抑郁癥患者睡眠紡錘波與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究進(jìn)展

楊苗苗 高靜芳

抑郁癥是以持續(xù)而顯著的情緒低落為臨床特征的一類情感障礙性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國抑郁癥的終身患病率已達(dá)到3.4%[1]。由于其伴有較高的自殺和復(fù)發(fā)風(fēng)險，目前已成為我國僅次于心血管疾病的第二大疾病負(fù)擔(dān)。雖然經(jīng)抗抑郁藥治療后，大部分抑郁癥患者的臨床癥狀可得到完全緩解或部分緩解，但仍會存在睡眠障礙、認(rèn)知功能損害等殘留癥狀，其中認(rèn)知功能損害對患者的工作和學(xué)習(xí)影響尤為明顯，是判斷患者預(yù)后及社會功能恢復(fù)的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者接受系統(tǒng)治療后仍有95%持續(xù)存在認(rèn)知功能損害，這是導(dǎo)致其社會功能受損和抑郁復(fù)發(fā)的重要危險因素[2-3]。因此，探索抑郁癥患者認(rèn)知功能損害對于改善患者預(yù)后具有現(xiàn)實(shí)意義。既往研究認(rèn)為，認(rèn)知功能與睡眠密切相關(guān)，隨著多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography,PSG）在精神科領(lǐng)域中的逐漸應(yīng)用，國外相關(guān)研究已證實(shí)睡眠紡錘波（sleep spindles,SS）與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，可能參與抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生、發(fā)展過程。本文從抑郁癥患者的SS改變、認(rèn)知功能損害以及兩者相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 抑郁癥患者的SS改變

根據(jù)《美國睡眠醫(yī)學(xué)會睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊》，正常成人的睡眠分為非快速眼球運(yùn)動（non-rapid eye movement,NREM）睡眠和快速眼球運(yùn)動（rapid eye movement,REM）睡眠，其中NREM睡眠又包括N1期、N2期和N3期[4]。SS作為NREM睡眠N2期的特征性腦電波形，是出現(xiàn)在低波幅腦電波背景下的、頻率為11～15 Hz的高波幅、陣發(fā)性的紡錘形腦電活動。SS是由丘腦網(wǎng)狀核的抑制性細(xì)胞與丘腦背側(cè)皮層神經(jīng)元的相互作用而產(chǎn)生的，其節(jié)律來自丘腦-皮質(zhì)通路相關(guān)腦區(qū)的協(xié)調(diào)活動。丘腦作為大腦的中繼站，它通過網(wǎng)狀核收集外部信息，在覺醒狀態(tài)下，興奮的丘腦-皮質(zhì)通路反過來將這些信息傳遞回大腦皮層，關(guān)閉丘腦-皮質(zhì)通路；當(dāng)覺醒活動減弱時，丘腦網(wǎng)狀核通過降低靜息電位并快速去極化，從而產(chǎn)生有節(jié)律的活動爆發(fā)，在網(wǎng)狀核和丘腦皮層之間形成一個來回的抑制和興奮循環(huán)，這種循環(huán)活動就是在腦電波活動記錄中觀察到的SS[5]。SS在神經(jīng)細(xì)胞之間的發(fā)生機(jī)制決定了它與信息傳遞相關(guān)的突觸可塑性密切相關(guān)[6]，同時有研究表明SS參與注意力、感覺處理、學(xué)習(xí)和記憶的過程[7]。

