癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

姜季委 李汶逸 王艷麗 殷悅 張?jiān)?徐俊

癌癥和認(rèn)知功能障礙均是我國(guó)發(fā)病率和病殘率極高的疾病。2019年，Zhou等［1］在Lancet發(fā)表1990-2017年中國(guó)34個(gè)省級(jí)行政單位人口健康狀況報(bào)告，肺癌和肝癌位列生存期縮短前5位病因。最新一項(xiàng)納入我國(guó)46 011例60歲及以上人群的橫斷面研究顯示，輕度認(rèn)知損害（MCI）和癡呆發(fā)病率分別高達(dá)15.5%和6%［2］。隨著癌癥診療水平不斷提高，死亡率明顯下降：1991-2016年癌癥總死亡率持續(xù)下降27%，2007-2016年男性和女性癌癥死亡率每年下降1.8%和1.4%［3］。隨著癌癥患者生存期的延長(zhǎng)，癌癥自身及治療相關(guān)后遺癥和不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。自20世紀(jì)90年代以來，越來越多的研究證實(shí)癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙（CRCI）的存在［4-5］。認(rèn)知功能障礙可以出現(xiàn)在癌癥病程的各階段，尤其是化療期間和化療后，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和功能獨(dú)立性，亦給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)［6］。目前，癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙多指系統(tǒng)性癌癥患者化療后短期記憶和工作記憶、注意力、執(zhí)行功能和（或）處理速度等認(rèn)知域損害［7］。一項(xiàng)全國(guó)范圍的前瞻性隊(duì)列研究顯示，乳腺癌患者化療后6個(gè)月內(nèi)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯高于年齡匹配的非癌癥患者，這可能與基線時(shí)（化療前）焦慮、抑郁以及認(rèn)知儲(chǔ)備降低有關(guān)［8］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，30%~40%的癌癥患者接受治療前即有癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙的臨床證據(jù)，高達(dá)75%的患者在接受化療過程中可能出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，60%的患者輔助治療后可能出現(xiàn)認(rèn)知功能下降［6，9］，提示癌癥自身及其輔助治療均可能影響患者的認(rèn)知功能。

盡管有證據(jù)證實(shí)癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙的存在及其不良影響，但其潛在的生物學(xué)機(jī)制仍不十分清楚，認(rèn)知功能下降是否完全由癌癥自身、癌癥治療或心理因素造成尚不明確。系統(tǒng)性綜述顯示，化療藥物誘導(dǎo)外周血產(chǎn)生的超氧自由基可氧化修飾載脂蛋白A1，后者可升高外周血促炎性因子——腫瘤壞死因子-α（TNF-α），通過多種途徑誘導(dǎo)腦實(shí)質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響認(rèn)知功能［10-11］。眾所周知，活性氧介導(dǎo)的腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機(jī)制之一，提示癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙的可能病理生理學(xué)機(jī)制，但也有研究顯示二者氧化應(yīng)激的來源不盡相同［12］。系統(tǒng)性癌癥如何與中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立聯(lián)系從而引起認(rèn)知功能下降和精神行為異常尚不十分明確。鑒于此，本文擬總結(jié)國(guó)內(nèi)外近10年來最新研究成果，綜述并梳理癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙潛在發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展，為探索早期干預(yù)和綜合管理策略提供新思路。

一、癌癥自身生物學(xué)效應(yīng)

