血管衰老臨床檢測技術(shù)
——重視血管內(nèi)皮功能的評價與EndoFIND研究啟示

王宏宇

100144 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心 北京市石景山區(qū)血管醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？?北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血管健康研究中心；100191 北京大學(xué)分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；100191 北京大學(xué)臨床研究所心臟和血管健康研究中心；610500 成都市新都區(qū)人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合智慧化數(shù)字心臟和血管健康管理研究所

Fundprogram： Clinical Key Construction Project of Peking University of Shougang Hospital，2019 (2019-Yuan-LC-01)；2020 Peking University Shougang Hospital Shouyi Medical Group Science and Technology Fund (SGYYQ202005)；Capital Health Development Research Project(Independent Innovation)，2020 (2020-2-6042)；Cardiovascular Disease and Risk Factors Monitoring in Chinese Residents； Project of Key Specialty of Vascular Medicine in Shijingshan District， Beijing

《中國心血管健康與疾病報告2020》指出，我國心血管病患病率持續(xù)上升，擁有3.3億心血管病患者，其中腦卒中1 300萬，冠心病1 139萬，肺原性心臟病500萬，心力衰竭890萬，心房顫動487萬，風(fēng)濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬，下肢動脈疾病4 530萬，高血壓2.45億[1]。心臟、腦、腎和其他組織器官病變的主要病理生理機(jī)制是其供應(yīng)血管發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能受損以及血管衰老過程加速，導(dǎo)致不良血管事件發(fā)生，如冠心病、卒中和癡呆、外周動脈閉塞性疾病甚至猝死[2]。因此，從危險因素所致血管病變進(jìn)展過程中，對能有效反映臨床終點(diǎn)的替代性血管衰老指標(biāo)采取干預(yù)和動態(tài)監(jiān)測，以維護(hù)血管健康和減緩血管衰老，是心腦血管疾病預(yù)防的重要策略。2004年，我們提出血管疾病早期檢測技術(shù)系統(tǒng)的概念作為全身血管病變防治基礎(chǔ)的思想，獲得國家原衛(wèi)生部推廣的十年百項(xiàng)計劃批準(zhǔn)，并向全國進(jìn)行推廣。該項(xiàng)目是國際上第一個由政府推動的全民血管疾病預(yù)防項(xiàng)目，其經(jīng)驗(yàn)通過多種方式進(jìn)行傳播，如中國國際血管醫(yī)學(xué)大會(Chinese International Congress of Vascular Medicine，CCVM)年會和同時發(fā)起的中國心臟和血管健康促進(jìn)計劃(China Heart and Vascular Health Promotion Project，CHVHPP)。2010年，北京大學(xué)首鋼醫(yī)院成立了我國第一家以“血管健康終身管理”為宗旨的血管醫(yī)學(xué)中心，2019年北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部批準(zhǔn)成立以創(chuàng)新和學(xué)科交叉為特色的血管健康研究中心。我們近二十年來針對血管功能的研究和血管疾病綜合診治的臨床實(shí)踐，尤其是血管功能的系列研究證實(shí)，圍繞血管進(jìn)行全生命周期的健康管理，對血管衰老相關(guān)疾病進(jìn)行早期檢測、早期治療，將使心血管疾病防治現(xiàn)狀得到改善[3-7]。

1 全生命周期血管衰老管理——“首鋼血管健康管理模式”