傳統(tǒng)的PSG研究多集中在睡眠結(jié)構(gòu)和REM睡眠的改變，但越來越多的證據(jù)表明SS與抑郁癥存在明顯的相關(guān)性，其中較為一致的說法是抑郁癥患者存在SS缺陷。許輝等[8]將重度抑郁癥（major depressive disorder,MDD）患者整夜睡眠中N2期SS的數(shù)量與正常對照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MDD組SS個數(shù)和密度均明顯降低（均P＜0.01）。SS的降低與神經(jīng)可塑性的功能異常密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的潛在電生理特征，甚至可以作為預(yù)測抑郁癥發(fā)生的風(fēng)險因素。Lopez等[9]將63例8～15歲受試者分成3組[抑郁癥組、抑郁癥高危人群（基于抑郁癥的陽性家族史）組、健康對照組]，每組21例，讓所有受試者5 d內(nèi)保持規(guī)律的睡眠和覺醒，隨后在實(shí)驗(yàn)室度過2個晚上（排除首夜因素的干擾），通過對NREM睡眠的N2期SS進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SS下降是青少年抑郁癥患者和高危人群的特征，進(jìn)一步表明早發(fā)性抑郁癥患病風(fēng)險與神經(jīng)可塑性下降有關(guān)。SS被認(rèn)為可以保護(hù)睡眠不受外界環(huán)境的干擾，因此SS減少可能是睡眠中斷的一種微妙跡象，而它與青少年早期抑郁癥狀的聯(lián)系可能是抑郁癥的易感信號[10]。其他研究表明，SS與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)，即發(fā)病時間越長、漢密爾頓抑郁量表評分越高的患者，SS降低越明顯。在MDD患者中，未經(jīng)治療者的SS密度明顯降低，而經(jīng)抗抑郁藥治療后，患者額葉和頂葉SS密度明顯增加，記憶功能明顯恢復(fù)，進(jìn)一步證實(shí)SS的改變可能通過干擾正常的記憶重新激活過程來影響記憶鞏固[11]。此外，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為治療抑郁癥的常用物理方法，被證實(shí)可誘導(dǎo)MDD患者的SS密度增加，從而改善患者的情緒和認(rèn)知功能[12]。但也有研究與上述結(jié)論并不一致。一項(xiàng)采用高密度腦電圖研究未用藥MDD患者的SS特征，對所有檢測的紡錘體密度、持續(xù)時間、最大振幅、紡錘體活性等4個方面進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從年輕到中年的女性MDD患者與對照組比較，上述4個紡錘體參數(shù)在地形圖上均明顯增加，而男性MDD患者卻有所下降或無變化[13]?？梢?，SS存在性別和年齡上的差異，后續(xù)應(yīng)對MDD患者的年齡、性別等進(jìn)行分層研究。

2 抑郁癥患者的認(rèn)知功能損害

認(rèn)知功能是指人類大腦在覺醒時對所接收到的信息進(jìn)行加工處理的能力，主要涉及語言、思維、注意力、記憶力、信息處理等多項(xiàng)有意識的精神活動。無論是首發(fā)抑郁癥患者還是復(fù)發(fā)性抑郁癥患者，均可能存在不同程度的認(rèn)知功能損害；其中首發(fā)抑郁癥患者認(rèn)知功能損害發(fā)生率為26%[14]，而在復(fù)發(fā)性抑郁癥患者高達(dá)50%[15]。我國一項(xiàng)關(guān)于老年抑郁癥患者發(fā)作期與恢復(fù)期認(rèn)知功能的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年患者即使在緩解期也存在認(rèn)知功能損害[16]。

有學(xué)者對抑郁癥患者進(jìn)行神經(jīng)心理測驗(yàn)（包括韋氏智力記憶量表、威斯康辛卡片分類測驗(yàn)、持續(xù)注意力測驗(yàn)、連線測驗(yàn)等），發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能損害主要集中在注意力、記憶力、執(zhí)行功能以及信息加工速度等方面[17]。近年來，隨著靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI）等影像學(xué)技術(shù)的不斷應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者認(rèn)知功能的改變存在著相應(yīng)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)、功能連接以及神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變。Travis等[18]通過MRI檢查發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬腳（CA1-3）和齒狀回（DG）等關(guān)鍵部位的細(xì)胞存在體積變小、萎縮或壞死的表現(xiàn)，這種表現(xiàn)在MDD患者中更加明顯。海馬和前額葉在信息加工和儲存中起著重要作用，這些腦區(qū)的灰質(zhì)減少可能是導(dǎo)致情景記憶、工作記憶等認(rèn)知功能損害的原因之一。抑郁癥患者的腦部成像顯示前額葉血流量明顯減少且葡萄糖代謝降低，前額葉是負(fù)責(zé)注意力的，因此患者會出現(xiàn)不同程度的注意障礙。利用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）技術(shù)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者靜息狀態(tài)下注意網(wǎng)絡(luò)的功能連接存在異常，可能與抑郁癥的認(rèn)知功能損害有關(guān)，尤其是注意力下降。一項(xiàng)對MDD合并遺忘性認(rèn)知障礙患者、遺忘性認(rèn)知障礙患者、健康對照者基于格蘭杰因果分析的RS-fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與遺忘性認(rèn)知障礙患者、健康對照者相比，MDD合并遺忘性認(rèn)知障礙患者右側(cè)杏仁核到海馬的有效連接均明顯增強(qiáng)，右側(cè)杏仁核-枕頂葉-左側(cè)海馬的定向有效連通性可能抑制了大腦活動[19]。在腦源性神經(jīng)生長因子（brainderived nerve growth factor,BDNF）水平與認(rèn)知功能方面，美國一項(xiàng)研究對59例健康成人進(jìn)行全套認(rèn)知測驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線BDNF水平與推理能力呈正相關(guān)，而言語記憶能力隨著BDNF水平的提高而增強(qiáng)[20]，故推測BDNF水平對抑郁癥患者認(rèn)知功能損害有一定的影響。動物研究也證實(shí)，小鼠腦組織中BDNF水平下降與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[21]。此外，多巴胺的濃度降低會影響背外側(cè)前額葉腦區(qū)功能，也會導(dǎo)致抑郁癥患者計(jì)劃和決策功能損害[22]。

