降糖藥物對認知功能障礙的治療作用研究進展

蔡小龍， 王修哲綜述， 趙玉武審校

認知障礙和2型糖尿病是常見的老年慢性疾病。越來越多研究表明2型糖尿病與認知功能障礙(包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、輕度認知功能障礙等)具有相關(guān)性，特別是在老年人群中。部分治療2型糖尿病的藥物在分子層面被證明具有神經(jīng)保護作用。許多動物模型和臨床研究的試驗結(jié)果也提示這些降糖藥物具有改善認知功能的作用。因此使用降糖藥物治療認知功能障礙可能是一個新的研究方向。本文綜述了部分降糖藥對預(yù)防或治療認知障礙的藥理基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用。

1 2型糖尿病與認知功能障礙的關(guān)系

幾乎所有人在衰老過程中都會出現(xiàn)認知能力下降，這種下降可以是由阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)等疾病引起的，也可以是大腦正常衰老的非病理現(xiàn)象。一些病理性的衰退將導(dǎo)致認知障礙或癡呆，目前尚缺乏有效的能達到治愈此類疾病作用的治療方法。截至2010年，全世界有3560萬人患有癡呆癥，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將達到1.154億[1]。如此大量的認知障礙患者將加重社會和經(jīng)濟負擔(dān)。因此，我們迫切需要了解病理性認知功能減退的機制，并尋找有效的預(yù)防和治療方法。

據(jù)統(tǒng)計，有大約有37%的AD患者同時患有2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)。一項納入了數(shù)項縱向研究的系統(tǒng)分析表明，糖尿病使認知能力下降的風(fēng)險增加1.2至1.5倍，使患上癡呆癥的風(fēng)險增加1.6倍[2]。T2DM是一種以高血糖(Hyperglycemia)和胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)為特征的代謝性疾病。血糖水平升高不僅會增加糖尿病患者患癡呆的風(fēng)險(40%)，對非糖尿病患者也會增加風(fēng)險(18%)[3]。研究表明，糖尿病相關(guān)的認知功能障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變、腦組織萎縮、海馬體積減小、神經(jīng)組織電生理改變、海馬神經(jīng)發(fā)生減少、神經(jīng)前體細胞分化和增殖等結(jié)果導(dǎo)致的[4]。T2DM和AD均存在胰島素抵抗。胰島素受體在大腦中分布廣泛，在與記憶形成相關(guān)的海馬體中更為豐富。由于T2DM與AD有很強的聯(lián)系，以下我們將對降糖藥在預(yù)防和治療認知障礙中的作用進行討論。

2 降糖藥物對認知功能的作用

2.1 胰島素 胰島素是用于控制T2DM患者高血糖的常見藥物，它是一種自體分泌的蛋白質(zhì)類激素，目前用于控制血糖的胰島素主要是外源性胰島素。T2DM患者常表現(xiàn)為高血糖和胰島素抵抗。關(guān)于胰島素抵抗和AD的關(guān)系，目前主要流行著四種主要的猜想[5]。(1)胰島素抵抗和高胰島素血癥刺激MAPK信號通路的激活，增加BACE1的表達，最終導(dǎo)致Aβ的異常積累和神經(jīng)炎斑塊形成。(2)胰島素抵抗抑制了PI3K/AKT通路的激活，從而導(dǎo)致GSK3蛋白去磷酸化和活化。GSK3蛋白是參與tau蛋白磷酸化的激酶之一，GSK3失活增加可導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)病變。(3)胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素降解酶(IDE)的解離，從而減少Aβ的清除，進而促使Aβ聚集。(4)胰島素抵抗導(dǎo)致蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A，PP2A)抑制，導(dǎo)致tau過磷酸化和NFT積累。

利用胰島素干預(yù)認知障礙的臨床研究已有報道。前不久，一項隨機的、雙盲的、安慰劑對照的試驗，該試驗收集了36例被診斷為輕度認知障礙或輕度至中度AD的成年人的治療數(shù)據(jù)[6]。參與者平均分為三組，使用鼻腔給藥裝置分別接受安慰劑、40 IU長效胰島素、40 IU短效胰島素持續(xù)4 m。與安慰劑組相比，短效胰島素組表現(xiàn)出更好的的記憶能力(P<0.03)，而長效胰島素組在日常功能評估方面沒有明顯優(yōu)勢。在這個試驗之前，已經(jīng)有不少類似的隊列研究[7，8]。2018年，Avgerinos團隊對這些試驗的做了系統(tǒng)回顧，結(jié)論是鼻內(nèi)胰島素治療可以顯著改善人類的記憶表現(xiàn)[9]。然而，維克森林醫(yī)學(xué)院、南加州大學(xué)和加州大學(xué)的研究人員完成了全球第一個使用鼻內(nèi)胰島素治療輕度認知障礙和AD的多中心臨床試驗，他們沒有觀察到這種療法改善了患者的認知功能[10]?？傊F(xiàn)在有不少理論和臨床研究提示鼻內(nèi)胰島素可能有助于改善患者的記憶功能，為我們提供了一種治療癡呆的潛在方法。但是胰島素治療認知障礙的研究仍然有很多不確定性，未來需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究加以證實。