以血管健康管理為抓手預(yù)防血管衰老具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。對不同血管危險組進(jìn)行分級管理，也可節(jié)約醫(yī)療資源。北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心擁有三級醫(yī)院與社區(qū)醫(yī)療服務(wù)的一體化機(jī)制，實(shí)施心血管疾病的全程管理更為便捷。我們積極探索嵌入“基于人工智能的心腦血管疾病智能診療”系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供心腦血管疾病的智能協(xié)同輔助診療功能。將這一技術(shù)應(yīng)用到社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，可大大提高全科醫(yī)生的臨床診療技能。2010年，北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心成立，集血管健康社區(qū)管理、血管病變早期檢測和逆轉(zhuǎn)、血管病變介入和手術(shù)治療為一體，探索三級醫(yī)院與社區(qū)結(jié)合的防、診、治、康復(fù)一體化的全生命周期的血管健康管理模式——“首鋼血管健康管理模式”，并實(shí)踐中西醫(yī)結(jié)合的血管疾病早期預(yù)防和康復(fù)策略。血管醫(yī)學(xué)成為涵蓋全科醫(yī)療、預(yù)防醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)人文為一體的綜合醫(yī)學(xué)專業(yè)[3]。2015年，我們率先提出北京血管健康分級法(Beijing Vascular Health Stratification，BVHS)，更為全生命周期管理血管健康和衰老提供了可行性標(biāo)準(zhǔn)[8]，最終建立以“首診到社區(qū)，大病到醫(yī)院，康復(fù)回社區(qū)”的政策和理念為導(dǎo)向，為患者提供雙向轉(zhuǎn)診、遠(yuǎn)程會診、院后隨訪等，真正實(shí)現(xiàn)了醫(yī)聯(lián)體內(nèi)的上下級醫(yī)院之間的互轉(zhuǎn)[9]。

2 血管健康及衰老檢測適用人群

血管衰老狀況評估適用人群包括：(1)年滿14周歲以上者；(2)有早發(fā)心腦血管疾病家族史：有心腦血管疾病或動脈粥樣硬化家族史，尤其是直系親屬中有早發(fā)病者(男性55歲、女性65歲發(fā)病史)；(3)有長期頭暈、活動后或靜息狀態(tài)下胸悶、心悸以及間歇性跛行等癥狀，尚未明確診斷者；(4)已被診斷為高血壓(包括臨界高血壓)、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、糖尿病(包括空腹血糖升高和糖耐量減低)或具有肥胖、長期吸煙、高脂飲食、失眠、缺乏體育運(yùn)動等存在心腦血管疾病高危因素者；(5)冠心病、腦卒中、缺血性腎病、下肢動脈缺血性疾病、缺血性腸病等病史明確者，評估治療效果和預(yù)防血管事件再發(fā)。

3 血管衰老的評價指標(biāo)

3.1 血管內(nèi)皮功能評估

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種高度活躍的單層細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)血管舒張和收縮、生長抑制和生長促進(jìn)、抗炎和促炎以及抗氧化和促氧化之間的平衡來維持血管的張力和結(jié)構(gòu)，應(yīng)對體液和神經(jīng)系統(tǒng)尤其是血流動力學(xué)的刺激，能夠通過合成和釋放血管活性物質(zhì)調(diào)控血管張力，調(diào)節(jié)血小板功能，炎癥反應(yīng)及血管平滑肌細(xì)胞生長和遷移，在血管疾病的病理進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化和心血管疾病相關(guān)，并且也與多種心血管危險因素有關(guān)。早期檢測和逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能障礙，維護(hù)血管內(nèi)皮健康有利于系統(tǒng)預(yù)防心臟和血管相關(guān)疾病。動脈硬化早期會出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能減退的癥狀，運(yùn)動、減重、藥物療法等多種方法均能有效改善這一情況。

3.1.1 冠狀動脈內(nèi)皮功能評估 冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙的評估普遍采用有創(chuàng)的方法，通過冠狀動脈造影和多普勒導(dǎo)絲直接測量，在冠心病患者中經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注入乙酰膽堿誘導(dǎo)反常的冠狀動脈血管收縮，該技術(shù)適用于需要做冠狀動脈造影的患者。然而，評估無癥狀患者的血管功能，進(jìn)行有創(chuàng)性冠狀動脈造影通常較難接受。近些年出現(xiàn)了一些非侵入性功能試驗(yàn)來評估冠狀動脈微血管功能，如正電子發(fā)射斷層掃描、心肌灌注顯像、血氧水平依賴性磁共振成像和超聲心動圖等。

