膿毒癥的診斷及治療進(jìn)展

嚴(yán)靜 沈延飛

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)常見疾病，目前全世界每年大約新增1 800萬(wàn)膿毒癥患者，對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)以及社會(huì)都造成極大的負(fù)擔(dān)。盡管近30年來(lái)對(duì)膿毒癥演變過程的認(rèn)識(shí)以及診治手段已經(jīng)有了較大進(jìn)步，但全因死亡率仍高達(dá)30%左右，也是ICU患者死亡的主要原因之一。在膿毒癥診治過程中，如何早期診斷以及合理治療對(duì)于改善膿毒癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。盡管膿毒癥指南已多次更新，現(xiàn)階段臨床證據(jù)仍存在較多缺陷，故本文擬從膿毒癥診斷的擬定、生物標(biāo)志物的現(xiàn)況以及膿毒癥主要診療策略衍變等方面作一述評(píng)，報(bào)道如下。

1 膿毒癥定義演變

廣義來(lái)說(shuō)，膿毒癥是臨床重癥的一類動(dòng)態(tài)衍變的綜合征，主要由感染作為起始因素引發(fā)后續(xù)一系列復(fù)雜的連鎖效應(yīng)。膿毒癥定義的初衷是最大程度將普通輕癥、局限性的感染患者與全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）過度激活狀態(tài)的感染患者相區(qū)分，以利于醫(yī)務(wù)人員更好地鑒別以及及時(shí)干預(yù)。1991年美國(guó)危重病學(xué)會(huì)（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）首次將膿毒癥定義為感染+SIRS，即膿毒癥1.0，也基于組織低灌注的程度對(duì)嚴(yán)重膿毒癥以及膿毒癥休克進(jìn)行了定義。盡管該定義較為便捷，但其特異性不強(qiáng)，對(duì)輕癥感染以及膿毒癥的區(qū)分度較差。因此，近30年來(lái)，不斷有學(xué)者嘗試制訂新的膿毒癥定義，以期幫助臨床醫(yī)生達(dá)到更好的判別能力。

膿毒癥2.0由SCCM、ACCP等多個(gè)學(xué)會(huì)在2001年聯(lián)合發(fā)布，其基本定義與膿毒癥1.0相似，SIRS仍為其定義的核心。但學(xué)者們也意識(shí)到除SIRS外，膿毒癥還可呈多方位表現(xiàn)，因此，膿毒癥2.0新增了包括器官功能障礙、組織低灌注等21條額外的診斷指標(biāo)。但對(duì)于臨床一線醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)，該診斷過于繁瑣，并未得到很好的普及。

多個(gè)研究也對(duì)膿毒癥1.0和2.0的判別能力進(jìn)行了分析。一項(xiàng)來(lái)源于澳大利亞和新西蘭172個(gè)ICU中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在109 663例出現(xiàn)感染以及器官衰竭患者中，SIRS陽(yáng)性患者占87.9%，SIRS陰性占12.1%；但在14年的隨訪時(shí)間里，兩組患者均具有相似的特征，包括疾病嚴(yán)重程度、器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)等，病死率的變化趨勢(shì)也相似[1]。此外，另一項(xiàng)研究通過對(duì)26萬(wàn)余例住院患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，大約47%的患者在住院期間至少發(fā)生一次SIRS，而大約只有14%的患者可能存在膿毒癥，盡管符合SIRS的患者住院病死率高于無(wú)SIRS的患者（4.3%比1.2%，P＜0.001），但僅采用SIRS來(lái)篩選膿毒癥患者可能納入不必要的人群，增加醫(yī)療資源的負(fù)擔(dān)[2]。

2016年SCCM、歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）再次大幅度修訂了膿毒癥的概念，將其定義為因感染引起危及生命的器官功能障礙的綜合征，即膿毒癥3.0。此次更新摒棄了SIRS，采用序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA）對(duì)器官功能進(jìn)行評(píng)估，感染+SOFA≥2時(shí)，定義為膿毒癥。膿毒癥3.0與2.0的一致性并不高。Engoren等[3]基于29 459例疑似感染患者的數(shù)據(jù)建立了膿毒癥2.0、3.0與病死率之間的關(guān)聯(lián)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約12 981例患者被診斷為膿毒癥2.0，病死率為6%，12 043例患者診斷為膿毒癥3.0，病死率為10%，而同時(shí)符合膿毒癥2.0和3.0的患者僅6 841例，病死率為18%，兩種定義一致性較差（Kappa=0.213）。

