重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療肥胖癥的研究進展*

張程遠 ，楊榮旭，于少華，李沐石，李文納，許富豪，張維，賈艷飛

（1.蘭州大學(xué)；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科，甘肅 蘭州 730000）

在過去的幾十年，隨著人們生活方式的改變，肥胖癥在發(fā)達國家和發(fā)展中國家的患病率也急劇增加［1］。肥胖會導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥或相關(guān)疾病，進而影響患者的預(yù)期壽命或?qū)е律钯|(zhì)量的下降，對個人、家庭和社會都會產(chǎn)生巨大的影響［2］。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，食物成癮者肥胖測量值［體重指數(shù)（body mass index,BMI）、體重、體脂和軀干脂肪］顯著更高［3］，因此食物成癮可能是人類肥胖日益流行的原因。大多數(shù)食物成癮可能是由于神經(jīng)信號控制的喪失、環(huán)境條件和對食物的心理依賴導(dǎo)致的沖動或強迫行為造成［4］。強迫性進食是肥胖癥的一個核心特征，其可能在某種程度上源于常見的潛在神經(jīng)生物學(xué)機制［5］。

目前，肥胖的治療和管理主要通過飲食、運動、藥物、新技術(shù)，以及涉及大腦和胃腸道器官的各種外科治療實現(xiàn)［6］。誘導(dǎo)脂肪吸收不良的奧利司他是被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)可長期治療肥胖癥的唯一藥物，但約有15%～30%患者會出現(xiàn)脂性腹瀉等不良反應(yīng)［7］。除此之外，目前FDA 批準(zhǔn)的所有抗肥胖藥物均針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)［8］，而且針對大腦的藥物治療仍然面臨副作用過多等諸多挑戰(zhàn)?；颊咴诜逝质中g(shù)后即使體重平均減少20%～60%，但術(shù)后并發(fā)癥如胃空腸吻合口狹窄、腸梗阻的發(fā)生率較高（約為15%～55%［9］），且會發(fā)生食物吸收不良或因營養(yǎng)不足引起神經(jīng)病變［7］。故與通過藥物和手術(shù)治療對比，以重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）為代表的以大腦為靶點進行直接刺激的方法治療肥胖，是一個更安全、更有效、更有吸引力的選擇［10］。

rTMS 是一種安全、無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，可通過改變腦皮質(zhì)活動降低肥胖患者對食物的渴求程度［11］。目前，rTMS 已在臨床用于治療包括抑郁癥在內(nèi)的精神疾病［12］。最近多項研究結(jié)果表明，rTMS 對于治療肥胖有潛在作用［13］。有研究表明，低頻rTMS（≤1 Hz）抑制皮質(zhì)興奮性，而高頻rTMS（±5 Hz）增強皮質(zhì)興奮性［14］。經(jīng)過rTMS的臨床試驗，相對于對照組，rTMS 組體重和BMI顯著下降，活動時能量消耗顯著增加［14］。故筆者批判性地回顧了已發(fā)表關(guān)于該類的臨床研究，總結(jié)出rTMS 可能通過調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)連接、活化獎賞系統(tǒng)、促進有關(guān)多肽和肽類激素表達等機制治療肥胖。

1 抑制背外側(cè)前額葉

前額葉皮層（prefrontal cortex,PFC），尤其是背外側(cè)前額葉（dorsal lateral prefrontal cortex,DLPFC），是一個涉及自上而下控制行為反應(yīng)的大腦區(qū)域，主要負責(zé)對進食的認(rèn)知控制［15］。與正常受試者相比，肥胖受試者在進食后DLPFC 的激活持續(xù)較低，說明肥胖者PFC 抑制食欲和進食的控制的功能受損，這個大腦區(qū)域是干預(yù)肥胖的潛在目標(biāo)［16］。

肥胖個體在進食后，DLPFC 的激活受損，其控制進食行為能力減弱。具有飲食自控能力的個體在做食物攝取決定時，左側(cè)DLPFC 活動增強，這表明DLPFC 可能對食物渴求的調(diào)節(jié)控制很重要［17］。目前認(rèn)為其潛在的認(rèn)知機制是通過刺激DLPFC 活動增強認(rèn)知控制過程，減弱驅(qū)動食物渴望的自動過程活動［18］。在腦機制方面，肥胖者紋狀體區(qū)域的DA、D2 受體密度降低［19］，其對自然獎勵的敏感性和沖動性也降低。所以認(rèn)為DLPFC的激活與飲食控制密切相關(guān)。