1.免疫炎癥反應(yīng) 近年研究顯示，血液系統(tǒng)惡性腫瘤［13］和乳腺癌［14］等患者在接受任何輔助治療前即已出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。橫斷面研究顯示，無論是否接受化療，乳腺癌及其他多種類型系統(tǒng)性癌癥患者M(jìn)RI顯示，多個(gè)腦區(qū)的皮質(zhì)表面積或厚度明顯減少［15］。上述研究提示癌癥自身可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生某些生物學(xué)影響。腫瘤微環(huán)境（TME）系包含腫瘤細(xì)胞、組織間質(zhì)以及浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，這些細(xì)胞均可以產(chǎn)生炎性因子，主要有白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-17、TNF-α和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等［16］。分析174例新確診的乳腺癌患者的炎性標(biāo)志物結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非癌癥對(duì)照組（88例）相比，其血清白細(xì)胞介素-1受體阻斷劑（IL-1Ra）明顯升高［17］。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究共檢測(cè)75例早期乳腺癌患者化療24個(gè)月內(nèi)17種細(xì)胞因子水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子水平隨時(shí)間的推移而出現(xiàn)升高或降低的改變，并與特定認(rèn)知域有關(guān)；這種相關(guān)性不僅體現(xiàn)在典型的促炎性因子如IL-6、TNF-α、IL-1β，還與多種類型細(xì)胞因子導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的炎癥環(huán)境有關(guān)［18］。癌癥自身及其微環(huán)境可由于局部氧化應(yīng)激反應(yīng)或環(huán)境刺激產(chǎn)生炎性因子，后者通過直接透過血-腦屏障（BBB）或室周器官（CVOs）的高滲透性毛細(xì)血管［19］而進(jìn)入腦組織并激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)促炎性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)［20-21］或直接影響腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)和認(rèn)知功能的重要神經(jīng)元回路［22］，從而與大腦建立聯(lián)系；且進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)前不斷產(chǎn)生的炎性因子激活脈絡(luò)叢和腦膜血管內(nèi)血管周圍巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)炎性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的極化，最終引起以認(rèn)知功能為中心的神經(jīng)元群的病理結(jié)構(gòu)和生化變化［16，23］。

2.腫瘤源性細(xì)胞外囊泡 細(xì)胞外囊泡（EVs）是一組由細(xì)胞釋放的，包含生物活性蛋白、核酸和脂質(zhì)的異質(zhì)性膜結(jié)合囊泡的總稱，并根據(jù)生物學(xué)機(jī)制分為外泌體和脫落微泡［24］。細(xì)胞外囊泡除參與凝血、免疫調(diào)節(jié)、組織再生、血管生成和突觸可塑性等多種正常生理過程外，還參與神經(jīng)退行性變和癌癥等病理過程［25］。在癌癥背景下，細(xì)胞外囊泡參與炎癥反應(yīng)、血管生成、淋巴發(fā)生、細(xì)胞遷移與增殖、免疫抑制和侵襲等一系列與癌癥進(jìn)展有關(guān)的病理過程［26］。有證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病炎癥反應(yīng)的起始、擴(kuò)散和緩解均有賴于炎性因子和微小RNA（miRNA），而這兩種細(xì)胞因子均為細(xì)胞外囊泡所包含［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將注射脂多糖的供體小鼠血清中外泌體靜脈注射至受體后，可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，且受體小鼠體內(nèi)可見小膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)膠質(zhì)增生、促炎性因子（IL-6和TNF-α）增加以及炎性miRNA-155產(chǎn)生等一系列變化［28］。此外，越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞外囊泡可以作為神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育和生理功能以及正常神經(jīng)元再生過程中進(jìn)行細(xì)胞通訊的新介質(zhì)［29］。在營(yíng)養(yǎng)缺乏和氧化應(yīng)激條件下，神經(jīng)元可通過內(nèi)化吸收少突膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體以提高自身活性［30］；星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放含熱休克蛋白70（HSP70）的外泌體亦可促進(jìn)神經(jīng)元存活［31］；神經(jīng)元攝取小膠質(zhì)細(xì)胞源性外泌體可誘導(dǎo)其產(chǎn)生鞘氨醇，增強(qiáng)興奮性神經(jīng)傳遞［32］，提示神經(jīng)細(xì)胞和支持細(xì)胞均可以通過分泌外泌體參與細(xì)胞通訊。腫瘤源性細(xì)胞外囊泡可能通過介導(dǎo)神經(jīng)元之間的通訊參與生理和病理過程（突觸生長(zhǎng)和可塑性），從而影響大腦活動(dòng)和認(rèn)知功能［33］。研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通過表達(dá)外泌體以促使腫瘤源性長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lnc RNA）SBF2-AS1細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，重塑腫瘤微環(huán)境；或外泌體分泌促滲透性因子（如信號(hào)素3A）破壞血管內(nèi)皮屏障完整性，誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙［34-35］。對(duì)于系統(tǒng)性癌癥而言，細(xì)胞外囊泡可能通過激活癌細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移破壞血-腦屏障完整性、分泌促滲透因子誘導(dǎo)血-腦屏障通透性增加，及誘導(dǎo)外周血免疫應(yīng)答觸發(fā)大腦應(yīng)激反應(yīng)等多種途徑，從而影響認(rèn)知功能［36］。