3 SS與認(rèn)知功能的相關(guān)性

SS活動由丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，作為NREM睡眠中丘腦-皮質(zhì)活動的電生理標(biāo)志，被認(rèn)為通過大腦的周期性同步節(jié)律參與睡眠依賴的大腦可塑性和記憶鞏固過程[23]。

首先，SS活性與海馬和新皮層連接的激活有關(guān)，而海馬與新皮層的連接與短時記憶轉(zhuǎn)為長期存儲的過程有關(guān)，故認(rèn)為SS與記憶鞏固的過程存在相關(guān)性。動物和人類的研究均表明，SS活動可以將信息從邊緣結(jié)構(gòu)同步到大腦皮層，這一機(jī)制可能導(dǎo)致大腦成熟和記憶鞏固過程中皮層突觸連接通過長時程增強(qiáng)機(jī)制而加強(qiáng)[24]。有研究通過頭皮腦電圖記錄發(fā)現(xiàn)，在學(xué)習(xí)后的睡眠中，陳述性和程序性記憶的特定紡錘體參數(shù)（如密度、振幅等）有所增加，進(jìn)一步證實(shí)丘腦皮質(zhì)SS是在睡眠中觀察到的認(rèn)知增強(qiáng)和記憶改善的中介[25]。Gerstenberg等[26]招募了17例健康志愿者和11例MDD患者，比較了他們在不同學(xué)習(xí)階段（睡眠前、睡眠后和夜間改善）手指敲擊運(yùn)動序列測試（MST）得分，并將按SS頻率不同分為快 SS（12.5～16.0 Hz）和慢 SS（10.5～12.5 Hz），結(jié)果顯示MDD患者的睡眠依賴性運(yùn)動記憶鞏固明顯受損，慢SS活動與運(yùn)動記憶鞏固強(qiáng)度的降低有關(guān)。由于慢紡錘波活動的改變影響了抑郁癥患者的丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能障礙，紡錘體產(chǎn)生紊亂可能損害睡眠依賴性的記憶鞏固，這將有助于闡明MDD患者在清醒和睡眠狀態(tài)下的認(rèn)知缺陷。

其次，SS活性的降低可能反映谷氨酸神經(jīng)傳遞異常和突觸可塑性受損，這被認(rèn)為是抑郁癥的核心特征。抑郁癥患者海馬和丘腦中的GluA1表達(dá)減少。缺乏GluA1的小鼠是研究精神疾病中谷氨酰胺功能障礙的一個重要模型，動物實(shí)驗(yàn)表明GluA1基因缺陷小鼠表現(xiàn)出海馬突觸可塑性受損，故推測谷氨酰胺功能障礙可能在精神疾病患者SS中斷過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[27]。

最后，多巴胺對睡眠調(diào)節(jié)有明顯影響，例如操縱老鼠體內(nèi)的多巴胺水平可以增強(qiáng)或減少NREM睡眠和REM睡眠。SS在丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生，多巴胺能神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)該網(wǎng)絡(luò)的活性，重要的是依賴于兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。Schilling等[28]研究兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶Val108/158Met基因型對N2期SS密度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Val基因多態(tài)性的變異與健康參與者SS的差異表達(dá)有關(guān)，基因決定的多巴胺能神經(jīng)傳遞可能調(diào)節(jié)了NREM睡眠中的SS活動。

4 小結(jié)

綜上所述，抑郁癥患者SS與認(rèn)知功能之間存在一定的相關(guān)性。SS密度的降低或活性下降與海馬等認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及功能連接異常存在一定的關(guān)聯(lián)，在某種程度上參與了抑郁癥認(rèn)知功能損害的發(fā)生、發(fā)展過程。了解抑郁癥SS的起源和作用機(jī)制，可能為改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能提供新的治療靶點(diǎn)和方向。但目前關(guān)于抑郁癥認(rèn)知功能損害的具體機(jī)制尚未闡明，且SS因年齡、性別和智力水平不同也存在差異，這些因素是如何影響SS和認(rèn)知功能損害的關(guān)系也仍需進(jìn)一步探索。