妊娠相關(guān)腦卒中

李育健 鄭峻 李浩

妊娠相關(guān)腦卒中系指妊娠期或產(chǎn)褥期女性發(fā)生的腦卒中。妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)生率為13.4/10萬，其中，出血性卒中占所有妊娠相關(guān)腦卒中的60%，缺血性卒中占40%［1］。妊娠相關(guān)腦卒中致死亡占妊娠期或產(chǎn)褥期女性死亡的17%［1-2］。女性妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生腦卒中雖不常見，但顯著影響女性健康及家庭生活。近年來，青年人群的心血管病危險因素如高血壓、糖尿病和肥胖等越來越多［3］，妊娠相關(guān)腦卒中相關(guān)危險因素和發(fā)病率亦不斷上升［4］。隨著我國生育政策的放開，許多有腦卒中病史的女性可能希望再次妊娠，然而目前關(guān)于有妊娠相關(guān)腦卒中病史女性后繼妊娠和健康狀況的數(shù)據(jù)有限［5］，無法給出準確的評估和建議。本文擬對妊娠相關(guān)腦卒中流行病學(xué)、危險因素、病理生理學(xué)機制、臨床表現(xiàn)和治療進行綜述，以期為疾病預(yù)防與治療的進一步研究提供方向。

一、妊娠相關(guān)腦卒中的流行病學(xué)

妊娠期和產(chǎn)褥期可以增加缺血性和出血性卒中風(fēng)險［6］。英國一項1997-2014年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，15~49歲女性每年妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率為10.7/10萬［7］。美國和加拿大妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率逐年升高，新近基于加拿大全國人口（除外魁北克?。┑恼{(diào)查顯示，2003-2016年妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率增長60%［1，8］；既往20年美國妊娠期和產(chǎn)褥期女性發(fā)生缺血性和出血性卒中的風(fēng)險增加50%~80%［6］。最近一項囊括日本、美國、印度等11個國家數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，1990-2017年妊娠相關(guān)缺血性和出血性卒中發(fā)病率為12.2/10萬，腦靜脈竇血栓形成（CVST）發(fā)病率為9.1/10萬［9］。國內(nèi)顏曉曉和邵蓓［10］統(tǒng)計的妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率為（28.9~58.7）/10萬；另一項研究納入2014年1月至2016年6月山西省妊娠期和產(chǎn)褥期女性共20 479例，隨訪30個月發(fā)現(xiàn)其腦卒中發(fā)病率為127/10萬［11］。盡管女性在妊娠過程中均可能發(fā)生腦卒中，但最危險的時期是妊娠晚期和產(chǎn)后6周內(nèi)［12］。上述研究結(jié)果提示，妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率不斷升高，可能與診斷技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及種族、樣本量和地域等的不同有關(guān)。