3.1.2 肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD) FMD是一種無創(chuàng)檢測血管內(nèi)皮功能早期異常的檢查方法。應(yīng)用血管超聲設(shè)備，能夠檢測基線及袖帶阻斷血流并釋放后的肱動脈內(nèi)徑，計算得到的肱動脈內(nèi)徑變化率即為FMD，F(xiàn)MD=(動脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑-動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑)/動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑×100%，一般正常值FMD>10%。該檢測操作簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)，用于血管病變早期檢測，并被廣泛用于臨床研究，作為評估心血管疾病風(fēng)險的替代性終點(diǎn)指標(biāo)以及預(yù)后指標(biāo)。FMD檢查高度依賴檢測者的技術(shù)水平，并易受多種因素干擾，且超聲影像學(xué)檢查不適于高精度的檢測。因此，F(xiàn)MD檢查的臨床應(yīng)用的公認(rèn)可操作性標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步確定。

3.1.3 外周動脈張力(peripheral arterial tonometry，PAT)檢測 指端的PAT檢測與FMD的原理類似，應(yīng)用光學(xué)體積描記術(shù)來檢測手指脈沖波的振幅，反映的是小血管的微循環(huán)功能。PAT是評估微血管內(nèi)皮功能的一種無創(chuàng)方法，反映了在反應(yīng)性充血期間手指脈搏容積波幅的改變，通過分析手指脈搏波振幅來評估內(nèi)皮功能。反應(yīng)性充血-外周動脈壓力測定(reactive hyperemia-peripheral arterial tonometry，RH-PAT)可計算出內(nèi)皮功能指數(shù)——反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)，而RH-PAT指數(shù)因其簡便性在首次預(yù)防篩查、心臟二級預(yù)防干預(yù)治療效果評價中被寄予厚望[10]。PAT與多種傳統(tǒng)的心血管危險因素相關(guān)，如男性、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、低密度脂蛋白膽固醇、糖尿病、吸煙、高血壓和冠狀動脈疾病家族史。也可作為無創(chuàng)外周血管內(nèi)皮功能測定方法，用于研討對心血管事件的預(yù)測價值。PAT較其他檢查有眾多優(yōu)勢，如無創(chuàng)、操作簡便、結(jié)果可重復(fù)等，可作為篩查和預(yù)后評估的工具。不過，PAT也存在缺陷，如外周血管床的血流受自主神經(jīng)張力和環(huán)境的影響、測量脈沖的改變在于容積而不是血流、探針對移動的敏感性可能會導(dǎo)致誤差等。此外，指端檢測裝置采用一次性指套，用于臨床及研究的成本略高。

3.2 脈壓

脈壓是指收縮壓與舒張壓之間的差值，是用來檢查血壓的一種方法。隨著衰老進(jìn)程動脈管壁彈性降低，僵硬度增加容易出現(xiàn)收縮壓高、舒張壓低和脈壓增大的現(xiàn)象。血管衰老相關(guān)的脈壓較大、動脈管壁彈性降低可導(dǎo)致心血管疾病。脈壓=收縮壓-舒張壓(單位：mmHg)，參考值范圍30～40 mmHg。

3.3 利用超聲技術(shù)評估動脈結(jié)構(gòu)和功能異常反映血管衰老

超聲全身血管評估內(nèi)-中膜有無增厚，斑塊是否形成，管腔有無狹窄或閉塞可診斷、評估全身動脈病變和血管衰老[11]。頸動脈彩超不僅能清晰顯示血管內(nèi)-中膜厚度、斑塊形成、部位和大小、血管狹窄程度以及閉塞等，并能進(jìn)行準(zhǔn)確測量及定位，還能對檢測動脈的血流動力學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。動脈硬化斑塊判定標(biāo)準(zhǔn)：血管縱行掃描及橫斷面掃描時均可見該位置存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)>0.5 mm，或突入管腔的血流異常缺損，或局部頸動脈內(nèi)膜-中層厚度>1.5 mm或超過臨近內(nèi)-中膜厚度的50%。