當(dāng)然，一個(gè)全新定義的產(chǎn)生必將經(jīng)過大量數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。Raith等[4]對(duì)184 875例存在感染的患者進(jìn)行分析來(lái)探究SOFA、快速序貫器官功能衰竭評(píng)分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）以及SIRS對(duì)院內(nèi)病死率區(qū)分度的差異。他們發(fā)現(xiàn)，SIRS（AUC=0.589）或qSOFA（AUC=0.607）對(duì)院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)能力有限，而SOFA評(píng)分（AUC=0.753）相對(duì)具有更高的預(yù)測(cè)能力，且在SOFA＞2分的患者中，分值的增加比SIRS或qSOFA更能預(yù)測(cè)院內(nèi)病死率。盡管較多文獻(xiàn)均指出SOFA評(píng)分對(duì)于臨床預(yù)后的區(qū)分能力優(yōu)于既往膿毒癥的定義[5]，也有學(xué)者提出SOFA可能存在診斷滯后性[6]，較多患者在確診時(shí)往往已處于膿毒癥的后期階段，比如持續(xù)的低灌注狀態(tài)，如何建立膿毒癥早期的預(yù)警系統(tǒng)仍有待研究。

2 生物標(biāo)志物

在建立膿毒癥早期預(yù)警系統(tǒng)中，新型生物標(biāo)志物的開發(fā)顯得尤為重要。在過去的20年里，大量研究者致力于開發(fā)新型生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已有超200余種膿毒癥相關(guān)的生物標(biāo)志物被報(bào)道。根據(jù)炎癥介質(zhì)的作用，膿毒癥的生物標(biāo)志物可分成三大類[7]：（1）急性期蛋白，如降鈣素原（procalcitonin，PCT）或CRP等；（2）吞噬細(xì)胞膜上表達(dá)分子集，如髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（triggering receptors expressed on myeloid cells-1，TREM-1）、人可溶性白細(xì)胞分化抗原（Presepsin）、CD64等；（3）細(xì)胞因子家族，如IL-6、IL-8等。但由于研究設(shè)計(jì)的不同、納入人群的異質(zhì)性以及樣本量的限制等多方面因素，目前對(duì)不同生物標(biāo)志物的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一。近期一項(xiàng)Meta分析整理了60個(gè)常見的膿毒癥生物標(biāo)志物，共納入86篇文獻(xiàn)、10 438例患者，研究發(fā)現(xiàn)PCT、CRP、IL-6、TREM-1、Presepsin和CD64具有較好的預(yù)測(cè)能力（AUC分別為0.85、0.77、0.79、0.85、0.88和0.96），而其余生物標(biāo)志物在診斷價(jià)值和方法學(xué)質(zhì)量上仍存在較明顯差異或不足[8]。其中，PCT、CRP、IL-6等已常規(guī)應(yīng)用于臨床一線，此處不再贅述，而TREM-1、Presepsin和CD64等尚未應(yīng)用于臨床，現(xiàn)本文作一簡(jiǎn)述。

2.1 TREM-1 TREM-1是位于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的一種受體分子[9-10]，在感染過程中可以大量釋放入血。一項(xiàng)研究比較了TREM-1、PCT和CRP在單純SIRS和膿毒癥患者中的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)膿毒癥組患者血清中TREM-1、PCT、CRP水平顯著高于SIRS組，而TREM-1（AUC=0.868）對(duì)28 d死亡的預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于PCT（AUC=0.729）以及CRP（AUC=0.679）[11]。

2.2 Presepsin Presepsin是可溶性CD14亞型，位于多形核細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜上，在感染引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著重要的介導(dǎo)作用[12-13]。與傳統(tǒng)預(yù)測(cè)指標(biāo)相比，Presepsin對(duì)膿毒癥和膿毒癥休克的診斷具有更好的區(qū)分能力。一項(xiàng)納入116例患者的嚴(yán)重膿毒癥或者膿毒癥休克研究發(fā)現(xiàn)，Presepsin與膿毒癥的嚴(yán)重程度存在顯著線性關(guān)系，且診斷效能優(yōu)于IL-6、PCT、CRP等傳統(tǒng)指標(biāo)[14]。Cardelli等[15]也發(fā)現(xiàn)，相比于PCT水平，CD64的表達(dá)對(duì)于診斷膿毒癥有更好的特異性。

2.3 CD64 CD64是免疫球蛋白超家族成員。主要分布于巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞表面。在正常機(jī)體中，CD64上幾乎不表達(dá)，但在感染狀態(tài)下，CD64在數(shù)小時(shí)內(nèi)就會(huì)大量表達(dá)，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)免疫反應(yīng)，促使炎性介質(zhì)的釋放[16]。一項(xiàng)納入26個(gè)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，CD64對(duì)細(xì)菌感染具有較高的診斷價(jià)值，其AUC高達(dá)0.92[17]。