二、妊娠相關(guān)腦卒中的危險因素

妊娠相關(guān)腦卒中的危險因素主要包括高齡、既往腦卒中病史、子癇前期/子癇、偏頭痛、吸煙、惡性腫瘤、高脂血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、心臟病、高血栓形成傾向、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、鐮狀細胞貧血和抑郁癥等［13-14］。妊娠特有的危險因素包括由內(nèi)皮細胞功能障礙引起的妊娠期高血壓和腦血流自動調(diào)節(jié)（CA）障礙、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后大出血、剖宮產(chǎn)等［13，15-16］。Kuklina等［8］發(fā)現(xiàn)，女性高血壓和心臟病患病率顯著升高可以導(dǎo)致妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病風(fēng)險升高。上述已知的血管危險因素均可能在妊娠期和產(chǎn)褥期誘發(fā)腦卒中。Cheng等［17］基于中國臺灣地區(qū)健康保險數(shù)據(jù)庫的研究顯示，高血壓、糖尿病、凝血功能障礙、偏頭痛、肥胖、腦血管畸形和妊娠次數(shù)＞3次均與腦卒中相關(guān)。潛在心肌病、風(fēng)濕性心臟病或瓣膜性心臟病、心力衰竭亦增加妊娠相關(guān)腦卒中的風(fēng)險［7］。年齡稍高［30（25，35）歲］的妊娠期和產(chǎn)褥期女性常發(fā)生妊娠相關(guān)缺血性卒中［14］，但Miller等［18］的研究與之相反，＜35歲女性妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率高于35~55歲女性（18%對1.4%，P＜0.001），可能是由于年齡較大的女性存在更多的血管危險因素，妊娠概率較低，故妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率降低而非妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率相應(yīng)升高。子癇前期/子癇是妊娠相關(guān)腦卒中的危險因素，罹患子癇前期/子癇的女性妊娠期和產(chǎn)后1年發(fā)生腦卒中的風(fēng)險顯著升高。Brown等［19］認為，子癇前期可以使妊娠期和產(chǎn)褥期女性缺血性卒中的風(fēng)險增加60%。Tang等［20］的研究顯示，罹患子癇前期/子癇的女性分娩前3個月發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險最高（RR=40.86，95%CI：12.14~137.47；P＜0.001），產(chǎn)后1年更易發(fā)生出血性卒中（RR=19.90，95%CI：7.75~51.11；P＜0.001），且產(chǎn)后1年內(nèi)腦卒中的風(fēng)險持續(xù)存在。高血壓既是腦卒中的危險因素，又是子癇前期/子癇的主要診斷標準，故與妊娠相關(guān)腦卒中的病理生理學(xué)機制密切相關(guān)。顱內(nèi)動脈瘤和顱內(nèi)動靜脈畸形（AVM）是妊娠期和產(chǎn)褥期女性發(fā)生出血性卒中的重要原因。2002-2014年美國女性在妊娠期發(fā)生動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險從4.16%增至6.33%（P＜0.001）［21］。Zhu等［22］發(fā)現(xiàn)，妊娠期和產(chǎn)褥期女性顱內(nèi)血管畸形致腦出血的年發(fā)生率高于未妊娠女性（5.59%對2.52%，95%CI：1.52~6.70；P=0.002）。亦有研究顯示，與年齡相近的非妊娠期女性相比，妊娠期女性腦血管危險因素更少，發(fā)生潛在腦血管病變例如顱內(nèi)動脈瘤和動靜脈畸形的概率更低［23］。近期Joseph等［24］的前瞻性研究顯示，妊娠并不增加腦或者脊髓海綿狀血管瘤破裂出血的風(fēng)險。由此可見，妊娠相關(guān)出血性卒中可能是一個獨特的病理生理學(xué)過程，尚待針對性研究進一步探索。

三、妊娠相關(guān)腦卒中的病理生理學(xué)機制

1.血流動力學(xué)改變 妊娠期和產(chǎn)褥期女性血流動力學(xué)發(fā)生明顯改變，與水鈉潴留和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性增強有關(guān)，加之心輸出量、每搏輸出量和心率增加，全身血容量隨之增加［25］。上述血流動力學(xué)改變可以使全身小動脈痙攣，造成管腔狹窄，周圍血管阻力增大，血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致高血壓。血流動力學(xué)變化通常自妊娠初始持續(xù)至產(chǎn)后6~12周，故此時期腦卒中特別是出血性卒中的發(fā)病率升高。顱內(nèi)小動脈痙攣可以引起腦組織缺血、缺氧，毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，輕癥出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心嘔吐、視物模糊，重癥出現(xiàn)腦血流自動調(diào)節(jié)機制受損，誘發(fā)腦出血。

2.凝血功能變化 女性在妊娠晚期和產(chǎn)褥期早期處于血液高凝狀態(tài)。自妊娠中期，血管順應(yīng)性明顯增強，可誘發(fā)靜脈淤血，導(dǎo)致病理性血栓形成。此外，此期間凝血因子Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和す，血管性血友病因子（vWF），纖維蛋白原和纖維蛋白生成增多；抗凝血因子蛋白C水平不變（但有1/2女性妊娠晚期可發(fā)生活化蛋白C抵抗［26］）；而蛋白S和抗凝血酶等抗凝血因子則生成減少［27］。故凝血因子生成增多和抗凝血因子生成減少可能是妊娠晚期和產(chǎn)褥期早期血液高凝狀態(tài)的重要原因。

