神經(jīng)刺激治療失眠障礙

張靜雯， 宋鵬輝綜述， 劉江紅， 王玉平審校

失眠癥是以入睡和(或)睡眠維持困難所導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量或數(shù)量達(dá)不到正常生理需求而影響日間功能的一種主觀體驗，是最常見的睡眠障礙性疾患。失眠癥的治療方法包括藥物治療和非藥物治療，藥物療效有限且長期服用會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。非藥物治療包括認(rèn)知行為療法(congnitive behavior therapy，CBT)、物理療法和中醫(yī)療法。CBT是目前失眠癥公認(rèn)的一線治療方法[1，2]。CBT是一種多模式治療，包括睡眠衛(wèi)生、刺激控制、睡眠限制、放松訓(xùn)練和認(rèn)知結(jié)構(gòu)調(diào)整等。但是，由于目前缺乏對此方面培訓(xùn)的義務(wù)工作者，CBT的應(yīng)用并不普遍，并且在許多國家，CBT價格很昂貴。因此盡管CBT對于失眠癥的療效尚無爭議，但是其可行性和成本效益方面的問題限制了它的推廣。最近的大量研究提示不同類型的神經(jīng)刺激可以調(diào)節(jié)睡眠。

1 經(jīng)顱電刺激

顱電刺激(CES)是一種向頭部施加低強度電流的非侵入性方法。CES是從“電睡眠”概念演變而來的，從20世紀(jì)60年代開始，電睡眠的概念在美國變得越來越流行。由于人們認(rèn)為電刺激治療實際上并不能誘發(fā)睡眠，而認(rèn)為睡眠是當(dāng)前刺激放松作用的副作用，因此該名稱從“電睡眠”改為“經(jīng)顱電刺激”[3]。經(jīng)顱電流刺激對頭皮施加微弱的電流，施加的電流強度不足以直接引起神經(jīng)放電。相反，它會引起皮質(zhì)興奮性的局部改變以及產(chǎn)生動作電位的可能性，這些影響可以擴展到連接的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[4]。最常見的是經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)和經(jīng)顱交流電刺激(Transcanial Altenative Current Stimulation，tACS)。

1.1 經(jīng)顱直流電刺激 tDCS作為一種非侵入腦刺激技術(shù)在國外已經(jīng)研究多年[5]。tDCS作用于睡眠覺醒調(diào)控的皮質(zhì)-丘腦環(huán)路，能夠調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，陽極刺激提高皮質(zhì)興奮，陰極刺激降低皮質(zhì)興奮[6]。在tDCS治療期間，恒定電流從一個電極流向另一個電極，通常，陽極刺激為興奮作用，而陰極刺激則為抑制作用。tDCS技術(shù)可改變神經(jīng)元的靜息膜電位，以促進(陽極)或抑制(陰極)神經(jīng)元的放電速率[7]。tDCS通常被認(rèn)為是亞閾值調(diào)制，因此它可以增加或減少神經(jīng)組織的整體興奮性。

最近有關(guān)tDCS治療失眠的研究熱點包括針對失眠的發(fā)生機制探討tDCS治療機制和療效的研究。目前的研究多使用雙額tDCS誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)神經(jīng)興奮性的變化，陽極刺激用于增加皮質(zhì)興奮性而陰極刺激以降低皮質(zhì)興奮性。有人提出總睡眠時長(TST，total sleep time)可以通過tDCS來調(diào)節(jié)的假說，測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與陰極和假刺激相比，雙額陽極tDCS顯著降低受試者的TST，而雙額陰極tDCS增加TST，但增加不顯著。他們的研究證明陽極tDCS可以減少健康人類的TST，而陰極tDCS可以增加健康人群的TST，然而tDCS并沒有改變睡眠持續(xù)性和睡眠結(jié)構(gòu)[8]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏慢波活動可能在失眠的發(fā)病機制中起著根本作用[9]。基于這一機制，他們研究出藥理學(xué)方法和腦刺激技術(shù)來增加睡眠期間慢波活動的方案。Saebipour等[10]在失眠患者非快速眼動睡眠(nonrapid eye movement sleep，NREM)的第二階段使用慢振蕩tDCS，結(jié)果表明，在終止刺激后，緩慢振蕩tDCS使非快速眼動睡眠第3階段的持續(xù)時間增加33+26 min，使NREM持續(xù)時間減少(22+17.7) min，可使NREM第1階段和睡眠持續(xù)時間后的喚醒時間一起減少(55.4+51) min(P=0.045)。還可提高睡眠效率，增加NREM從第2階段過渡到第3階段的概率，同時使NREM第2階段到覺醒的轉(zhuǎn)變減少。這些結(jié)果提示緩慢振蕩tDCS有穩(wěn)定睡眠的作用，此作用可能類似于睡眠慢波增強的藥物。