盡管上述3種生物標(biāo)志物顯示出了較好的預(yù)測(cè)能力，但是此類發(fā)現(xiàn)大多基于小樣本研究，偏倚、異質(zhì)性以及測(cè)定的便捷性等均會(huì)影響是其應(yīng)用于臨床。另外，生物標(biāo)志物雖然容易監(jiān)測(cè)，但膿毒癥本身發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，依靠單一的標(biāo)志物難以反映復(fù)雜的病理生理變化，這可能也是大量研究結(jié)果表現(xiàn)為異質(zhì)性的重要原因之一。近年來(lái)，基因組學(xué)的方法開始受到學(xué)者們的關(guān)注。與常規(guī)生物標(biāo)志物不同，基因組學(xué)多態(tài)性較為穩(wěn)定，不易被干擾，有利于去除異質(zhì)性帶來(lái)的不穩(wěn)定性，因此，如何從基因組層面發(fā)掘膿毒癥預(yù)警以及預(yù)后判斷的標(biāo)志也可能是今后研究的潛在熱點(diǎn)。

3 膿毒癥的治療

3.1 識(shí)別感染源 早期識(shí)別感染源以及及時(shí)、有效的抗感染治療是膿毒癥治療的根本。目前細(xì)菌培養(yǎng)仍是臨床上常用的金標(biāo)準(zhǔn)，指南亦推薦在使用抗生素前應(yīng)留取各類微生物培養(yǎng)。但傳統(tǒng)微生物學(xué)檢測(cè)費(fèi)時(shí)、微生物譜較窄、陽(yáng)性率偏低等因素明顯影響了早期目標(biāo)性治療。因此，一些新型的微生物學(xué)檢測(cè)方法開始逐漸應(yīng)用于臨床。

基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDITOF MS）是近幾年發(fā)展的一項(xiàng)應(yīng)用于細(xì)菌快速檢測(cè)的技術(shù)，通過對(duì)各類菌株特定表型的生物標(biāo)志物進(jìn)行分析，建立蛋白質(zhì)譜指紋圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將待測(cè)菌株與質(zhì)譜圖數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比進(jìn)行微生物的種屬鑒定[18]。另外，宏基因組新一代測(cè)序技術(shù)（mNGS）也已建立了相關(guān)微生物基因數(shù)據(jù)庫(kù)，可直接對(duì)臨床樣本中的微生物核酸進(jìn)行高通量測(cè)序，通過比對(duì)序列信息來(lái)判斷樣本包含的病原微生物種類，對(duì)膿毒癥早期靶向治療提供重要依據(jù)[19]。

3.2 抗感染治療 抗感染治療是膿毒癥治療的根本。有研究發(fā)現(xiàn)延遲抗生素使用時(shí)間與院內(nèi)病死率的增加顯著相關(guān)，每延遲1 h給藥，病死率風(fēng)險(xiǎn)呈線性增加[20]。因此，2016膿毒癥指南強(qiáng)烈推薦盡早靜脈使用抗感染治療，并提出1 h bundle等方案。并且在治療初期，可考慮使用經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素以覆蓋大部分潛在的致病微生物，在明確微生物或感染好轉(zhuǎn)后，再考慮降階梯治療。

3.3 液體復(fù)蘇策略 在膿毒癥休克治療中，初始的液體復(fù)蘇仍是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。自Rivers等[21]提出了早期目標(biāo)導(dǎo)向治療后，不斷有研究探索更優(yōu)化的液體復(fù)蘇策略?；赑roCESS、ARISE和ProMISe等研究，2016膿毒癥指南取消了目標(biāo)導(dǎo)向的液體治療方案，取而代之的是強(qiáng)調(diào)早期液體復(fù)蘇治療過程中，需要反復(fù)評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)來(lái)判斷是否需要進(jìn)一步液體輸注治療[22]。

及時(shí)、充分的液體復(fù)蘇是保障臟器灌注的基石，但是大量液體積聚導(dǎo)致液體過負(fù)荷狀態(tài)往往與臨床結(jié)局的惡化密切相關(guān)。2016膿毒癥指南也提示液體管理應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)衍變的過程，而不應(yīng)盲目的限于某些定量指標(biāo)。Malbrain等[23]提出，在膿毒癥休克的治療過程中，應(yīng)考慮四個(gè)階段的液體治療，分別是復(fù)蘇、優(yōu)化、穩(wěn)定和去除階段，其中復(fù)蘇階段往往在數(shù)分鐘內(nèi)完成，旨在糾正休克，維持基礎(chǔ)生命支持；接下去數(shù)小時(shí)則開始進(jìn)入優(yōu)化階段，需維持足夠的組織灌注；而在穩(wěn)定和去除階段，則需要開始維持液體負(fù)平衡以消除液體負(fù)荷帶來(lái)的液體過負(fù)荷狀態(tài)。但是，仍需注意膿毒癥是一個(gè)具有顯著異質(zhì)性的群體，液體復(fù)蘇劑量、種類、目標(biāo)等均應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體差異進(jìn)行相應(yīng)個(gè)體化選擇。