3.子癇前期/子癇 子癇前期/子癇與妊娠相關(guān)腦卒中密切相關(guān)，其作用機制相對復(fù)雜。子癇前期基本病理生理學(xué)變化是全身小動脈痙攣，血管內(nèi)皮細胞功能障礙，全身各系統(tǒng)靶器官血流灌注減少，導(dǎo)致不同的臨床征象包括心血管、血液、腎臟、肝臟、腦和子宮胎盤灌流等。重度子癇前期患者血壓≥160/110 mm Hg。當(dāng)血壓緩慢升高時患者多無明顯癥狀，但當(dāng)血壓急驟升高時，可出現(xiàn)持續(xù)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可發(fā)生子癇或腦出血。同樣，子癇前期血小板計數(shù)減少可以導(dǎo)致腦卒中。血小板計數(shù)減少是子癇前期的早期癥狀之一，約50%的子癇前期患者可出現(xiàn)血小板計數(shù)減少，該征象亦為血壓升高之先兆。血小板計數(shù)減少的機制是血管內(nèi)皮細胞損傷引起血小板聚集和黏附，使得血小板消耗增加，并易在小動脈產(chǎn)生凝血酶［28］，從而導(dǎo)致腦卒中。另外，在妊娠期和產(chǎn)褥期，可逆性后部腦病綜合征（PRES）和可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）也可以導(dǎo)致腦卒中。子癇前期可出現(xiàn)可逆性后部腦病綜合征，這是由血管內(nèi)皮細胞功能障礙和高血壓引起的一種血管源性腦水腫綜合征。腦水腫是由以下兩種因素共同造成的：（1）高血壓引起的靜水壓升高。（2）血-腦屏障完整性破壞導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞功能障礙。子癇前期/子癇腦血流自動調(diào)節(jié)能力降低，導(dǎo)致血管擴張和腦血流量增加，加劇腦水腫，可能導(dǎo)致出血性和缺血性卒中［29］。子癇前期/子癇也與可逆性腦血管收縮綜合征高度相關(guān)，后者主要是顱內(nèi)血管張力改變引起的一種短暫性血管痙攣病變，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞損傷和血管張力失調(diào)導(dǎo)致的病理性血管收縮。其典型臨床表現(xiàn)為頭痛和局部神經(jīng)功能障礙，也可發(fā)生癲發(fā)作。可逆性腦血管收縮綜合征最常見的病理表現(xiàn)是缺血性卒中，蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血亦較常見，可能是由于血-腦屏障功能障礙所致［23］。盡管上述兩種綜合征是可逆的，但仍然是妊娠期女性發(fā)生缺血性和出血性卒中的重要原因［13］。

四、妊娠相關(guān)腦卒中的治療

妊娠相關(guān)腦卒中一旦發(fā)生，應(yīng)開啟多學(xué)科診療模式（MDT）快速處理，但目前高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。2018年，加拿大心臟與卒中基金會（HSFC）基于當(dāng)時的最權(quán)威文獻和專家共識撰寫并發(fā)布《妊娠期急性腦卒中管理指南》［30］，指出妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)生后，需神經(jīng)科、急診科、產(chǎn)科、麻醉科、介入神經(jīng)放射科和神經(jīng)外科等多學(xué)科合作，共同快速評估并制定治療方案。

1.急性缺血性卒中 （1）rt-PA靜脈溶栓：rt-PA相對分子質(zhì)量較大，經(jīng)靜脈注射后不易透過胎盤，半衰期為4~5分鐘，20分鐘后血藥濃度可降至10%以下［31］。截至目前，未見關(guān)于rt-PA能夠透過胎盤的報道。生存胎兒的腦發(fā)育未發(fā)現(xiàn)異常跡象，無證據(jù)表明其具有致畸性［32］。且經(jīng)rt-PA靜脈溶栓后患者預(yù)后良好［32-34］。美國心臟協(xié)會（AHA）/美國卒中協(xié)會（ASA）建議，當(dāng)預(yù)期收益大于風(fēng)險時應(yīng)考慮對妊娠期女性進行靜脈溶栓治療，但產(chǎn)后行靜脈溶栓尚無足夠證據(jù)［35］。（2）血管內(nèi)機械取栓術(shù)：因存在照射劑量和動脈夾層風(fēng)險，妊娠期行血管內(nèi)機械取栓術(shù)一直受到限制，特別是妊娠后期［36］。但目前已有多例妊娠期女性因急性缺血性卒中成功行血管內(nèi)機械取栓術(shù)且預(yù)后良好的報道，孕婦和胎兒均未見相關(guān)并發(fā)癥［33，37-39］。最近一項針對3例妊娠期女性行血管內(nèi)機械取栓術(shù)的研究顯示，胎兒受到的平均照射劑量為（0.024±0.018）mGy，顯著低于50 mGy的風(fēng)險劑量，發(fā)生流產(chǎn)或胎兒畸形的風(fēng)險與正常妊娠風(fēng)險相比無明顯差異［40］。由此可見，血管內(nèi)機械取栓術(shù)是一種有效的治療方法［41］?！度焉锲诩毙阅X卒中管理指南》建議，考慮到不及時治療大血管閉塞性缺血性卒中可嚴重危害胎兒和孕婦，當(dāng)收益大于風(fēng)險時建議行血管內(nèi)機械取栓術(shù)［30］。