Zandvakili等[11]對tDCS應(yīng)用安全性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)參數(shù)范圍內(nèi)(即40 min，4 mA以內(nèi))應(yīng)用tDCS時，不會出現(xiàn)嚴(yán)重的不良影響或不可逆的腦損傷。tDCS出現(xiàn)的副作用包括刺激部位的瘙癢、發(fā)紅、刺痛、以及頭痛和不適等。統(tǒng)計結(jié)果顯示，刺激部位輕微的刺痛感是最常見的不良反應(yīng)，疲勞是第二常見的不良反應(yīng)。

1.2 經(jīng)顱交流電刺激 tACS是一種無創(chuàng)性頭皮低頻電流調(diào)節(jié)大腦活性的腦刺激方法[12～14]。tACS能夠增強運動記憶的鞏固[15]，改善人的生理-心理狀態(tài)[16]，改變默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連接[17]，并且調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性[18～20]。

一般來說，交流電刺激是一種向大腦輸送非恒定電流的方法。tACS在緩解焦慮、抑郁、壓力和失眠等方面是有效的，這一技術(shù)甚至被證實在調(diào)節(jié)疼痛、情緒和攻擊性行為等方面有作用[21]。然而，關(guān)于對tACS的起效機制的研究尚有限。tACS是否能夠改善睡眠還是有爭議的[22～24]，這與電極的位置，不同患者的處理方法，或者tACS刺激強度或者密度有關(guān)[25～27]。在tACS進行的幾項研究中，發(fā)現(xiàn)不同的電流強度和頻率對皮質(zhì)興奮性方面顯示出相互矛盾的結(jié)果。

關(guān)于tACS對失眠的影響，以往的大多隨機對照試驗所提供的信息有限，這與實驗設(shè)計的局限性相關(guān)。其他研究報告了tACS改善睡眠效率的相互矛盾的結(jié)果，這可能與電極的不同定位、不同的患者管理程序以及不同的tACS刺激電流頻率和/或強度有關(guān)。在tACS的頻率為77.5Hz的情況下，電流通過放置在前額和乳突區(qū)域的電極傳遞改變腦脊液、腦干、下丘腦和皮質(zhì)中的神經(jīng)遞質(zhì)。下丘腦和5-羥色胺參與慢性失眠的神經(jīng)生物學(xué)機制是眾所周知的[28]，然而tACS對成人慢性失眠的影響機制尚不清楚。

目前關(guān)于分析tACS對失眠影響的文獻僅限于很少的隨機對照試驗，這些隨機對照試驗甚至產(chǎn)生不一致的結(jié)果，這種不一致似乎與使用不同的刺激部位和設(shè)定不同的參數(shù)有關(guān)，這些參數(shù)包括治療的頻率、電流強度和持續(xù)時間[29]。王紅星等[30]完成了tACS以77.5Hz的頻率靶向前額和乳突區(qū)的一項雙盲、隨機、平行組、安慰劑對照試驗，通過評估反應(yīng)和緩解率、睡眠嚴(yán)重程度、睡眠起始潛伏期(sleep onset latency，SOL)、TST、睡眠效率、睡眠質(zhì)量等，以檢驗tACS對成人慢性失眠的療效。他們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在8 w期間，接受積極的tACS干預(yù)的患者失眠嚴(yán)重程度較低，SOL縮短，TST升高，睡眠效率提高，睡眠質(zhì)量提高。他們的研究采用嚴(yán)格可重復(fù)的方法來研究慢性失眠患者，發(fā)現(xiàn)所應(yīng)用的tACS方案對慢性失眠具有治療作用，這表明需要進行更多的類似研究來證實tACS在頻率為77.5Hz和電流為15 mA下對成人慢性失眠患者中的臨床效果。