3.血-腦屏障功能紊亂 血-腦屏障是由內(nèi)皮細(xì)胞通過與神經(jīng)血管單元（NVU）的周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用而形成的屏障結(jié)構(gòu)。血-腦屏障既可以限制血液中潛在的神經(jīng)毒性成分、病原體等進(jìn)入腦組織，還可以控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)所需營(yíng)養(yǎng)與能量代謝物質(zhì)和血液中必要分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及將腦組織代謝產(chǎn)物輸送至外周，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和功能［37］。血-腦屏障具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，但也十分脆弱，結(jié)構(gòu)中任何一種成分破壞均可能誘導(dǎo)異常神經(jīng)元信號(hào)、破壞突觸完整性和血-腦屏障通透性，進(jìn)一步導(dǎo)致缺血性卒中、阿爾茨海默病、腦腫瘤和系統(tǒng)性炎癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而這些疾病最明顯的共同發(fā)病機(jī)制即為神經(jīng)炎癥性改變對(duì)血-腦屏障功能障礙和疾病進(jìn)展的影響［37-38］。正如前文所述，癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生的炎性因子可以通過破壞血-腦屏障完整性或增加其通透性進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并進(jìn)一步誘導(dǎo)促炎性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響認(rèn)知功能。一項(xiàng)體內(nèi)外血-腦屏障模型研究顯示，乳腺癌分泌的細(xì)胞外囊泡可以通過血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞作用或者室周器官破壞血-腦屏障完整性進(jìn)入腦組織［39］。血-腦屏障主動(dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂可以導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白（Aβ）等毒性物質(zhì)清除障礙，腦組織積聚的Aβ可促進(jìn)tau蛋白發(fā)生病理改變，誘導(dǎo)或加重認(rèn)知功能障礙，這與阿爾茨海默病的病理學(xué)機(jī)制十分相似［40］。此外，持續(xù)的血管生成和免疫抑制是癌癥的典型特征，病理性血管生成與血-腦屏障異常血流量和功能失調(diào)有關(guān)［41］。血管生成素-2（Ang-2）是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤早期的血管標(biāo)志物，不僅可以調(diào)節(jié)血管發(fā)育、成熟和即時(shí)血管反應(yīng)，其過表達(dá)還可以導(dǎo)致周細(xì)胞缺陷、血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞，干擾血-腦屏障功能［42］。由此可見，癌癥自身釋放的免疫炎性因子、細(xì)胞外囊泡以及異常血管生成等病理改變均可破壞血-腦屏障完整性和生理功能，同時(shí)血-腦屏障功能紊亂還可加劇腦組織病理性蛋白沉積，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙。

