從中成藥不良反應(yīng)思考中醫(yī)藥臨床科研設(shè)計(jì)

趙春霞，閆雨蒙，王雅凡，郭玉紅，李博，劉清泉

1 背景

1.1 中成藥及其不良反應(yīng) 中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥材為原料，根據(jù)規(guī)定處方和制劑工藝制作而成的現(xiàn)成藥物[1]。中成藥因其劑型多樣、便于攜帶、療效顯著、服用方便等特點(diǎn)，臨床使用廣泛。中成藥不良反應(yīng)事件報(bào)告屢見不鮮，2018年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)收到網(wǎng)絡(luò)不良反應(yīng)/事件報(bào)告62.7萬份，中成藥占14.1%[2]。根據(jù)不良反應(yīng)事件報(bào)道，我們將中成藥不良反應(yīng)分為：副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、后遺作用、致癌和致畸作用等幾種類型[3]。主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重者可出現(xiàn)為全身損害對(duì)循環(huán)、神經(jīng)、血液、泌尿、呼吸系統(tǒng)造成一定的損害，甚至休克。輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘙癢、惡心嘔吐、輕微腹瀉等癥狀[4]。不良反應(yīng)發(fā)生常與中藥毒性、劑型、藥不對(duì)證、中西藥物聯(lián)用、特殊人群用藥等相關(guān)，因此，針對(duì)不良反應(yīng)原因開展中成藥不良反應(yīng)相關(guān)研究、合理設(shè)計(jì)中醫(yī)藥科研方案，將有助于臨床合理使用中成藥，降低中成藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 中成藥科研進(jìn)展 中醫(yī)學(xué)是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，中成藥使用建立在中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)上，通常認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較低。自1998年第一篇中醫(yī)藥領(lǐng)域系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析發(fā)表以來，系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)量呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，對(duì)于中醫(yī)藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)的認(rèn)可度也越來越高，對(duì)中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供了大量證據(jù)[5]。通過檢索中成藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)其中仍存在不少問題：如①中成藥臨床安全性評(píng)價(jià)多為二次研究，原始研究數(shù)量較少；②進(jìn)入Meta分析文獻(xiàn)質(zhì)量不高：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法學(xué)闡述不清、盲法不明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)不一、干預(yù)措施不同；③缺乏不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；④不良反應(yīng)與試驗(yàn)干預(yù)措施未做相關(guān)性分析；⑤不良反應(yīng)缺乏實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，僅描述臨床癥狀等。如《益氣固脫類中藥注射劑聯(lián)合左西孟旦治療心力衰竭療效和安全性的Meta分析》中高質(zhì)量的文獻(xiàn)僅有1篇，其不良反應(yīng)也未詳細(xì)描述[6]。

中醫(yī)藥臨床科研設(shè)計(jì)時(shí)往往更為關(guān)注療效評(píng)價(jià)而對(duì)安全性評(píng)價(jià)重視不足。中成藥不良反應(yīng)原因很多，但針對(duì)不良反應(yīng)科研設(shè)計(jì)與方法學(xué)尚不成熟，現(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)原因進(jìn)行分析，總結(jié)當(dāng)前科研方法并提出建議。

2 中成藥不良反應(yīng)原因

2.1 中藥毒性 “馬兜鈴酸腎病”[7]“小柴胡湯”[8]等藥害事件發(fā)生使得中藥安全性備受關(guān)注?，F(xiàn)存最早藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》根據(jù)中藥毒性有無分為上、中、下三品，上品“無毒”，中品“有毒或無毒”，下品“多毒”?，F(xiàn)行《中華人民共和國(guó)藥典》納入有毒藥品83種，沿用了經(jīng)典古籍分類方法分為“大毒”“有毒”“小毒”，并對(duì)藥物劑量做出了規(guī)定[9]?！笆撬幦侄尽迸R床上發(fā)現(xiàn)以往認(rèn)為無毒具有補(bǔ)益作用的中藥在長(zhǎng)期服用中也會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)或毒副作用，如人參[10]。中醫(yī)理論認(rèn)為中藥毒性即藥物偏性，應(yīng)用藥物偏性糾正機(jī)體疾病狀態(tài)，造成藥物偏性的因素有種植地區(qū)[11]、用藥部位、采摘時(shí)間、重金屬含量超標(biāo)[12]、農(nóng)藥殘留[13]等。中藥毒性常造成肝腎毒性，目前已明確對(duì)肝腎具有毒性的中藥包括馬錢子、雷公藤、何首烏、柴胡等，多數(shù)中成藥含有有毒中藥，一項(xiàng)關(guān)于某院含毒性中藥的中成藥不良反應(yīng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)含毒性藥材中成藥在臨床應(yīng)用中更易發(fā)生不良反應(yīng)[14]。