2.出血性卒中 妊娠期出血性卒中的處理與非妊娠期相似。任何類型的顱內(nèi)出血初步處理均為防止再出血和血腫擴大。凝血功能障礙患者應(yīng)糾正凝血功能，并應(yīng)及時通過CTA和（或）診斷性腦血管造影確定出血部位。腦出血一經(jīng)診斷后應(yīng)立即控制血壓，嚴密進行胎心監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)是否存在胎盤灌注降低的跡象。拉貝洛爾、甲基多巴、尼卡地平和長效硝苯地平等藥物均可用于妊娠期女性，安全有效［30］。當(dāng)妊娠期女性發(fā)生出血性卒中時，一旦確定顱內(nèi)出血的原因為動靜脈畸形時，應(yīng)考慮病情有急速惡化的風(fēng)險，立即進行外科和（或）血管內(nèi)介入治療。為確保胎兒安全，在進行腦血管造影檢查和血管內(nèi)介入治療時應(yīng)適當(dāng)屏蔽照射［42］。而對未破裂、無癥狀性顱內(nèi)動靜脈畸形的處理目前尚存爭議［43］。對于未破裂的顱內(nèi)動靜脈畸形，一項關(guān)于血管內(nèi)介入治療與保守治療的隨機對照試驗由于介入治療組的不良反應(yīng)而停止，但是長期觀察結(jié)果顯示，保守治療患者預(yù)后更佳［44］。對于具有高風(fēng)險的顱內(nèi)動靜脈畸形患者，如果位置較深、有深部引流、動靜脈瘺或伴動脈瘤等，治療方案應(yīng)根據(jù)個體情況而定［42］。妊娠期女性發(fā)生顱內(nèi)動脈瘤破裂出血，應(yīng)快速予以干預(yù)。在確定動脈瘤為出血病因后，應(yīng)進行血管內(nèi)介入治療或開顱手術(shù)盡早處理動脈瘤。有學(xué)者認為，因可能的照射或?qū)Ρ葎淼牟涣加绊懚诱`處理或診斷，對孕婦和胎兒是不利的［45］。大多數(shù)證據(jù)表明，女性在妊娠期顱內(nèi)動脈瘤破裂的風(fēng)險并未增加，大多數(shù)情況下建議對未破裂的顱內(nèi)動脈瘤進行保守治療［46］。

3.妊娠相關(guān)高血壓、可逆性后部腦病綜合征和可逆性腦血管收縮綜合征 妊娠期發(fā)生高血壓相關(guān)腦出血應(yīng)該以控制血壓為重點［47］，有研究發(fā)現(xiàn)，血壓≥135~140/85~90 mm Hg的患者目標血壓為110~140/85 mm Hg［48］。子癇前期/子癇應(yīng)按照目前的產(chǎn)科相關(guān)指南進行處理，包括硫酸鎂治療和快速胎兒分娩［49］。當(dāng)危及生命時應(yīng)緊急清除顱內(nèi)血腫或放置腦室外引流管。妊娠相關(guān)可逆性后部腦病綜合征或可逆性腦血管收縮綜合征可在3個月內(nèi)完全消退，若出現(xiàn)相關(guān)缺血性或出血性卒中，可能導(dǎo)致患者發(fā)生不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙［50］?？赡嫘院蟛磕X病綜合征的治療為，妊娠期和產(chǎn)后癲發(fā)作的女性可予以抗癲藥物如地西泮或苯巴比妥控制發(fā)作；妊娠期合并子癇的女性先予以硫酸鎂治療，效果欠佳時再予以地西泮或苯巴比妥［51］?？赡嫘阅X血管收縮綜合征的治療包括去除病因、重癥監(jiān)護、緩解癥狀（如口服或靜脈滴注尼莫地平）、控制血壓以及預(yù)防癲發(fā)作。對發(fā)生嚴重血管痙攣的患者，應(yīng)用侵入性血管內(nèi)舒張劑和行球囊擴張術(shù)的適應(yīng)證和有效性仍不明確［52-54］。值得注意的是，為防止病情進一步惡化，可逆性后部腦病綜合征或可逆性腦血管收縮綜合征相關(guān)腦出血應(yīng)避免使用皮質(zhì)類固醇激素［55-56］。

五、結(jié)論與展望

妊娠相關(guān)腦卒中是妊娠期和產(chǎn)褥期女性病死的重要原因，需產(chǎn)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科等多學(xué)科合作。目前對于可能導(dǎo)致妊娠相關(guān)腦卒中的危險因素研究仍不充分，無法準確評估高?；颊?；此外，對于妊娠相關(guān)腦卒中的復(fù)發(fā)，特別是出血性卒中，亦未得到充分量化，使得臨床醫(yī)師難以向患者提出具體建議。子癇前期/子癇等復(fù)雜病理生理學(xué)機制及其對腦血流動力學(xué)的影響，尚待進一步研究。

利益沖突無