以肉芽腫性多血管炎起病的急性髓系白血病一例

詹雅萍 朱香順 李 嫻 童筱君 王國(guó)芬

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一組由多種原因引起的具有高度異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤（hematopoietic malignancies，HM），其發(fā)病主要與造血祖/干細(xì)胞異?？寺⌒栽鲋诚嚓P(guān)[1-2]。肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic autoantibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎（AAV）其中一種亞型，其發(fā)病與基因易感性、環(huán)境、感染等因素有關(guān)，也可繼發(fā)于其他疾病引起的免疫應(yīng)答紊亂[3-4]。近年來，HM 合并AAV 已有報(bào)道然而兩者相關(guān)性尚未明確。本文分析報(bào)道以GPA 起病的AML 1 例。

1 病歷資料

患者，男，35 歲，因“口腔潰瘍3 個(gè)月，咳嗽氣喘1 個(gè)月余”于2019 年2 月22 日入院。入院3 個(gè)月前患者出現(xiàn)多發(fā)口腔潰瘍，1 個(gè)月余前出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、白痰、痰中帶血，伴活動(dòng)后胸悶氣喘、左膝關(guān)節(jié)疼痛及全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)，外院診斷“肺炎”，先后予“抗感染、甲強(qiáng)龍針抗炎、呼吸機(jī)輔助通氣及止咳平喘等對(duì)癥處理”后患者氣喘稍改善，皮下結(jié)節(jié)消退，咳嗽仍劇，伴四肢酸軟，遂轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院，CT 檢查提示右下肺炎，自身免疫抗體、結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT）、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、肺泡灌洗液及刷檢物細(xì)菌、真菌培養(yǎng)等檢驗(yàn)均陰性。肺穿刺活檢病理示GPA。免疫組化顯示：CK7（+），TTF-1（肺泡上皮陽性），CK8/18（肺泡上皮陽性），NapsinA（-），P63（-），CD56（-），Syn（-），CD34（血管內(nèi)皮細(xì)胞陽性），CD68（+），LCA（+），CD31（血管內(nèi)皮細(xì)胞陽性），Ki-67（低表達(dá)），擬“血管炎，肺炎”，予“甲潑尼龍針40mg，1 天1 次靜脈注射及抗感染”等治療后病情好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)激素減量治療。因患者咳嗽加劇，伴胸悶、乏力，遂擬“血管炎”再次收住本院治療。

入院后生命體征平穩(wěn)，兩肺可聞及濕啰音，余查體陰性。血?dú)夥治鍪竞魤A、低氧血癥，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.4×109/L，血紅蛋白（Hb）97g/L，平均紅細(xì)胞體（MCV）99.9fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）34.2pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）343g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）60×109/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）48mm/h，C 反應(yīng)蛋白（CRP）75.0mg/L，D-二聚體（D-Dimer）18.92mg/L，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）22.7s，纖維蛋白原（FIB）1.94g/L，鐵蛋白1208.18ng/mL，自身抗體、皮質(zhì)醇等均陰性。CT 示右肺炎，全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大。予甲強(qiáng)龍針240mg，每天1 次靜脈滴注抗炎及對(duì)癥治療。2 月26 日復(fù)查血常規(guī)WBC 44.4×109/L，Hb 89g/L，PLT 45×109/L；2 月27 日WBC 升至51.0×109/L，PLT 29×109/L，異常WBC 百分比28%；骨髓涂片細(xì)胞學(xué)示急性髓細(xì)胞白血病（AML）-M5B 型骨髓象，流式符合AML 表型，融合基因篩查示MLL-AF6融合基因陽性，染色體核型分析示可見克隆性異常t（6；11），診斷為AML；遂按療程激素減量至120mg并轉(zhuǎn)至血液科化療，予行IA 方案（伊達(dá)比星20mg d1-3，阿糖胞苷150mg q12h d1-57）化療1 次。分別于3 月11 日、18 日復(fù)查骨髓增生嚴(yán)重減低，期間出現(xiàn)發(fā)熱、肺部感染，予積極抗感染后患者病情好轉(zhuǎn)，骨髓造血功能逐漸恢復(fù)，于3 月26 日出院。出院主要診斷：急性髓系白血?。ˋML）-M5B 合并GPA。