二、抗腫瘤治療相關(guān)機(jī)制

1.藥物化療 癌癥化療不良反應(yīng)常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變、耳毒性、肺纖維化、肝腎功能異常等［43］。近年來，癌癥化療后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙陸續(xù)見諸報(bào)道，有學(xué)者把這種化療引起的注意力、記憶力、學(xué)習(xí)和語言功能等認(rèn)知域損害現(xiàn)象稱為“化療腦”或“化療霧”［44］?；熣T導(dǎo)認(rèn)知功能障礙（CICI）既可發(fā)生在化療期間也出現(xiàn)在化療后數(shù)年［6，45］。一項(xiàng)全國(guó)范圍的縱向隊(duì)列研究顯示，Ⅰ~Ⅲc期乳腺癌患者化療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)記憶力、注意力和執(zhí)行功能等多個(gè)認(rèn)知域明顯損害［46］?；熕幬锱c認(rèn)知功能之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系：Collins等［47］對(duì)60例早期乳腺癌術(shù)后患者分別于化療開始前和每個(gè)化療周期結(jié)束后行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化療組認(rèn)知功能隨著化療時(shí)間的推移（即化療藥物劑量增加）呈進(jìn)行性下降。另外，化療藥物多種多樣，但僅小部分藥物對(duì)認(rèn)知功能和神經(jīng)的影響見諸報(bào)道，主要包括烷化劑（環(huán)磷酰胺）、抗代謝藥（甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）、細(xì)胞毒性抗生素（阿霉素）、抗微管藥物（紫杉醇和多西紫杉醇）、單克隆抗體（曲妥珠單抗和利妥昔單抗）以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）［48］?；熣T導(dǎo)認(rèn)知功能障礙的具體病因與發(fā)病機(jī)制尚不十分明確?；诂F(xiàn)有研究證據(jù)，假設(shè)的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)層面，包括藥物直接神經(jīng)毒性作用、免疫功能失調(diào)、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及腦血流動(dòng)力學(xué)變化等［48-49］。順鉑是肺癌常用化療藥物，由銅攝取蛋白銅轉(zhuǎn)運(yùn)體1（CTR1）介導(dǎo)透過血-腦屏障，誘導(dǎo)腦網(wǎng)絡(luò)異常、葡萄糖代謝障礙和認(rèn)知功能障礙［50］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，全身給藥的化療藥物如順鉑、卡莫司汀等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞，其增殖所產(chǎn)生的少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘形成和神經(jīng)可塑性十分重要，而髓鞘軸突構(gòu)成大腦白質(zhì)［47，51］；5-氟尿嘧啶與大鼠胼胝體髓鞘減少和少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig-2）表達(dá)失調(diào)有關(guān)［52］。接受甲氨蝶呤治療的癌癥模型大鼠在6和16個(gè)月后可見明顯的腦白質(zhì)內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞及其祖細(xì)胞數(shù)目減少、胼胝體體積減少和髓鞘堿性蛋白（MBP）減少等［53］，提示化療藥物毒性作用與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的髓鞘形成和白質(zhì)異常有關(guān)。另外，這些藥物毒性作用還可能影響海馬神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡增加、增殖減少，干擾海馬等區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)能力和記憶力［54-55］。其次，化療藥物可以促進(jìn)外周血炎性因子釋放透過血-腦屏障或誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放炎性因子，通過介導(dǎo)神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)、影響表觀遺傳學(xué)修飾等途徑，引起認(rèn)知功能障礙。研究顯示，阿霉素可以誘導(dǎo)外周血炎性因子和TNF-α水平升高，后者通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用透過血-腦屏障引起腦組織TNF-α積聚，誘導(dǎo)重要生物分子氧化和亞硝化根硝化損傷、線粒體功能障礙以及神經(jīng)元凋亡等［56-57］。另一方面，化療藥物可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放促炎性因子（如IL-6和TNF-α）或改變星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，抑制海馬的神經(jīng)發(fā)生和白質(zhì)髓鞘可塑性，干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和軸突形成，從而誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙［58-60］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠注射5-氟尿嘧啶4周后，體內(nèi)炎癥介質(zhì)IL-1β、TNF-α和環(huán)氧合酶-2（COX-2）水平明顯升高，而抗炎性因子IL-10水平下降［52］。Lyon等［61］認(rèn)為，炎性因子可能觸發(fā)Zeste同源蛋白2增強(qiáng)子（EZH2，一種重要的DNA修復(fù)酶）介導(dǎo)的DNA甲基化和染色體不穩(wěn)定性（端?？s短），引起細(xì)胞死亡或基因表達(dá)異常，最終導(dǎo)致化療誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙。活性氧（包括自由基和過氧化物）的生成與生物系統(tǒng)的抗氧化防御機(jī)制之間失衡引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是化療誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙的另一潛在發(fā)病機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，阿霉素可以增加大鼠對(duì)鈣離子介導(dǎo)的腦線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）的敏感性，增加線粒體膜的通透性，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體腫脹和破裂，誘導(dǎo)腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)［62］。甲氨蝶呤通過與葉酸代謝途徑中的酶相互作用增加大鼠小腦丙二醛水平，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激［63］。化療激活的氧化應(yīng)激反應(yīng)（活性氧積聚）不僅可以誘導(dǎo)線粒體DNA變異、降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化能力，造成認(rèn)知功能障礙［64］；還可以通過加重血栓形成，干擾腦小血管灌注或轉(zhuǎn)錄因子3介導(dǎo)的脂毒性腦微血管損傷等途徑破壞腦血管，造成類似于血管性癡呆（VaD）機(jī)制的認(rèn)知損害［65］。