上述王紅星等[30]還通過觀察試驗過程中不良事件的產(chǎn)生評估tACS的安全性。雖然在他們的研究中應(yīng)用的15 mA的交流電比以前的研究中應(yīng)用的交流電高，但結(jié)果沒有顯示不必要的不良事件，整個實驗過程患者沒有出現(xiàn)幻覺，也沒有發(fā)生電極下不良體感現(xiàn)象，如發(fā)熱、癢、刺痛或灼熱感等。同樣也沒有觀察到如頭痛，頭暈，或惡心等常見的不良事件?？傊麄兊难芯刻峁┝俗C據(jù)，證明tACS有潛力作為成人慢性原發(fā)性失眠患者的一種有效、安全的治療方法。

2 經(jīng)顱磁刺激

TMS最早是在1985年由Barker等提出[31]。是一項無痛、非創(chuàng)傷性的生理技術(shù)。磁場是由放置在頭皮上方的磁線圈產(chǎn)生的，有效地穿過顱骨，誘導(dǎo)線圈下面的腦組織中電流的產(chǎn)生。誘導(dǎo)產(chǎn)生的電刺激進而激活皮質(zhì)或深部白質(zhì)成分，從而進行有目的、精細(xì)地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)功能，產(chǎn)生興奮或抑制作用[32]。TMS根據(jù)發(fā)放脈沖的形式，分為單脈沖TMS，雙脈沖TMS和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。目前研究最多的是rTMS。TMS在大腦中產(chǎn)生的電場，取決于許多物理和生物參數(shù)，如刺激的頻率、強度和模式、磁脈沖波形、在大腦中引起的電流的方向、線圈的方向和形狀以及可興奮的神經(jīng)元。將固定頻率(1～100 Hz)和適宜強度的磁刺激連續(xù)作用于某一腦區(qū)，即稱之為rTMS。頻率低于1 Hz 為低頻 rTMS(low frequency TMS，LFTMS)，高于1 Hz為高頻rTMS(high frequency TMS，HFTMS)[33]。

研究人員發(fā)現(xiàn)rTMS具有比藥物治療和行為干預(yù)治療更能有效改善睡眠質(zhì)量、優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)和保持治療效果的優(yōu)勢。然而，最有效的的rTMS參數(shù)尚未確定[34]。rTMS廣泛應(yīng)用于神經(jīng)、精神疾病的治療[35]。近年來發(fā)現(xiàn)rTMS對于改善睡眠質(zhì)量、優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)、維持藥物治療和CBI治療失眠的有效性等方面有一定作用[36]。單個TMS成串發(fā)放即為rTMS的原理。rTMS是短期影響被刺激區(qū)域的功能以及腦區(qū)的連接[37，38]，主要取決于刺激的頻率。rTMS通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性和改變大腦的神經(jīng)遞質(zhì)起到治療疾病的作用。越來越多的證據(jù)表明rTMS通過提高腦源性營養(yǎng)因子(BDNF)的合成和釋放來調(diào)節(jié)大腦的可塑性[39]，rTMS也能促進腦內(nèi)γ-氨基丁酸的釋放[40，41]。不同頻率rTMS對大腦皮質(zhì)功能的影響也不同，總體而言，LFrTMS(頻率小于1 Hz)對于運動皮質(zhì)興奮性起到抑制作用，而HFrTMS(5～20 Hz)通常是提高皮質(zhì)的興奮性[42，43]。rTMS除了影響腦電活動外，還可能影響腦血流量、血腦屏障通透性、神經(jīng)代謝、蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等[44～48]。

原發(fā)失眠(primary insomnia，PI)患者的大腦皮質(zhì)處于過度覺醒狀態(tài)，導(dǎo)致體內(nèi)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)和下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸功能過度亢進，在一項研究中[49]，將120例慢性PI患者隨機分為三個研究組，分別為應(yīng)用于右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)的rTMS、藥物治療或心理治療，后者作為對照。治療2 w后，根據(jù)療效進行評估，PSG參數(shù)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)以及HPA和HPT軸的變化。rTMS治療組的3 m內(nèi)復(fù)發(fā)率最低。與對照組相比，rTMS治療明顯改善了III期睡眠和快動眼睡眠(rapid eye movement sleep，REM)周期。此外，rTMS治療組更有利于提高HPA和HPT軸的指數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)表明，rTMS治療可以比藥物和心理治療更有利于改善睡眠結(jié)構(gòu)。