2 討論

本例AML 患者以肺部血管炎起病并迅速出現(xiàn)血象異常。該病例疑惑點(diǎn)：（1）兩種疾病之間是否存在首發(fā)/繼發(fā)關(guān)系或僅為合并癥關(guān)系；（2）AAV 在HM中究竟扮演何種角色。

吳漢新等[5]曾報(bào)道過以皮膚血管炎起病的重癥AML 病例，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。在其他HM 中，15%～25%的骨髓增生異常綜合征/慢性粒單核細(xì)胞性白血病存在自身免疫性疾病，且血管炎為最常見的慢性粒單核細(xì)胞性白血病相關(guān)性自身免疫病[6]，其可通過繼發(fā)缺血性視神經(jīng)病變、模擬巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎或以皮膚淋巴細(xì)胞性血管炎、全身性中型血管炎等臨床表現(xiàn)起病[7-9]。Hamidou 等[9]認(rèn)為，慢性粒單核細(xì)胞性白血病在疾病發(fā)展中產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子引起的免疫紊亂可能為其繼發(fā)血管炎的主要病理機(jī)制。這種異常增殖引起的免疫失調(diào)、組織炎癥繼而引起血管炎的情況也可能存在于其他HM。因此，本例中肺血管炎可能繼發(fā)于AML。

GPA 作為AAV 的主要亞型之一，已被證實(shí)可能與結(jié)腸癌、腎癌等實(shí)體癌有關(guān)[10]，而淋巴瘤也可模擬全身多臟器血管炎，且多存在高滴度ANCA，以胞漿型/抗蛋白酶3 抗體（c/PR3-ANCA）最為常見[11-12]。因此我們有理由懷疑AAV 與HM 可能存在某種關(guān)系。近期有學(xué)者提出淋巴增生性疾病觸發(fā)自身免疫繼發(fā)副腫瘤性AAV 的理論，但需考慮大劑量環(huán)磷酰胺使用的致癌性[13]。該理論得到一項(xiàng)多中心回顧性研究的支持，該研究發(fā)現(xiàn)在同時(shí)患AAV 和HM 的患者中，56%兩種疾病診斷時(shí)間間隔<3 個(gè)月，44%為非霍奇金淋巴瘤，31%為骨髓增生異常綜合征，且多為難治性貧血伴多細(xì)胞性貧血，可轉(zhuǎn)化為急性白血病[14]。本文病例與該研究結(jié)果類似，GPA 與AML 診斷時(shí)間間隔短，且病程中未使用環(huán)磷酰胺干預(yù)，考慮GPA 可能為AML 致免疫紊亂繼發(fā)引起可能。值得注意的是，該理論強(qiáng)調(diào)PR3 在髓系惡性腫瘤及GPA 中的作用機(jī)制，其產(chǎn)生的氨基酸多肽PR1 可能成為急性白血病及多發(fā)性骨髓瘤的免疫治療靶點(diǎn)[13]。本病例肺穿刺活檢病理組織提示為GPA，但多次血清ANCA 檢查為陰性，抗體在疾病中的作用機(jī)制需要更多基礎(chǔ)性及大樣本研究明確。

綜上所述，HM 起病多隱匿，以血管炎為起病時(shí)易誤診、漏診，當(dāng)血管炎治療效果欠佳或病情急速進(jìn)展時(shí)需思考是否存在其他原發(fā)因素。AAV 作為一類特殊小血管炎，與惡性腫瘤、HM 存在一定相關(guān)性，雖目前機(jī)制尚未明確，但仍提示我們臨床上明確為AAV 或ANCA 水平較高時(shí)，需警惕其他潛在惡性疾病可能。