2.2 二甲雙胍 二甲雙胍(Metformin)是一種雙胍類衍生物，是治療T2DM的一線藥物。其降血糖作用主要通過抑制肝臟葡萄糖的輸出、增加外周組織的胰島素敏感性以及增加肌肉對葡萄糖的攝取和利用來實現(xiàn)。有學(xué)者提出，二甲雙胍有治療認知障礙和癡呆的潛力。布宜諾斯艾利斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，接受二甲雙胍、吡格列酮等糖尿病藥物治療的T2DM患者，其認知障礙的發(fā)生率比沒有接受藥物治療的患者要低[11]。另外，有研究者用血糖正常的小鼠進行實驗和代謝組學(xué)分析，實驗證明長期二甲雙胍治療改善了小鼠的運動和認知功能[12]。然而，當(dāng)機體出現(xiàn)維生素B缺乏時，二甲雙胍的使用不一定有利于改善患者的認知功能[13]。二甲雙胍可通過抑制維生素B12的吸收降低血清維生素B12水平，而二甲雙胍對認知功能的保護作用取決于維生素B12是否充足[14]。因此，對于服用二甲雙胍的患者，應(yīng)該定期補充維生素B12，以免血清維生素B12水平降低。二甲雙胍改善認知的作用并非十分顯著。研究人員給小鼠喂食高脂肪(high-fat，HF)、標(biāo)準(zhǔn)餐(standard chow，SC)、HF +二甲雙胍和SC +二甲雙胍。最后，喂食HF的小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗和較差的認知功能。二甲雙胍降低了與HF喂養(yǎng)相關(guān)的胰島素抵抗和體重增加，但對認知功能沒有影響[15]。這意味著，二甲雙胍?guī)淼暮锰幉荒艿咒N暴飲暴食帶來的危害。

2.3 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮(Thiazolidines，TZDs)是治療T2DM的有效胰島素增敏劑，能有效降低胰島素、葡萄糖和脂肪酸的血液濃度。噻唑烷二酮類化合物主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)發(fā)揮作用，同時還具有抗炎、胰島素增敏等作用，可降低和延緩神經(jīng)退行性變的風(fēng)險[16]。目前臨床上應(yīng)用較多的TZDs藥物是羅格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。TZDs的神經(jīng)保護作用在動物實驗中有過不少報道。羅格列酮和吡格列酮可通過抑制AD小鼠模型中的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)來阻止AD的進展[17]。在臨床研究中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TZDs可以預(yù)防T2DM合并MCI的老年患者的認知功能進一步下降。在一項為期6 m的隨機對照試驗中，患有輕度AD或遺忘性輕度認知障礙的受試者在接受每天4 mg羅格列酮治療后，表現(xiàn)出比安慰劑組更好的延遲回憶能力和選擇性注意能力[18]。同樣，另一項為期6 m，針對AD和糖尿病輕度認知障礙患者的隨機對照試驗結(jié)果顯示，每天口服15～30 mg吡格列酮能改善患者的認知功能[19]。一項回顧性隊列分析發(fā)現(xiàn)，使用吡格列酮的T2DM患者具有較低的癡呆發(fā)病風(fēng)險[20]。然而，有較大規(guī)模的臨床對照研究結(jié)果顯示，羅格列酮對阿爾茨海默病患者的認知表現(xiàn)并沒有任何有利影響[21]。最近一項關(guān)于羅格列酮2 mg或8 mg單一治療對輕中度AD患者認知功能的影響的III期試驗中，羅格列酮沒有展示出能改善受試者認知功能的效果[22]。盡管有許多研究提出TZDs可能對改善AD患者認知功能有幫助，但截至目前尚未有大型的臨床研究能證明TZDs能直接用于治療認知功能障礙。