3.4 液體種類與使用 液體種類的選擇一直是膿毒癥休克治療爭(zhēng)議的熱點(diǎn)。目前，臨床上最常用的液體復(fù)蘇有以下幾類：晶體液/平衡液、膠體液以及血制品。晶體液目前仍是膿毒癥液體復(fù)蘇推薦的首選液體，但常規(guī)晶體液氯離子含量顯著高于血漿，臨床使用過程中需警惕高氯性代謝性酸中毒、急性腎損傷（AKI）等。目前研究已證實(shí)，高氯血癥會(huì)增加膿毒癥休克患者發(fā)生AKI概率以及病死率，其中氯離子劑量-反應(yīng)曲線表明病死率與其所輸入的液體量無(wú)關(guān)[24-25]。

平衡鹽溶液一般指具有與細(xì)胞外液成分類似的晶體溶液。一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受平衡鹽溶液的膿毒癥患者與只接受0.9%氯化鈉溶液的患者相比病死率顯著下降。一項(xiàng)Meta分析中，Rochwerg等[26]也發(fā)現(xiàn)在膿毒癥液體復(fù)蘇階段，相比于0.9%氯化鈉溶液，平衡鹽溶液的使用可以顯著改善患者臨床結(jié)局。

在膠體液方面，目前膿毒癥指南僅推薦在需要大量晶體液復(fù)蘇時(shí)，可以考慮聯(lián)合輸注白蛋白。理論上，白蛋白可以提高血漿膠體滲透壓，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。但目前三大白蛋白研究均提示白蛋白的輸注并不能改善膿毒癥患者的病死率，但在SAFE[27]以及ALIBIOS[28]研究中，研究人員均發(fā)在嚴(yán)重膿毒癥或者膿毒癥休克亞組中，使用白蛋白可以降低死亡人數(shù)。另外，多個(gè)Meta分析也提示，膿毒癥中使用白蛋白可能存在潛在獲益。至于半合成膠體，比如明膠、右旋糖酐以及羥乙基淀粉等，目前由于誘發(fā)過敏、腎功能及凝血功能損傷等原因，臨床上已不再使用。

3.5 血管活性藥物 去甲腎上腺素仍是現(xiàn)階段膿毒癥指南首先推薦的升壓藥物，但是目前對(duì)于其應(yīng)用的時(shí)機(jī)、劑量等需進(jìn)一步研究確認(rèn)。比如，在膿毒癥液體復(fù)蘇期間，早期去甲腎上腺素的介入是否可以降低液體過負(fù)荷，改善臨床結(jié)局等問題尚未得到解決。另外，也有研究報(bào)道相比于去甲腎上腺素，加壓素可能成為潛在一線藥物，比如一項(xiàng)國(guó)內(nèi)21個(gè)中心的雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素與去甲腎上腺素在膿毒癥患者治療后28 d病死率相似，但是特利加壓素具有更多的不良事件，比如指端缺血等[29]。但目前循證證據(jù)仍不夠充分，需要進(jìn)一步研究。

3.6 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在膿毒癥尤其是膿毒癥休克中的應(yīng)用一直備受爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入21個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的劑量與其在膿毒癥中的效應(yīng)存在顯著的分層效應(yīng)。其中，短期高劑量糖皮質(zhì)激素往往與病死率的增加有關(guān)，而低劑量的糖皮質(zhì)激素治療可持續(xù)改善休克狀態(tài)。另外，疾病嚴(yán)重程度也與激素的效應(yīng)存在交互作用，糖皮質(zhì)激素的益處似乎只在重癥膿毒癥患者中顯著[30]。2016膿毒癥指南建議如充分液體復(fù)蘇及血管活性藥物仍不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可考慮靜脈應(yīng)用氫化可的松200 mg/d。但是另一項(xiàng)基于薈萃分析的貝葉斯分析又指出，在降低嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克的病死率方面，低劑量糖皮質(zhì)激素治療與生存獲益無(wú)關(guān)[31]。除上述治療策略之外，膿毒癥的治療還包括血液凈化、抗凝、免疫療法、機(jī)械通氣等，本文不再一一贅述。

綜上所述，膿毒癥是一個(gè)表現(xiàn)為異質(zhì)性的重癥綜合征。盡管膿毒癥定義已數(shù)次更新，但如何早期預(yù)警以及識(shí)別膿毒癥仍有待繼續(xù)完善，生物標(biāo)志物或基因組學(xué)可能是潛在的路徑之一。另外，病原微生物早期的檢測(cè)、抗生素的靶向治療、個(gè)體化的膿毒癥液體復(fù)蘇策略是膿毒癥治療的關(guān)鍵，仍需要未來(lái)更多的研究來(lái)完善膿毒癥的治療措施。