rèn)為是一種與腫瘤相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)的難治性罕見疾病。直到近二十余年，伴隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)的進(jìn)步，目前已發(fā)現(xiàn)與LE發(fā)病相關(guān)的十幾種抗體，從而使人們對LE的概念、病因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有了質(zhì)的飛躍。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體相關(guān)腦炎(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)是最常見的邊緣性腦炎，也是僅次于抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎的第二常見的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，約占AE的12.8%[2，3]。LGI1抗體相關(guān)腦炎多為亞急性起病，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶力減退、精神障礙和低鈉血癥等臨床特征[2]。國際上2010年Lai等[3]首次報道了LGI1抗體相關(guān)腦炎，發(fā)現(xiàn)該病的致病抗體是富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體。2013年國內(nèi)由北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英課題組[4]首次報道LGI1抗體相關(guān)腦炎患者，之后隨著更多病例被發(fā)現(xiàn)，引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

1 發(fā)病機(jī)制

LGI1由神經(jīng)元分泌，通過與突觸前蛋白解整合素金屬蛋白酶(ADAM)包括ADAM11和ADAM23以及突觸后蛋白ADAM22等形成跨突觸復(fù)合物，參與神經(jīng)元興奮性的突觸傳遞[5，6]。

在突觸前膜，ADAM23與電壓門控性鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)的KV1亞單位相互作用，對KV1.1和KV1.2亞單位復(fù)合物在突觸前膜的定位至關(guān)重要[7]。在突觸后膜，ADAM22與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)相互作用，負(fù)責(zé)快速興奮性突觸傳遞。在生長發(fā)育過程中，LGI1介導(dǎo)海馬樹突修剪和突觸成熟[8]。

在小鼠中，LGI1 在抑制性和興奮性神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，在海馬中表達(dá)最為廣泛。LGI1缺乏會破壞突觸連接并減少海馬中AMPAR 介導(dǎo)的突觸傳遞；LGI1-null小鼠表現(xiàn)出致命的癲癇，多數(shù)在出生后3 w內(nèi)死亡。這種癲癇可以通過轉(zhuǎn)基因再表達(dá)LGI1而得到緩解[9]。國外研究[10]發(fā)現(xiàn)，輸注了LGI1抗體相關(guān)腦炎患者來源IgG的小鼠，其LGI1與ADAM23和ADAM22的結(jié)合受阻，表現(xiàn)出嚴(yán)重的記憶缺陷，在停止輸注患者來源IgG后癥狀逐漸改善。具有 LGI1 抗體的患者抑制性神經(jīng)元中 AMPAR 減少，神經(jīng)元興奮性增加，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作[9]。

這些發(fā)現(xiàn)表明，LGI1抗體破壞突觸前和突觸后LGI1信號傳導(dǎo)，引起神經(jīng)元過度興奮，可塑性下降和記憶障礙等。

2 臨床表現(xiàn)

LGIl抗體相關(guān)腦炎發(fā)病率約為0.83/100萬[2]。本病多數(shù)以急性或者亞急性起病，平均發(fā)病年齡60-65歲[11]。亞洲的研究中患者的平均發(fā)病年齡為54.2歲，低于西方研究[12]，原因可能與國家種族或遺傳等差異有關(guān)。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)男性患者多于女性，亞洲的研究中61.2%患者為男性[11]，國外研究也得出相似的結(jié)果[13]。