評估顱外頸動脈斑塊(carotid plaque，CP)、頸動脈狹窄或閉塞、頸動脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，可作為全身血管床動脈粥樣硬化的一個觀察窗口，能夠動態(tài)連續(xù)觀察早期動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，其操作簡便、價格低廉、可重復(fù)性高。由頸動脈超聲檢查得到的亞臨床動脈粥樣硬化指標(biāo)CIMT和CP，可作為血管性疾病的早期評估指標(biāo)，能夠預(yù)測未來心血管疾病風(fēng)險，將CIMT和CP增加至傳統(tǒng)的危險因素之后，冠心病風(fēng)險的預(yù)測價值能夠改善[12]。常規(guī)鎖骨下動脈、腹主動脈、腎動脈和下肢動脈超聲可觀察動脈內(nèi)徑、內(nèi)膜是否光滑、測量內(nèi)-中膜厚度、有無斑塊形成及斑塊的形態(tài)、大小、回聲強(qiáng)弱、管腔有否狹窄或閉塞；彩色多普勒血流顯像觀察受檢者的管腔內(nèi)血流充盈情況、脈沖多普勒頻譜和峰值流速。

3.4 動脈硬化的評估

動脈僵硬是血管衰老過程中表現(xiàn)出的過度纖維化和彈性降低，伴有膠原沉積、彈力纖維斷裂或降解、動脈中層壞死、鈣化和膠原交聯(lián)。腎素血管緊張素系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激啟動、鹽攝入增加、遺傳因素等均可致動脈過度纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而加速衰老相關(guān)的血管損傷和硬化。動脈加速衰老的過程既是高血壓、高血脂、糖尿病和高尿酸等危險因素共同作用的結(jié)果，也是高血壓、糖尿病的發(fā)病根源，動脈僵硬度主要取決于大動脈的功能狀態(tài)，其中衰老和血壓是其主要決定因子，導(dǎo)致彈性蛋白的合成降低、降解增加，而Ⅲ型和Ⅰ型膠原蛋白合成增加降解減少。

3.4.1 脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)評估 PWV是動脈僵硬度的常用評估指標(biāo)，可通過測量兩個動脈節(jié)段之間的脈搏波傳導(dǎo)距離和時間計算得到。PWV可由血管超聲設(shè)備或血管自動檢測裝置測得，并可檢測不同動脈節(jié)段，如頸動脈-股動脈、頸動脈-橈動脈或肱動脈-踝部動脈節(jié)段的PWV。其中頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度檢測目前被認(rèn)為是大動脈僵硬度評估的金標(biāo)準(zhǔn)。研究提示，動脈硬化不僅是血管老化的表現(xiàn)，還是心血管疾病風(fēng)險的預(yù)測因子，較高的動脈僵硬度與冠狀動脈、下肢動脈和腦血管的亞臨床疾病負(fù)擔(dān)增加顯著相關(guān)。此外，衰老伴隨的血管硬化過程在多種危險因素作用下加速，除傳統(tǒng)的心血管事件不良后果外，血管性認(rèn)知功能損害是另一重要危害，與阿爾茨海默病不同，其患者壽命更短，社會和家庭負(fù)擔(dān)更重。PWV可作為重要的血管損傷標(biāo)志物用于評估患者血管衰老和損傷的整體風(fēng)險，并有助于早期識別血管損傷[13-14]。

3.4.2 心踝血管指數(shù)(cardio ankle vascular index，CAVI)檢測 CAVI是一項(xiàng)來源于僵硬度系數(shù)β的新的動脈僵硬度評估指標(biāo)，還與動脈順應(yīng)性有關(guān)。與PWV相比，CAVI在檢測時不受即刻血壓的影響。一系列研究表明，CAVI可反映血管健康和衰老，與高血壓、糖尿病、代謝綜合征及血脂紊亂患者的動脈損傷有關(guān)，成為評估血管衰老的有用指標(biāo)[15]。