2.4 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide 1，GLP-1)是一種腸促胰素，由小腸L細胞在進食后分泌。GLP-1可作用于胰島B細胞，促進胰島基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素的合成和分泌增加，也可抑制抑制胰島B細胞死亡，增加胰腺GLP-1受體(GLP-1R)的增生。而GLP-1R的激活增加了細胞對胰島素敏感性。在機體中，GLP-1數(shù)分鐘內(nèi)即可被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidaes Ⅳ，DPP-4)降解而失去活性。因此長效的GLP-1受體激動劑(GLP-1 receptor agonist，GLP-1RA)被開發(fā)出來并被批準(zhǔn)用于T2DM治療，包括利拉魯肽(Liraglutide)、利塞那肽(Lixisenatide)和埃塞那肽(Exenatide)等。這些藥物的優(yōu)點是在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險的基礎(chǔ)上治療T2DM。GLP-1R分布于全身，幾乎無處不在，并且也廣泛分布于大腦、海馬錐體神經(jīng)元以及小腦浦肯野細胞。GLP-1及其類似物可跨越血腦屏障，作用于腦內(nèi)GLP-1R，進而促進腦內(nèi)細胞的生長和修復(fù)[23]。GLP-1R被激活后可使蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶被激活，進而激活PI3K/AKT通路[23]。PI3K/AKT通路的激活可減緩中樞神經(jīng)元tau蛋白過度磷酸化的速度[24]。另外，有研究證明利塞那肽和利拉魯肽可以激活大腦中的cAMP通路，并誘導(dǎo)中樞神經(jīng)元生長[25]。因此GLP-1及其類似物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營養(yǎng)作用受到廣大科研工作者的關(guān)注。在一項動物研究中，研究者發(fā)現(xiàn)腹腔注射利拉魯肽2 m改善了14月齡的AD雙轉(zhuǎn)基因小鼠 (APP/PS1小鼠)的空間記憶能力，同時減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和神經(jīng)炎斑塊沉積[26]。在另一項對AD小鼠模型的研究中，研究者利用水迷宮證明了利拉魯肽能改善AD小鼠物體識別和方位記憶的能力。這可能與皮質(zhì)Aβ斑塊的減少和神經(jīng)炎癥的抑制有關(guān)[27]。GLP-1及其類似物在小鼠模型中被證明具有保護神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激、減少凋亡、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)和斑塊形成、維持突觸可塑性等作用[28]。這種神經(jīng)保護作用在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如帕金森病[29]、亨廷頓病[30]等)的動物研究中也被證實了。在一項為期26 w的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，與安慰劑組相比，利拉魯肽治療改善了AD患者的大腦葡萄糖代謝并減緩了認知能力的下降[31]。但是，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組和安慰劑組在Aβ沉積或認知功能評估方面存在差異。在另一項為期12 w的雙盲、安慰劑對照研究中，安慰劑組和利拉魯肽組之間的認知功能同樣沒有顯著差異[32]。一項嵌套式病例對照研究表明，GLP-1類似物降低了T2DM患者患癡呆癥的風(fēng)險[33]。另外有研究報道，經(jīng)過3 m的GLP-1受體激動劑治療，T2DM合并肥胖的患者右側(cè)海馬活動增強，并明顯改善了認知功能[34]。GLP-1RA相關(guān)糖尿病藥物對認知障礙的治療前景巨大，但尚需更多的基礎(chǔ)和臨床研究加以證實。

2.5 二肽基肽酶Ⅳ抑制劑 另外一種加強GLP-1R信號的方法是使用DDP-4抑制劑(DDP-4 inhibitors)。大多數(shù)DPP-4抑制劑并不能通過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中直接發(fā)揮作用。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4活性減緩體內(nèi)GLP-1降解，間接使內(nèi)源性GLP-1濃度間接增加2-3倍。升高的GLP-1通過被動擴散穿過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮多種功能。所以DPP-4抑制劑與GLP-1RA有著相似的作用，同樣廣泛應(yīng)用于治療T2DM。動物試驗也提示DPP-4抑制劑與GLP-1RA有著相似的神經(jīng)保護作用。有實驗證明了利格列汀(Linagliptin)在合并和不合并糖尿病的小鼠卒中模型中具有神經(jīng)保護作用[35]。除此之外，西格列汀(Sitagliptin)和阿格列汀(Alogliptin)也可顯著減輕嚙齒動物腦缺血后的組織損傷[36，37]。西格列汀和維達格列汀(Vildagliptin)已被證明可以預(yù)防大腦中的線粒體功能障礙，特別是海馬中的線粒體功能障礙，并改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠的學(xué)習(xí)行為[38]。在阿爾茨海默病小鼠模型中，西格列汀治療提高了大腦中GLP-1的水平，減少了腦部亞硝化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，延緩了小鼠記憶障礙的發(fā)生，并且與Aβ沉積的顯著減少有關(guān)[39]。DPP-4用于預(yù)防和干預(yù)認知障礙的前景也很好，有待進一步的研究加以證實。

3 小 結(jié)

胰島素抵抗和高血糖是T2DM的特點，也可能在癡呆癥和AD中起重要作用。目前對于T2DM導(dǎo)致認知功能障礙的分子機制尚未明確，已經(jīng)有不少學(xué)者嘗試使用降糖藥物預(yù)防或治療認知功能障礙。這些藥物可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并可直接或間接影響線粒體和細胞信號級聯(lián)反應(yīng)，從而增加大腦中神經(jīng)發(fā)生和組織修復(fù)的潛力。增加對降糖病藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和作用機制的了解將有助于改進T2DM的腦部并發(fā)癥和其他原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。盡管有許多證據(jù)表明降糖病藥對改善AD患者認知功能有好處，但目前還沒有足夠的證據(jù)和臨床研究能證明降糖藥能直接用于AD的治療及預(yù)防。我們還需要進一步的研究來探索T2DM和AD之間潛在的共同機制，以及這些降糖藥在中樞系統(tǒng)中的分子靶點和作用機制。