目前，以左背外側(cè)PFC 為靶點的rTMS 被證明可以有效可靠地降低食欲［20］。通過rTMS 對背外側(cè)PFC 進行興奮性刺激，可以增強其抑制能力，從而改變物質(zhì)成癮和食物成癮受試者的習(xí)慣以治療肥胖［15］。然而食物攝入量的變化與單rTMS 相關(guān)性并不明確，但多階rTMS 治療進食障礙尤其是在神經(jīng)性貪食癥和暴飲暴食障礙方面取得了進展［8，13］。

2 抑制獎賞系統(tǒng)

獎賞系統(tǒng)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，其是一個復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該系統(tǒng)主要包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area,VTA）、伏核、腹側(cè)蒼白球、杏仁核、下丘腦的弓狀核和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等腦區(qū)［21］。各種天然獎賞性刺激通過各自的傳入通路，激活中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，其纖維投射主要到伏核區(qū)，構(gòu)成獎賞系統(tǒng)的最終共同通路［22］。食物的內(nèi)在獎勵刺激大腦，往往會促使人們攝入過多的卡路里，進而導(dǎo)致肥胖［23］。在獎賞系統(tǒng)中，多巴胺和阿片系統(tǒng)以相互依賴的方式促進進食［24］。阿片類物質(zhì)調(diào)節(jié)獎勵刺激，傳達的是美味食物的獎賞感覺；而多巴胺則調(diào)節(jié)食物的獎賞價值并推動對某些食物的渴望程度［21］。rTMS 在大腦獎賞區(qū)域主要通過多巴胺能通路和β-內(nèi)啡肽相關(guān)通路對肥胖起到治療作用。

2.1 多巴胺能通路

食物獎賞的通路主要是多巴胺通路。食物獎賞系統(tǒng)的異?？赡芘c情緒和生理壓力等多種因素有關(guān)。肥胖的獎賞缺陷模型認(rèn)為，基于多巴胺獎賞區(qū)域敏感度較低的個體會過量進食以彌補這一缺陷［25］。神經(jīng)影像學(xué)等研究表明，與正常受試者相比，肥胖的成年患者紋狀體多巴胺D2 受體可用性降低，紋狀體對高熱量飲料的味覺反應(yīng)不如正常受試者［26］，所以肥胖者吃更多美味食物才能達到與正常受試者獎勵區(qū)域相同程度的激活，以病態(tài)進食作為一種多巴胺能獎賞回路激活減少的代償［27］。

rTMS 可以通過直接刺激皮質(zhì)紋狀體軸突和對額葉腦區(qū)域的管理，從而增強皮質(zhì)中間邊緣回路中多巴胺的釋放，并且減少γ-氨基丁酸介導(dǎo)的皮質(zhì)內(nèi)抑制作用（間接激活皮質(zhì)紋狀體神經(jīng)元），從而對飲食成癮起到治療作用［28］。在參與者被限制飲食的情況下，rTMS 誘導(dǎo)的多巴胺能系統(tǒng)作用能夠起到與食物相同的對這些獎賞系統(tǒng)的刺激作用，從而降低暴飲暴食導(dǎo)致的肥胖患者對于食物的渴求。

2.2 β-內(nèi)啡肽

在控制食物渴求行為中重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)還存在內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，其主要參與食物獎賞刺激相關(guān)的愉悅感，β-內(nèi)啡肽的釋放是飯后感到飽腹感的基礎(chǔ)［20］。在吃美味食物、身體鍛煉、性交等生理刺激時，下丘腦會釋放內(nèi)啡肽，產(chǎn)生愉快的感覺［29］。有研究表明，高頻rTMS 會顯著增加β-內(nèi)啡肽的釋放［30］，從而產(chǎn)生飽腹感進而減少進食。

位于下丘腦弓狀核中與食欲有關(guān)的阿片-促黑素細胞皮質(zhì)素原（POMC）神經(jīng)元分泌β-內(nèi)啡肽；反過來β-內(nèi)啡肽神經(jīng)元投射到各種大腦區(qū)域，包括VTA、伏隔核、杏仁核和PFC。β-內(nèi)啡肽與受體，特別是μ-阿片受體的相互作用已被證明可促進多巴胺釋放并啟動與獎賞和強化相關(guān)的過程［21］。β-內(nèi)啡肽釋放能夠抑制進一步的POMC 活化，導(dǎo)致食欲下降和能量消耗增加［30］。