3.4.3 中心動脈壓(central aortic pressure，CAP)測量 CAP可通過有創(chuàng)性的心導(dǎo)管檢測和無創(chuàng)性的橈動脈或頸動脈張力檢測得到，CAP而不是肱動脈血壓能夠預(yù)測老年人群的心血管事件。增強(qiáng)指數(shù)(augmentation index，AI)通過檢測橈動脈脈搏波形得到，能夠提供大動脈彈性、肌性動脈僵硬度及波反射信息，AI增加提示動脈硬化。由于心率能顯著影響AI水平，目前常用75次/min的心率進(jìn)行校正得到的AI值。與收縮壓、舒張壓或脈壓相比，AI對于心血管事件的預(yù)測價值更高。不過，CAP和AI共同的缺陷是缺乏參考值，并且研究證據(jù)有限，因此限制了這些無創(chuàng)血管參數(shù)的廣泛臨床應(yīng)用。

3.5 踝臂指數(shù)(ankle brachial index，ABI)的檢測

下肢動脈疾病(lower extremity artery disease，LEAD)患者人數(shù)日益增加，其是血管堵塞或狹窄引發(fā)的肢體血管血流減少所致。動脈病變的潛在原因是多樣的，最常見的是動脈粥樣硬化，其他原因還有血管炎、血管痙攣、栓塞、血栓形成、肌纖維發(fā)育不良或筋膜室綜合征。LEAD的臨床表現(xiàn)從非典型癥狀或間歇性跛行，直到嚴(yán)重肢體缺血(靜息痛、潰瘍和壞疽)，這主要取決于受累血管的阻塞程度，若缺乏適當(dāng)治療，可導(dǎo)致截肢。測定指標(biāo)：ABI。計算方法：分別以測得的下肢收縮壓與上肢收縮壓中較高的一側(cè)收縮壓相除，所得結(jié)果即為雙側(cè)ABI。參考范圍：正常低限：ABI 0.91～0.99；正常：ABI 1.00～1.30；外周動脈疾?。篈BI≤0.9；正常高限：ABI 1.30～1.40；動脈不可壓縮或鈣化：ABI>1.4；嚴(yán)重程度：輕度：ABI≤0.90；中度：ABI≤0.70；重度：ABI≤0.50。為了增加方法的敏感性，歐洲心臟病學(xué)會建議靜息ABI正?；蜻_(dá)低限以及臨床懷疑LEAD的患者需測量運(yùn)動后ABI[16]。

3.6 橈動脈脈搏波形分析

測定指標(biāo)：大動脈彈性指數(shù)C1(ml/mmHg×10)，小動脈彈性指數(shù)C2(ml/mmHg×100)。正常標(biāo)準(zhǔn)(僅供參考)：C1：15～30歲>18(ml/mmHg×10)；31～45歲>16(ml/mmHg×10)；46～60歲>14(ml/mmHg×10)；60歲以上>10(ml/mmHg×10)。C2：15～30歲>8(ml/mmHg×100)；31～45歲>7(ml/mmHg×100)；46～60歲>6(ml/mmHg×100)；60歲以上>5(ml/mmHg×100)。

通過檢測橈動脈的壓力波形分析得到的大動脈彈性指數(shù)C1和小動脈彈性指數(shù)C2也是反映動脈彈性的兩個參數(shù)。研究提示C1和C2較傳統(tǒng)的血壓檢測，對于早期識別心血管疾病的臨床應(yīng)用價值更高，并且C1和C2與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)。然而，由橈動脈得到的順應(yīng)性是否能夠反映全身血管的順應(yīng)性，還需進(jìn)一步證實(shí)。同樣，關(guān)于C1和C2的研究證據(jù)有限，也限制了這些無創(chuàng)血管參數(shù)的廣泛臨床應(yīng)用[17]。