LGI1抗體相關(guān)腦炎臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作和記憶障礙最為常見，其次是精神行為改變，睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙和言語障礙[14]。本病通常在3～6 m內(nèi)達(dá)高峰，幾乎所有患者都會出現(xiàn)記憶和行為障礙，通常伴有空間定向障礙，90% 的患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作[13，15，16]。癲癇發(fā)作類型主要包括面臂肌張力障礙癲癇發(fā)作 (faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)、局灶性癲癇發(fā)作和強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)等。其中面-臂肌張力障礙(FBDS)是LGI1抗體相關(guān)腦炎典型的臨床表現(xiàn)，可見于66.7%的患者[11]。主要表現(xiàn)為一側(cè)上肢遠(yuǎn)端突發(fā)短暫痙攣性收縮，有時可涉及面部及下肢，也可發(fā)展為雙側(cè)，持續(xù)時間數(shù)秒，每天可發(fā)作十幾次至上百次不等。約三分之二的LGI1抗體相關(guān)腦炎患者出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，在病程早期易發(fā)作，表現(xiàn)為立毛運(yùn)動性發(fā)作或稱豎毛反射[17]、難以描述的感覺不適等，每天發(fā)作數(shù)次，且抗癲癇藥物治療無明顯好轉(zhuǎn)，易被臨床醫(yī)師忽視[18，19]。相對而言，強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作更容易識別，可見于60%的LGI1抗體相關(guān)腦炎患者，通常只在疾病的嚴(yán)重階段出現(xiàn)幾次[13，15]。記憶障礙以近記憶損害為著，可伴計算力、定向力、理解力等障礙。

本病另一特征性表現(xiàn)是低鈉血癥[20，21]，可見于56.3%的LGI1抗體相關(guān)腦炎患者，為抗LGI1抗體作用于下丘腦和腎臟而產(chǎn)生。頑固性低鈉血癥被認(rèn)為是 LGI1抗體相關(guān)腦炎的前驅(qū)癥狀[22]。

本病的其他的臨床表現(xiàn)還包括自主神經(jīng)功能障礙以及睡眠障礙[23]。自主神經(jīng)功能障礙以多汗最為常見，表現(xiàn)為無明顯誘因突然大量出汗，出汗時不伴體溫升高，部分患者描述為“起雞皮疙瘩”，即豎毛肌反射[23]。此外還可有直立性低血壓、低體溫、尿便障礙等表現(xiàn)[24，25]。發(fā)生機(jī)制推測可能與 LGI1抗體影響自主神經(jīng)突觸間傳遞相關(guān)[23]。睡眠障礙的發(fā)生率為33.3%，可以表現(xiàn)為失眠、嗜睡、睡眠中不自主運(yùn)動增多和睡眠中異常行為等[26]。

3 診斷及鑒別診斷

詳細(xì)的詢問病史和體格檢查是診斷LGI1抗體相關(guān)腦炎的第一步，也是最重要一步。本病通常急性或亞急性起病，3 m內(nèi)迅速進(jìn)展；臨床特點(diǎn)是癲癇發(fā)作、低鈉血癥、近記憶力下降、精神行為異常等大腦邊緣系統(tǒng)受累的癥狀[2，27]，對此類患者，尤其是表現(xiàn)為FBDS者，應(yīng)考慮到LGI1抗體相關(guān)腦炎的可能性。

對懷疑本病的患者，需要進(jìn)行詳細(xì)的輔助檢查以排除感染性腦炎或系統(tǒng)性及代謝性等其他病因。輔助檢查首選腦核磁和腦脊液(CSF)檢查，其他常用的輔助檢查還包括血化驗(yàn)、腦電圖、腫瘤篩查等，必要時可進(jìn)行FDG-PET檢查。

腦核磁上，本病可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的異常信號，也可能表現(xiàn)為正常。最初核磁陰性的患者幾天后復(fù)查核磁也可能出現(xiàn)提示AE的改變。張翠靈等[28]觀察到2例反復(fù)癥狀好轉(zhuǎn)-復(fù)發(fā)的抗LGI1抗體相關(guān)腦炎，診治過程中查頭核磁多次出現(xiàn)原有異常信號消失或其他部位出現(xiàn)新病灶。根據(jù)Graus等2016年的AE臨床標(biāo)準(zhǔn)，在正確的臨床條件下(如CSF病毒檢測呈陰性)，即使沒有神經(jīng)元自身抗體(NAAs)檢測結(jié)果，腦核磁可見雙側(cè)邊緣葉腦炎也足以確診自身免疫性腦炎(AE)[29]。腦核磁檢查也有助于排除急性卒中、腫瘤及克雅病等。