在單次高頻rTMS 后，發(fā)現(xiàn)實驗組基線資料與其他組相比，β-內(nèi)啡肽顯著增加［30］。類似多巴胺系統(tǒng)，rTMS 可以模仿食物對內(nèi)源性阿片系統(tǒng)產(chǎn)生的獎賞性刺激。一方面，內(nèi)源性阿片類藥物誘導(dǎo)的多巴胺系統(tǒng)激活導(dǎo)致多巴胺釋放（多巴胺級聯(lián)反應(yīng)）；另一方面，rTMS 通過β-內(nèi)啡肽的負反饋調(diào)節(jié)下丘腦饑餓的作用。rTMS 在調(diào)節(jié)享樂饑餓（獎賞系統(tǒng)調(diào)節(jié)）和穩(wěn)態(tài)饑餓（下丘腦調(diào)節(jié)）方面的這種雙重作用提示dTMS 能夠干預(yù)食物成癮，從而治療肥胖［14］。

3 影響激素的水平

與食欲相關(guān)激素和中樞介導(dǎo)的神經(jīng)元調(diào)節(jié)也參與體重的平衡調(diào)節(jié)，主要通過影響神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)攝食量的相關(guān)部位和通路來實現(xiàn)。

3.1 肽類激素

肽類激素通過影響調(diào)節(jié)食物攝入量的大腦通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用［14］，包括食欲生成素、神經(jīng)肽Y 等食欲生成素肽，以及瘦素、胰島素、膽囊收縮素、肽YY、胰高血糖素樣肽-1 等一系列厭食生成素激素［31］。特定的肽激素受體（如瘦素受體和胰島素受體）在多巴胺能神經(jīng)元上表達，神經(jīng)元都位于調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡饑餓的腦區(qū)，并在獎賞相關(guān)的區(qū)域（如中腦腹側(cè)被蓋區(qū)）向涉及的皮質(zhì)、邊緣和紋狀區(qū)域釋放信號。

瘦素是一種肽類激素，由脂肪細胞產(chǎn)生，并與脂肪組織量相關(guān)。神經(jīng)成像研究表明，血漿瘦素水平越高，獎賞系統(tǒng)的大腦區(qū)域反應(yīng)性與肥胖的高熱量食物關(guān)系越大，這說明功能失調(diào)的瘦素信號可能導(dǎo)致過度食用這些食品，經(jīng)過rTMS 后，實驗組瘦素水平下降更為明顯，表明rTMS 可以產(chǎn)生通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑的調(diào)節(jié)對食物的渴望［32］。同時rTMS 治療降低了空腹胰島素濃度和胰島素抵抗水平，經(jīng)過治療后胰島素敏感性有所改善，說明rTMS 可以通過影響胰島素水平來避免高血壓、高血糖、高血液粘稠度、高體重及心腦血管病等一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)［19］。

3.2 皮質(zhì)醇

在動物研究中，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇也參與調(diào)節(jié)中腦及邊緣系統(tǒng)的獎賞系統(tǒng)和情緒反饋，并且對小鼠長期腦內(nèi)注射皮質(zhì)醇可誘導(dǎo)出抑郁樣行為。皮質(zhì)醇含量的升高可促進機體大量攝入高熱量食物，從而導(dǎo)致胰島素分泌增多，而皮質(zhì)醇與胰島素的分泌增多又可進一步使體脂重分布，增加腹部脂肪、使肥胖加重，形成惡性循環(huán)［33］。

通過研究rTMS 對抑郁癥患者的影響中，經(jīng)過高頻rTMS 后，刺激組血清皮質(zhì)醇濃度明顯較偽刺激組低，表明rTMS 能夠通過影響皮質(zhì)醇濃度降低胰島素，進而抑制體脂重分布達到減肥的目的［34］。

綜上所述，rTMS 能夠有效誘導(dǎo)肥胖患者減肥和減少食物攝入量。rTMS 主要機制是使PFC 活性增加、獎勵系統(tǒng)活化和激素水平的變化等。體重的減少是通過減少對食物的渴望和增加身體活動而獲得。但對于該技術(shù)是否可能夠成為獨立完善的治療方案或與減肥藥物及減肥手術(shù)失敗后治療還需要進行進一步的探索。需要說明的是食物渴望不僅受到實驗性干預(yù)的影響，還會受到環(huán)境背景、個人心理狀態(tài)（包括情緒、注意力和期望焦點）和尋求治療狀態(tài)的影響。由于研究有一些局限性，無法根據(jù)可能的混淆因素調(diào)整分析，一些結(jié)果還需要未來繼續(xù)研究證實。