3.7 冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcification score，CACS)

冠狀動脈計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)作為一種無創(chuàng)性方法，可以檢測冠狀動脈鈣化的位置及范圍。冠狀動脈長期無鈣化改變是健康的動脈衰老過程。CACS可用于冠狀動脈疾病的早期診斷、治療隨訪、心血管疾病及高危人群篩查。目前臨床上評價冠狀動脈鈣化采用Agatston積分系統(tǒng)，當(dāng)CT值≥130 HU(Hounsfield Unit)、面積≥1 mm2時，認(rèn)為鈣化存在，即Agatston積分=CT值≥130 HU的像素面積×鈣化灶CT峰值系數(shù)。其中，鈣化CT值130～199 HU：鈣化灶CT峰值系數(shù)=1；鈣化CT值200～299 HU：鈣化灶CT峰值系數(shù)=2；鈣化CT值300～399 HU：鈣化灶CT峰值系數(shù)=3；鈣化CT值>400 HU：鈣化灶CT峰值系數(shù)=4[17]。

3.8 24 h動態(tài)血壓和動態(tài)心電圖監(jiān)測

24 h動態(tài)血壓監(jiān)測能夠自動連續(xù)記錄24 h之內(nèi)的血壓變化情況，包括白天和夜間的收縮壓、舒張壓、平均壓、最高值及最低值等。血壓變異性直接反映血管的僵硬度和緩沖功能，與認(rèn)知障礙等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[18-19]。動態(tài)心電圖始于1957年Holter的研究，起初用于心電活動監(jiān)測，因此又稱為Holter心電圖，可連續(xù)記錄24 h的心電圖變化，包括心率、心律分析、ST-T節(jié)段分析冠狀動脈的缺血狀況以及心率變異性的分析反映機(jī)體的血管穩(wěn)態(tài)，其操作簡便、無創(chuàng)傷，被指南推薦監(jiān)測其變化，目前已普遍用于臨床。

3.9 血管衰老和內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物檢測

血液循環(huán)中的可溶組分，如細(xì)胞間粘附分子1、血管細(xì)胞粘附分子1和血管性血友病因子，可作為血管衰老和內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞被激活或損傷時，這些物質(zhì)的濃度增高，并且能預(yù)測血管疾病的風(fēng)險和嚴(yán)重程度。其他內(nèi)皮功能的生物標(biāo)志物還包括內(nèi)皮祖細(xì)胞、非對稱二甲基精氨酸、內(nèi)皮細(xì)胞微粒、Rho相關(guān)激酶活性、硝酸鹽/亞硝酸鹽、E-選擇素、高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、內(nèi)皮素1、血清白蛋白、血栓調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑1、脂聯(lián)素、同型半胱氨酸、晚期糖基化終產(chǎn)物、可溶性高級糖基化終產(chǎn)物受體、8-羥基脫氧鳥苷、F2-異前列烷、氧化低密度脂蛋白和微量白蛋白尿等。血管衰老相關(guān)性疾病的生物標(biāo)志物還包括血脂、血糖、尿酸、纖維蛋白原、三酰甘油、B型利鈉肽、D-二聚體、糖化血紅蛋白和神經(jīng)酰胺等，作為心血管疾病的危險因子已被廣泛研究。不同的疾病狀態(tài)其血管指標(biāo)及生物標(biāo)志物不同，并且受多種因素影響。高血壓、糖尿病、冠心病及LEAD患者的CAVI水平較高，且與血脂水平、高敏C反應(yīng)蛋白、B型利鈉肽及同型半胱氨酸水平有關(guān)。對無心血管疾病人群研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用高敏C反應(yīng)蛋白或纖維蛋白原來評估風(fēng)險有助于心血管事件的預(yù)防。因此，通過研究識別新的血管性疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物，進(jìn)行及時的生活方式或藥物干預(yù)，對于預(yù)防乃至逆轉(zhuǎn)不良心血管事件的發(fā)生具有重要意義[20-21]。