CSF分析是自身免疫性腦炎評估中最重要的化驗(yàn)。除非有明確的禁忌證(如腦疝風(fēng)險)，無論腦核磁結(jié)果如何，所有疑似腦炎的患者都需要進(jìn)行腰椎穿刺(LP)。有時，CSF異?？赡苁前l(fā)病之初能檢測到的唯一異常，可以作為排除感染性腦炎后進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性免疫治療的指征[29]。LGI1抗體相關(guān)腦炎患者腰穿壓力以及CSF的常規(guī)檢查多數(shù)無異常，或可見細(xì)胞數(shù)和蛋白輕度升高。

LGIl抗體檢測對本病有確診意義。相對CSF而言，血清對LGI1抗體更敏感，所以對懷疑為LGI1抗體相關(guān)腦炎的患者，需要同時檢測CSF和血清中的LGI1抗體。即使患者的臨床表現(xiàn)高度支持LGI1抗體相關(guān)腦炎(如表現(xiàn)為FBDS)，依然建議全面檢查自身免疫性腦炎抗體，因?yàn)楦鞣N自身免疫性腦炎之間存在著明顯的癥狀重疊，并且同一患者體內(nèi)可以共存多種抗體[30]。通過AE抗體檢測可與包括針對突觸蛋白或神經(jīng)元表面蛋白等其他類型的AE相鑒別。

腦電圖上，LGI1 抗體相關(guān)腦炎患者常可見頻繁的亞臨床癲癇發(fā)作，在FBDS發(fā)作期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)顳葉的慢波[23]。但是即使是經(jīng)典FBDS的患者也可能表現(xiàn)為正常腦電圖[31，32]。腦電圖正常并不能排除LGI1抗體相關(guān)腦炎，但是對有孤立新發(fā)精神癥狀的患者，腦電圖可以幫助鑒別腦炎和原發(fā)性精神障礙。在腦核磁陰性的情況下，腦電圖可以提供腦損害的證據(jù)，亦有助于本病與代謝性腦病和克雅病等鑒別。

FDG-PET可發(fā)現(xiàn)伴癲癇發(fā)作的LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的海馬和杏仁核區(qū)呈高代謝[33]。FDG-PET對腦內(nèi)病變較核磁更加敏感，可在疾病早期發(fā)現(xiàn)腦部異常[34]，可用于高度懷疑AE但頭核磁陰性或有核磁檢查禁忌的患者。但是神經(jīng)退行性病變、免疫抑制劑、抗癲癇治療等多種因素均可影響皮質(zhì)代謝導(dǎo)致FDG-PET結(jié)果異常。所以在LGIl腦炎的診斷中，F(xiàn)DG-PET特異性有限。

血化驗(yàn)可幫助鑒別診斷。在核磁陰性時，化驗(yàn)血抗甲狀腺抗體、毒理學(xué)篩查、氨、維生素B1/B12水平、HIV、炎癥標(biāo)記物、抗核抗體、可提取的核抗原抗體、抗磷脂和狼瘡抗凝抗體、免疫球蛋白以及有關(guān)的代謝和激素等指標(biāo)有助于排除其他疾病[30]。對疑診LGI1抗體相關(guān)腦炎的患者，需注意監(jiān)測血鈉。

雖然LGI1抗體相關(guān)腦炎的腫瘤并發(fā)率相對較低，約為10%[21，22]，但對本病患者仍建議進(jìn)行包括腫瘤標(biāo)志物等腫瘤篩查。