過度覺醒被認(rèn)為是失眠的病理生理學(xué)的最終共同途徑。研究TMS治療失眠中，發(fā)現(xiàn)失眠以皮質(zhì)內(nèi)興奮性改變?yōu)樘攸c。因此減少失眠患者的過度興奮狀態(tài)可以有效地改善他們的睡眠。rTMS改善失眠的潛在機制可能包括抑制大腦皮質(zhì)過高的興奮狀態(tài)，影響代謝活動和睡眠相關(guān)的激素，促進海馬神經(jīng)形成等[32]。最近，神經(jīng)影像學(xué)表明，失眠患者在雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(Dorsolateral Prefrontal cortex，DLPFC)中的興奮性高于健康個體。此外研究還發(fā)現(xiàn)了在不寧腿綜合征、慢性失眠和睡眠剝奪的健康個體中皮質(zhì)的過度興奮性，結(jié)合LFTMS對皮質(zhì)興奮性的抑制作用，推測DLPFC上的連續(xù)雙側(cè)低頻磁刺激可能對失眠患者有治療作用。

與此同時，人們普遍認(rèn)為rTMS通過調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性和改變神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而對不同的疾病發(fā)揮治療作用。越來越多的證據(jù)表明，rTMS通過促進 BDNF的合成與釋放調(diào)節(jié)腦的可塑性。Feng等[34]招募了32例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性失眠患者，他們對參與者進行連續(xù)10 d的雙側(cè)DLPFC的1HZ rTMS. 在整個rTMS過程前后，用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評估患者睡眠障礙的嚴(yán)重程度。他們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)rTMS治療后，PSQI評分明顯低于rTMS治療前。Pearson相關(guān)分析表明，PSQI評分的變化與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平的改變呈負(fù)相關(guān)，與血清γ-氨基丁酸(GABA)水平的變化呈正相關(guān)；MEPs幅度的變化與血清BDNF水平和血清GABA水平的變化呈負(fù)相關(guān)；血清GABA水平的升高與血清BDNF水平呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明 DLPFC上的連續(xù)LFrTMS可能通過增加腦中BDNF和GABA的水平和降低皮質(zhì)興奮性來顯著改善失眠癥狀。

除了上述刺激DLPFC，在右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)上的LFrTMS目前也很常見。在最近的一項研究中[50]，探討了右側(cè)DLPFC部位LFrTMS聯(lián)合針刺治療慢性PI的影響。將78例慢性PI患者隨機分為治療組和對照組，分配到治療組的患者接受針刺配合rTMS治療，對照組給予單獨針刺治療。主要評估結(jié)果包括PSQI、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)(insomnia severity index，ISI)、TST、SOL、以及睡眠效率(sleep efficiency，SE)等。治療后兩組評分均有所提高，治療組比對照組更顯著。因此LFrTMS聯(lián)合針刺治療可有效改善患者睡眠質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量。此外，Song等[51]對20個失眠患者進行14 d連續(xù)1HZrTMS低頻磁刺激右后頂葉皮質(zhì)，在治療前和治療后立即進行20 min TMS-EEG檢測，并將患者腦電圖網(wǎng)絡(luò)結(jié)果與20例健康受試者進行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)rTMS治療后，失眠癥患者的PSQI、ISI和ESS評分顯著降低(P<0.05)，評分的改善持續(xù)達(dá)1 m。他們得出結(jié)論：以右后頂葉皮質(zhì)為靶點的LFrTMS對PI治療具有顯著的積極作用，可持續(xù)至少1 m。

與LFrTMS刺激相比，HFrTMS治療失眠的研究和應(yīng)用尚不多，僅有一些基于HFrTMS與睡眠疾病相關(guān)的研究，例如HFrTMS治療抑郁癥、不安腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)、嗜睡、睡眠呼吸暫停等。