3.10 基因遺傳學(xué)評估

動脈硬化并不是現(xiàn)代人的專利，其存在早于現(xiàn)代文明社會與危險因素，并且傳統(tǒng)的危險因素僅是動脈硬化的部分影響因素，基因?qū)W因素也占據(jù)重要部分。動脈硬化實(shí)質(zhì)是以年齡為基礎(chǔ)，出生后便開始，隨著年齡進(jìn)展?；蚝铜h(huán)境在動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，基因創(chuàng)造了動脈硬化的易損性，而是否或何時發(fā)生臨床動脈硬化由環(huán)境因素決定[17]。

4 中國血管健康綜合評估系統(tǒng)的建立——北京血管健康分級綜合評價血管衰老

2006年中國第一部血管病變檢測技術(shù)應(yīng)用指南發(fā)布，2011年該指南進(jìn)行更新，增加了一些新的檢測手段，從不同方面綜合評估血管的結(jié)構(gòu)和功能狀況，如生物標(biāo)志物、影像學(xué)指標(biāo)及無創(chuàng)性動脈硬化評估指標(biāo)等。血管衰老的綜合評價系統(tǒng)增加了2015年7月我們提出的BVHS[8]：

Ⅰ級為正常：結(jié)構(gòu)和功能均正常；

Ⅱ級動脈內(nèi)皮功能障礙：無影像學(xué)證實(shí)的粥樣硬化，F(xiàn)MD<10%；

Ⅲ級動脈僵硬期：無影像學(xué)證實(shí)的粥樣硬化，CF-PWV>9 m/s，CAVI>9；

Ⅳ級結(jié)構(gòu)性血管病變早期：影像學(xué)證實(shí)的動脈粥樣硬化管腔狹窄<50%；

Ⅳa：動脈粥樣斑塊形成，彈性正常(CF-PWV≤9 m/s，CAVI≤9)；

Ⅳb：動脈粥樣斑塊形成，彈性降低(CF-PWV>9 m/s，CAVI>9)；

Ⅴ級結(jié)構(gòu)性血管病變中期：

Ⅴa：動脈粥樣硬化形成，管腔狹窄50%～75%，彈性正常(CF-PWV≤9 m/s，CAVI≤9)；

Ⅴb：動脈粥樣硬化形成，管腔狹窄50%～75%，彈性降低(CF-PWV>9 m/s，CAVI>9)；

Ⅵ級結(jié)構(gòu)性血管病變晚期：管腔狹窄>75%(心、腦、腎、下肢血管)；

Ⅶ級臨床血管事件期(需緊急住院)：血管性猝死、急性冠狀動脈綜合征、腦血管意外、下肢動脈閉塞。

BVHS綜合了血管功能到結(jié)構(gòu)、疾病早期到晚期不同的評價分級策略，對于不同分級人群，進(jìn)行個體化干預(yù)管理。血管損傷結(jié)構(gòu)學(xué)和功能學(xué)指標(biāo)，體現(xiàn)了傳統(tǒng)的及還未識別的心血管疾病危險因素的長期累積效應(yīng)，在臨床血管事件發(fā)生之前甚至之后，都可被看作是靶器官損害的替代性終點(diǎn)指標(biāo)。BVHS分級標(biāo)準(zhǔn)及其之后的修訂版補(bǔ)充了RHI所反映的內(nèi)皮功能，基于傳統(tǒng)的危險因素，將血管結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)進(jìn)行組合，直接將血管作為評估靶點(diǎn)，將人群按不同的血管衰老狀況進(jìn)行全生命周期分級管理[22]。BVHS初步驗(yàn)證其預(yù)測心腦血管事件的價值優(yōu)于傳統(tǒng)的危險因素評價指標(biāo)[23]。2018版新的血管健康評價指南中全面介紹了當(dāng)前國內(nèi)外存在的血管評估指標(biāo)，不同的血管指標(biāo)如血管內(nèi)皮功能、動脈僵硬度，可通過不同的檢測手段得出，但不同的指標(biāo)側(cè)重點(diǎn)不同，可相結(jié)合進(jìn)行互補(bǔ)。不同的血管指標(biāo)反映不同的血管健康及衰老狀況，因此需綜合評估[24]。