2.2 劑型 傳統(tǒng)中藥劑型有湯、酒、茶、露、丸、散、膏、丹、片、錠、膠、曲及條劑、線劑等多種內(nèi)服、外服劑型[15]。隨著時(shí)代進(jìn)步和科技發(fā)展，中藥劑型進(jìn)一步豐富，發(fā)展了口服液、顆粒劑、注射液等。同一復(fù)方衍變成不同劑型中成藥，如連花清瘟制劑就有顆粒和膠囊兩種劑型[16]。以我國(guó)開創(chuàng)的新興劑型中藥注射液為例，此劑型在80余年里，從無到有，如今種類1400多種，并在臨床得到了廣泛的應(yīng)用[17]。中藥注射液的發(fā)明改變了中藥給藥途徑，為中醫(yī)藥治療危重病患提供了解決方法。如王飛等[18]發(fā)現(xiàn)在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用丹紅注射液可提高慢性心力衰竭患者心功能并降低炎癥反應(yīng)。隨著中成藥注射液廣泛使用，其不良反應(yīng)也呈上升趨勢(shì)。樊江等[19]通過回顧性分析2017西安市北方醫(yī)院不良反應(yīng)報(bào)告，發(fā)現(xiàn)中成藥注射液不良反應(yīng)發(fā)生較為常見。因中藥注射液制劑的制作工藝、助溶劑及給藥方式非口服，可能是造成不良反應(yīng)發(fā)生的原因[20]。

2.3 藥不對(duì)證 不良反應(yīng)發(fā)生可能由臨床辨證不當(dāng)所致。崔英子等[21]通過回顧性分析428例參麥注射液的使用情況發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與辨證不當(dāng)存在一定關(guān)系。陳梅莉[22]對(duì)參麥注射液不良反應(yīng)進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)存在超適應(yīng)癥應(yīng)用致不良反應(yīng)的情況。在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)藥不對(duì)證原因也有患者自行購藥時(shí)對(duì)證候分辨不清。如腎虛患者在購買中成藥時(shí)常分不清需購買補(bǔ)腎陰還是補(bǔ)腎陽的中成藥。張宇[23]通過對(duì)六味地黃丸臨床病例的分析，發(fā)現(xiàn)服用不當(dāng)、辨證不對(duì)造成不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 中西藥物聯(lián)合 臨床上中成藥常與西藥聯(lián)合使用，黃欽華等[24]通過對(duì)30 266張中藥處方分析發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)合應(yīng)用存在不合理之處，聯(lián)合用藥時(shí)不能單純認(rèn)為是藥效疊加，可能會(huì)降低藥效。文獻(xiàn)報(bào)道[25]丹參制劑與抗凝藥同時(shí)應(yīng)用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，含蟾蜍類的中成藥如速效救心丸、麝香保心丸與洋地黃制劑同用，可導(dǎo)致洋地黃過量中毒。

2.5 特殊人群用藥 特殊人群一般指兒童、老年人、妊娠、哺乳期婦女及肝腎功能不全者。兒童作為特殊用藥群體，其臟腑嬌嫩，病變迅速，藥物對(duì)兒童療效與成人不同。老年人體質(zhì)衰老，多伴慢性疾病，病程長(zhǎng)，需長(zhǎng)期服用。妊娠婦女用藥關(guān)系胎兒健康，哺乳期用藥關(guān)系到嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育。肝腎功能不全患者在用藥時(shí)應(yīng)更加慎重，服藥不當(dāng)，藥物負(fù)擔(dān)加重肝腎功能不全。大多數(shù)中成藥對(duì)特殊人群用藥的用法用量、不良反應(yīng)為尚不明確。如在一項(xiàng)兒童應(yīng)用中成藥的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[26]，117種中成藥中，有42種（占35.90%）說明書詳細(xì)標(biāo)有不同年齡段兒童用法用量，65種（占55.56%）未標(biāo)注明確不良反應(yīng)和禁忌證；說明書中藥物相互作用和藥理毒理項(xiàng)標(biāo)注率低。妊娠用藥調(diào)查發(fā)現(xiàn)[27,28]中成藥說明書妊娠禁忌標(biāo)注不全。

3 基于中成藥不良反應(yīng)原因進(jìn)行科研設(shè)計(jì)