2.其他輔助治療 除藥物化療外，激素或內(nèi)分泌治療藥物、靶向治療（如抗血管生成藥物）以及免疫治療等亦可引起認(rèn)知功能障礙。乳腺癌的內(nèi)分泌治療藥物主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs，如他昔莫芬）和芳香化酶抑制劑（Ais，如來曲唑）兩種類型。有證據(jù)表明，他昔莫芬治療可以影響乳腺癌患者記憶力、語言功能、執(zhí)行功能和信息處理速度等特定認(rèn)知域［66］。細(xì)胞系模型顯示，他莫昔芬可通過調(diào)節(jié)胞吐和囊泡的兒茶酚胺儲(chǔ)存影響神經(jīng)元活性，還可以作用于電壓門控性鉀離子通道（VGKC），干擾神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，從而影響認(rèn)知功能［67］。予以靈長(zhǎng)類動(dòng)物來曲唑后，可見其空間工作記憶力損害，這可能與用藥后海馬組織雌二醇水平升高，海馬神經(jīng)元興奮性降低有關(guān)聯(lián)［68］。一項(xiàng)納入75例接受靶向治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的前瞻性研究顯示，約31.03%（18/58）患者出現(xiàn)信息處理速度和工作記憶力損害，且這種認(rèn)知功能障礙與疲勞無關(guān)［69］。Mulder等［70］的橫斷面研究比較接受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（舒尼替尼或索拉非尼）靶向治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌或胃腸道間質(zhì)瘤患者、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者以及健康對(duì)照者的認(rèn)知功能，其結(jié)果顯示，癌癥患者認(rèn)知功能尤其是學(xué)習(xí)能力、記憶力和執(zhí)行功能明顯下降，且接受抗血管生成治療的癌癥患者上述認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重。靶向抗血管生成藥物如舒尼替尼可能通過阻礙血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、自噬以及過度激活的凋亡機(jī)制誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙［71］。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）為主的免疫治療劑是癌癥治療最有前景的方法?，F(xiàn)階段，抗腫瘤治療藥物引起認(rèn)知功能障礙的研究證據(jù)多集中于化療和靶向治療，缺乏免疫治療與認(rèn)知功能之間關(guān)系的關(guān)鍵性基礎(chǔ)與臨床研究［72-73］，可能與新型抗腫瘤治療常聯(lián)合用藥，臨床研究缺乏足夠樣本量且無法排除聯(lián)合化療或放療對(duì)認(rèn)知功能的干擾有關(guān)［74］。一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，接受CAR-T療法的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如譫妄、認(rèn)知功能障礙、腦病等，骨髓抑制以及細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）［75］。CAR-T療法通過活化T淋巴細(xì)胞并募集鄰近免疫細(xì)胞釋放一系列炎性因子和集落刺激因子（CSF）導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征，可影響包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)器官和系統(tǒng)［76-77］。放療是轉(zhuǎn)移性腫瘤和頭頸部惡性腫瘤十分重要的治療方法。有證據(jù)提示，放療參數(shù)如總劑量、每部分劑量、治療體積等均對(duì)認(rèn)知功能存在負(fù)面影響［78］。McDowell等［79］的隊(duì)列研究表明，接受強(qiáng)放療的鼻咽癌患者可出現(xiàn)中至高比例的認(rèn)知功能障礙和精神行為異常，特別是淡漠、去抑制和執(zhí)行功能障礙。一項(xiàng)橫斷面研究探討78例接受放療的原發(fā)性腦腫瘤患者，結(jié)果顯示，患者海馬組織易受放療影響，高劑量照射左側(cè)海馬可以導(dǎo)致語言學(xué)習(xí)和記憶障礙［80］。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，急性放療可以通過觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性改變，損傷神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其祖細(xì)胞，破壞支持結(jié)構(gòu)完整性等，協(xié)同改變大腦和海馬祖細(xì)胞龕中的信號(hào)微環(huán)境，引起進(jìn)行性神經(jīng)元丟失和認(rèn)知功能障礙［81］。