4 治療和預(yù)后

LGI1抗體相關(guān)腦炎急性期首選免疫治療。大多數(shù)患者對免疫治療反應(yīng)良好[3，13，35，36]。2016年AE臨床標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，根據(jù)CSF結(jié)果(細(xì)胞計數(shù)、葡萄糖、病毒PCR、革蘭氏染色)排除感染性病因后，一旦高度懷疑AE，盡早開始免疫治療。為等待抗體陽性以確診AE而延誤免疫治療是不現(xiàn)實(shí)的，并存在潛在風(fēng)險[29]。一線治療包括靜脈注射糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或血漿置換。

經(jīng)驗(yàn)性靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍，劑量為1 g/d，持續(xù)3～7 d，通?？墒筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者獲得初始免疫抑制和抗炎效果。FBDS患者可能對皮質(zhì)類固醇表現(xiàn)出戲劇性的反應(yīng)[31]。

靜脈滴注丙種球蛋白(IVIg)2～5 d，劑量為2 g/kg，是一種相對容易和及時的快速免疫調(diào)節(jié)治療[37]。最近的一項(xiàng)納入少數(shù)LGI1-抗體和CASPR2-抗體AE患者的隨機(jī)盲法研究顯示，IVIg在控制癲癇發(fā)作方面優(yōu)于安慰劑[38]。需要注意的是，IVIg可能加重低鈉血癥，進(jìn)而導(dǎo)致腦水腫和精神狀態(tài)惡化[39]。

當(dāng)皮質(zhì)類固醇使用存在禁忌或無效時，血漿置換是急性期免疫調(diào)節(jié)的有效選擇。在一項(xiàng)小規(guī)模的回顧性研究中，使用皮質(zhì)類固醇和血漿置換治療的NMDAR抗體腦炎患者在改良Rankin評分方面比單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇治療的患者有更好的改善[40]。

如果在一線治療2～4 w后沒有明顯的臨床或影像學(xué)改善，加用具有快速和持續(xù)免疫抑制作用的二線藥物可以改善結(jié)局[37]。利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺均被用作LGI1抗體相關(guān)腦炎的二線治療，效果良好[8]。利妥昔單抗的毒性小于環(huán)磷酰胺，因此被大多數(shù)臨床醫(yī)生優(yōu)先考慮，但它對細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥可能不如對細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體有效。

急性治療后，要注意避免突然停止免疫治療以防止早期復(fù)發(fā)[34，41，42]。如果有指征，應(yīng)實(shí)施橋接策略，然后緩慢撤藥或開始長期免疫治療。一個常用的方案是在完成急性治療后立即開始口服潑尼松 1-2 mg/kg/d，然后在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)逐漸減量，必要時可以與長期免疫治療重疊[43]。減量速度應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、復(fù)發(fā)風(fēng)險以及治療反應(yīng)和耐受性而變化。然而，這種方案對有持續(xù)的行為異?；蛴刑瞧べ|(zhì)激素維持治療禁忌證的患者可能并不適合。另一種方案是定期靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍或靜脈注射免疫球蛋白作為維持治療[44]。

關(guān)于本病的預(yù)后，研究表明經(jīng)過2 w的一線治療方案，約80%的患者癲癇發(fā)作減少，認(rèn)知障礙得到改善。隨訪2 y后，有70%的患者預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率約為30%，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在6 m以內(nèi)[16，45]。本病患者遺留空間定向障礙和失眠、以及偶爾發(fā)作癲癇，少數(shù)患者需要長期服用口服免疫調(diào)節(jié)劑和抗癲癇藥。LGI1抗體腦炎的死亡率為6～19%[16，46]。

5 小 結(jié)

綜上所述，LGI1抗體相關(guān)腦炎主要表現(xiàn)為亞急性起病的癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、精神行為障礙、低鈉血癥等，常遺留空間定向障礙和睡眠障礙。免疫療法通常效果良好，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要。LGI-l抗體腦炎的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，抗體檢測的標(biāo)準(zhǔn)化、以及不同治療方案優(yōu)勢和劣勢，防止復(fù)發(fā)的有效方法等均有待今后多中心大樣本的臨床研究以及基礎(chǔ)研究來發(fā)掘。