3.1 基于中藥毒性進(jìn)行科研設(shè)計(jì) 藥害事件的發(fā)生導(dǎo)致許多人“談毒色變”，研究人員在“配伍減毒”、“炮制減毒”、“十八反”、“十九畏”等傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)上不斷運(yùn)用新的技術(shù)手段開展中藥毒性研究。常用毒性研究方法有血藥濃度法、生物效應(yīng)法、代謝組學(xué)法。血藥濃度法用于中藥的有效成分及毒性成分已明確，如張晨寧等[29]應(yīng)用超高效液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定金茵清熱口服液主要成分綠原酸、大黃素在大鼠血漿中的含量并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。生物效應(yīng)法用于有效成分不能理化測(cè)定或理化測(cè)定不能反映其臨床生物活性的藥物研究。張旭等[30]總結(jié)了生物效應(yīng)法在中藥質(zhì)量控制上的研究進(jìn)展，生物效應(yīng)與中藥功效相聯(lián)系從而評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量。代謝組學(xué)是對(duì)研究對(duì)象的整體狀態(tài)進(jìn)行代謝分析，如吳昊等[31]利用液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）技術(shù)結(jié)合代謝組學(xué)方法分析甘草炮制雷公藤降低肝毒性。黃群等[32]對(duì)代謝組學(xué)在中藥毒理學(xué)應(yīng)用做了總結(jié)，代謝組學(xué)與中醫(yī)整體觀念不謀而合。中成藥是復(fù)方制劑，具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，馬曉慧等[33]對(duì)復(fù)雜中藥毒代動(dòng)力學(xué)研究難點(diǎn)做出了總結(jié)，毒代動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物的選定尤為重要，提出從以下三個(gè)方面考慮毒性成分及其高代謝物、活性成分及其高代謝物、典型成分。此外標(biāo)志物選取應(yīng)考慮與中醫(yī)理論相聯(lián)系根據(jù)君臣佐使配伍原則分析君藥是否是中成藥活性成分及高代謝物或典型成分來源，毒性藥物經(jīng)過配伍毒性是否降低，這一點(diǎn)是否可拆分、合方加以驗(yàn)證。應(yīng)用生物效應(yīng)評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)中成藥多成分、多靶點(diǎn)與中藥復(fù)方主要功效。充分利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)分析有毒中藥不良反應(yīng)發(fā)生率，開展臨床試驗(yàn)前先動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)含有有毒藥材中成藥進(jìn)行毒理研究。

3.2 基于劑型不同進(jìn)行科研設(shè)計(jì) 當(dāng)下顆粒劑與傳統(tǒng)湯劑療效比較及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)開展較多。符文雄等[34]通過比較芪丹通絡(luò)湯顆粒制劑與傳統(tǒng)水煎劑治療3期糖尿病腎病的療效發(fā)現(xiàn)，顆粒劑較水煎劑改善腎功能,改善血液高黏狀態(tài)，提高機(jī)體抗氧化能力，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)減少尿蛋白，延緩病情發(fā)展作用更好。崔夢(mèng)茹等[35]分析歸脾湯中藥配方顆粒劑與傳統(tǒng)飲片煎劑兩種治療方法在女性缺鐵性貧血中的療效發(fā)現(xiàn)歸脾湯中藥配方顆粒與傳統(tǒng)飲片療效一致?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)中孫琦等[36]通過對(duì)KM小鼠進(jìn)行瀉下實(shí)驗(yàn)和腸推進(jìn)率實(shí)驗(yàn)比較大承氣湯（大黃后下）、調(diào)胃承氣湯（大黃共煎）湯劑與其顆粒劑中大黃瀉下作用的差異，發(fā)現(xiàn)顆粒劑不能等同于湯劑。這些研究表明劑型改變后藥物療效可能受到影響。注射劑與顆粒劑、顆粒劑與膠囊劑、膠囊劑與注射劑等兩兩之間療效及安全性評(píng)價(jià)較少，中成藥注射劑相關(guān)臨床試驗(yàn)開展干預(yù)措施常為常規(guī)治療加中藥注射劑或單用中藥注射劑，無中成藥其他劑型比較。隨著中成藥劑型增加，中成藥給藥途徑改變，中成藥在臨床科研設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮劑型改變、服藥方式不同等方面對(duì)不良反應(yīng)的影響，通過對(duì)劑型不同、服藥方式不同進(jìn)行比較分析中成藥成分安全性。