三、癌癥與認(rèn)知功能障礙的共同危險(xiǎn)因素

衰老是包括癌癥和神經(jīng)退行性變?cè)趦?nèi)的多種疾病的常見危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是線粒體活性、DNA損傷或修復(fù)系統(tǒng)受損等一系列導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的累積不良反應(yīng)［82］。癌癥與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的神經(jīng)退行性變可能有共同的調(diào)節(jié)細(xì)胞生存和死亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。p53是常見抑癌基因，其變異或功能障礙可以破壞細(xì)胞基因組，在癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。系統(tǒng)性綜述提出假說，在衰老的神經(jīng)元中，調(diào)控細(xì)胞周期和凋亡的蛋白如P53的功能紊亂可能影響神經(jīng)元的可塑性和功能，揭示p53基因在癌癥和神經(jīng)退行性變發(fā)展中的橋梁作用［83-84］。有證據(jù)表明，DNA甲基化和組蛋白乙酰化在激活和抑制癌癥基因中發(fā)揮重要作用，而這些表觀遺傳學(xué)修飾異常與神經(jīng)退行性變進(jìn)展亦有關(guān)［85］。載脂蛋白E（ApoE）在損傷后的神經(jīng)元修復(fù)和可塑性中發(fā)揮作用，其ε4等位基因（ApoEε4）與阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知功能障礙和顱腦創(chuàng)傷密切相關(guān)［86］。研究顯示，與未攜帶ApoEε4的癌癥幸存者相比，接受化療且至少有1個(gè)ApoEε4等位基因的癌癥患者各項(xiàng)認(rèn)知域評(píng)分均明顯降低［87］。此外，ApoE的抗炎癥反應(yīng)特性和參與神經(jīng)發(fā)生準(zhǔn)確性的作用均可以被化療藥物引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)影響［88］。由此可見，癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙是免疫系統(tǒng)、遺傳因素、宿主行為和社會(huì)心理狀態(tài)等多因素相互作用、互為因果的復(fù)雜病理學(xué)機(jī)制過程，完全解釋其發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步開展臨床研究和動(dòng)物模型。

綜上所述，癌癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙較既往普遍認(rèn)知常見，癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙可發(fā)生在癌癥治療前、治療期間、甚至治療后10余年之久，主要累及執(zhí)行功能、信息處理速度、記憶力和注意力4個(gè)認(rèn)知域。目前，癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙的病因與發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能與癌癥自身生物學(xué)效應(yīng)、癌癥治療不良反應(yīng)以及癌癥和認(rèn)知功能下降共同的潛在危險(xiǎn)因素等相關(guān)。未來需要進(jìn)一步開展相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究以闡明癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙的確切機(jī)制，以更詳細(xì)診斷和管理此類患者。

利益沖突 無