杜中德等[52]將160例抑郁癥睡眠障礙患者隨機分為觀察組，對照組各80例，對照組采用常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加20Hz經(jīng)顱磁刺激治療，治療14 d后觀察療效，2 m后進行隨訪。結(jié)果顯示，觀察組相對于對照組TST，早醒延遲時間，覺醒次數(shù)明顯改善，漢密爾頓抑郁量表睡眠障礙因子(入睡困難，睡眠不深，早醒)明顯降低。2 m后隨訪結(jié)果顯示，觀察組睡眠質(zhì)量好于對照組。

Lin等[53]收集了120l例對藥物依賴的失眠住院男性患者，將它們隨機分為10 Hz rTMS干預(yù)組、假刺激組和對照組，每組各40例患者。對干預(yù)組患者進行5次10 Hz rTMS刺激，連續(xù)6 w，刺激總量達(dá)到18萬個脈沖。對照組無任何干預(yù)措施。用PSQI、焦慮自評量表(SAS)抑郁自評量表(SDS)對患者分別進行干預(yù)前后的評估。他們的研究結(jié)果表明，6 w的HFrTMS治療可顯著改善對藥物依賴的失眠住院患者的睡眠質(zhì)量(P<0.001)、緩解抑郁(P<0.001)和焦慮狀態(tài)(P<0.001)。這表明，慢性HFrTMS對治療藥物依賴的失眠住院患者有積極的影響。

rTMS不同的參數(shù)可以影響治療的有效性和安全性，這些參數(shù)包括刺激的強度、脈沖頻率、刺激持續(xù)時間和刺激之間的時間間隔。rTMS過程中最常見的副作用是刺激點的局部疼痛感，如頭痛和頸部疼痛。疼痛被認(rèn)為與刺激淺層神經(jīng)或面部肌肉有關(guān)，而頸部疼痛與治療期間的長期頸部固定有關(guān)，頭痛可能與局部頭皮刺激或腦血流變化有關(guān)。盡管這些副作用很常見，但通常不嚴(yán)重，在臨床試驗中<2%的患者會因為疼痛而中止治療。一般來說，刺激部位的疼痛感通常在治療過程中就得到改善，頭痛可以通過使用簡單的鎮(zhèn)痛藥(如撲熱息痛)來減輕。治療的頻率越高及強度越高，產(chǎn)生局部疼痛的可能性更大。

除了常見的副作用，rTMS產(chǎn)生的嚴(yán)重的副作用有癲癇樣發(fā)作、聽力損害以及認(rèn)知損害等。總的來說，癲癇樣發(fā)作的發(fā)生率很低，相當(dāng)于使用抗抑郁藥物治療的自發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率(0.1%～0.6%)[54]。重要的是，癲癇樣發(fā)作的風(fēng)險，隨著高頻率和治療方案使用密集度的增加而增加[55]。聽力損害的發(fā)生是由于每個經(jīng)顱磁刺激脈沖產(chǎn)生的響亮的點擊噪聲所引起的。然而大多數(shù)研究報告表明，只要有足夠的聽力保護措施，一個療程的rTMS不會引起聽力變化。關(guān)于認(rèn)知損害，雖然是最令人擔(dān)心的，但患者和臨床醫(yī)生可以放心，因為已有證據(jù)表明rTMS不會對認(rèn)知產(chǎn)生影響[56]。

3 討論與總結(jié)

近年來，失眠逐漸困擾越來越多的人群，長期失眠不僅影響身體健康，而且對人的身心健康、日常生活和工作都產(chǎn)生了不良影響。由于目前公認(rèn)的治療措施的有限性，近年來探索新的治療措施成為了研究熱點。而神經(jīng)刺激作為一種無創(chuàng)的生理治療方式，有望成為有效治療方式。以上主要總結(jié)概括了經(jīng)顱電刺激、經(jīng)顱磁刺激的治療原理、療效和安全性。

綜上所述，神經(jīng)刺激有潛力成為未來治療失眠的主要方向，因而神經(jīng)刺激還有許多等待被挖掘的可能性，本文通過總結(jié)神經(jīng)刺激目前的研究現(xiàn)狀，為后續(xù)的研究提供耙點，也為神經(jīng)刺激用于臨床治療失眠提供部分理論依據(jù)。