3.3 基于病證結(jié)合進(jìn)行科研設(shè)計(jì) 辨證論治是中醫(yī)診治疾病的一大特色，主要有兩種情況“同病異治”“異病同治”。藥品臨床試驗(yàn)開展時(shí)，納入標(biāo)準(zhǔn)一般用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)準(zhǔn)大多基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表述無法體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治特點(diǎn)。如王青青等[37]對(duì)柴芩方及其加味方治療 Ig A腎病的臨床療效及安全性研究中，納入標(biāo)準(zhǔn)未明確描述中醫(yī)證候。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，病證結(jié)合動(dòng)物模型更貼近于臨床試驗(yàn)，中成藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可采用病證結(jié)合動(dòng)物模型從而模擬臨床試驗(yàn)，開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。病證結(jié)合動(dòng)物模型在不斷發(fā)展，如王瑾茜等[38]建立了冠心病氣虛血瘀病證結(jié)合大鼠模型，王建波等[39]探索高血壓陰虛證動(dòng)物模型等。臨床試驗(yàn)中通過中醫(yī)證候積分表篩選同一證候患者入組，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中積極探索中醫(yī)證候動(dòng)物模型構(gòu)建。

3.4 基于中西藥物聯(lián)合使用進(jìn)行科研設(shè)計(jì) 中西藥物聯(lián)合應(yīng)用并不是簡(jiǎn)單的功效疊加，中藥藥理成分復(fù)雜，中藥成分可能與西藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥物功效降低或藥物劑量過量而致不良反應(yīng)。在臨床中中西藥聯(lián)用，這就迫使我們開展相關(guān)臨床試驗(yàn)為中西醫(yī)聯(lián)合用藥安全性進(jìn)行研究，為臨床提供用藥指導(dǎo)及證據(jù)支撐。不良反應(yīng)發(fā)生不能單純認(rèn)為是中成藥成分不安全造成，將中西藥聯(lián)用進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可基于已知西藥不良反應(yīng)進(jìn)行研究，關(guān)注中西藥聯(lián)用是否改變了西藥藥代動(dòng)力學(xué)、產(chǎn)生了新的化學(xué)物質(zhì)，關(guān)注中成藥有毒藥材毒代動(dòng)力學(xué)，關(guān)注中成藥有效成分是否與西藥有效成分相同導(dǎo)致劑量過大。

3.5 基于特殊人群進(jìn)行科研設(shè)計(jì) 藥品臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)人員常為健康人，這不足以為特殊人群用藥提供指導(dǎo)。中成藥上市前開展不同月齡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、胚胎毒性實(shí)驗(yàn)、肝腎毒性的研究。藥品上市后，可通過醫(yī)院集中檢測(cè)觀察特殊人群用藥不良反應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

中成藥不良反應(yīng)原因包括中藥毒性、劑型、辨證不清、中西醫(yī)藥物聯(lián)用、特殊人群用藥等，對(duì)此提出以下幾點(diǎn)建議：①應(yīng)用血藥濃度法測(cè)定中成藥已知有效成分藥代動(dòng)力學(xué)；②應(yīng)用代謝組學(xué)法從整體觀監(jiān)測(cè)中成藥代謝產(chǎn)物；③生物效應(yīng)法評(píng)價(jià)中成藥藥效；④不同劑型同一成分中成藥療效、安全性比較；⑤臨床試驗(yàn)中明確中醫(yī)證候，采用中醫(yī)證候積分等量化方式；基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中建立病證結(jié)合動(dòng)物模型，模擬臨床試驗(yàn)；⑥通過監(jiān)測(cè)西藥藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估中藥對(duì)西藥藥效干預(yù)；⑦結(jié)合特殊人群自身，通過集中監(jiān)測(cè)、真實(shí)世界研究等方法收集中成藥不良反應(yīng)，為特殊人群用藥提供指導(dǎo)依據(jù)。

中成藥不良反應(yīng)的確定應(yīng)更加規(guī)范化，對(duì)中成藥不良反應(yīng)研究需要多學(xué)科共同參與，加強(qiáng)與毒理學(xué)和藥理學(xué)家合作，充分應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)手段（如代謝組學(xué)）等完善相關(guān)研究，加強(qiáng)各中心的緊密合作，使集中監(jiān)測(cè)、真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)更為豐富，特殊人群用藥信息更加全面，加強(qiáng)中西醫(yī)合作，建立更加貼合臨床中醫(yī)證候動(dòng)物模型，使其更貼近臨床。通過對(duì)中成藥不良反應(yīng)原因的分析，加強(qiáng)中藥毒代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究，并促進(jìn)中西藥物聯(lián)用的合理化、特殊人群用藥規(guī)范化，將為臨床用藥提供更加強(qiáng)有力的證據(jù)支撐，更好的建立藥物警戒制度。