BVHS不僅關(guān)注血管結(jié)構(gòu)病變，如狹窄或閉塞，還關(guān)注血管功能狀況，如血管彈性和血管內(nèi)皮功能，進(jìn)行全面評估。對于存在血管狹窄的人群，進(jìn)一步進(jìn)行亞組管理，對于同樣存在血管狹窄病變者，再評估其動脈彈性功能，根據(jù)彈性功能狀況再采取區(qū)別干預(yù)策略。血管衰老狀況綜合評估需集合多種可靠的血管檢測指標(biāo)；關(guān)注血管結(jié)構(gòu)和血管功能；同樣存在血管結(jié)構(gòu)病變者，其血管彈性功能良好者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險較低；多種血管結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)，進(jìn)行血管健康分級管理，不同分級人群，干預(yù)策略不同。不管是臨床應(yīng)用，還是科學(xué)研究，均應(yīng)關(guān)注血管衰老這一評估靶點(diǎn)，在心腦血管疾病發(fā)生之前，采取有效的干預(yù)手段。推廣血管醫(yī)學(xué)理念，血管健康和衰老狀況整體評估，全生命周期的管理理念，某一位點(diǎn)的血管病變，可能是心腦血管事件的信號之一，要引起關(guān)注。應(yīng)用新的BVHS標(biāo)準(zhǔn)，不同分級人群區(qū)別管理，切實(shí)履行精準(zhǔn)醫(yī)療模式。

5 EndoFIND的啟示與血管內(nèi)皮功能評價的應(yīng)用前景

近期我們開展了國際上第一個血管內(nèi)皮功能指導(dǎo)下治療非阻塞性冠狀動脈疾病的大規(guī)模多中心臨床研究——Endothelial Function Guided Therapy in Patient with Non-obstructive Coronary Artery Disease(EndoFIND Study)(Clinical Trial注冊時間：2019年7月9日，注冊號：NCT04013204)。主要基于臨床上許多心血管病患者的二級預(yù)防藥物治療率、力度及長期依從性始終不盡如人意。將無創(chuàng)的內(nèi)皮功能檢測引入臨床診治中是否能夠增加醫(yī)生和患者對于二級預(yù)防的重視，從而提高二級預(yù)防的藥物治療率、劑量和依從性，并進(jìn)一步減少主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，目前仍無相關(guān)臨床研究證據(jù)。本研究選擇非阻塞性冠狀動脈疾病患者作為研究對象，為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、盲患者、平行對照、兩階段臨床試驗(yàn)，第一階段主要評價干預(yù)是否顯著增加二級預(yù)防藥物處方率。第二階段將根據(jù)第一階段試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步觀察干預(yù)是否能夠影響主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。血管或動脈病變既是原因，也是結(jié)果，因此，有效、早期、綜合評估血管健康狀況及血管病變程度，對于危險人群發(fā)生心腦血管疾病，以及心腦血管疾病患者再發(fā)急性不良事件，具有重要意義[25]。

6 智能化血管衰老的管理策略實(shí)施和助力“健康中國2030”

沒有全民健康，就沒有全面小康?！丁敖】抵袊?030”規(guī)劃綱要》(簡稱《綱要》)提出，到2030年實(shí)現(xiàn)主要健康危險因素得到有效控制的目標(biāo)。以血管健康管理為抓手，可早識別心血管疾病危險人群，并使危險得到早期干預(yù)，更有助于改善危險因素，從而助力實(shí)現(xiàn)主要健康危險因素控制的目標(biāo)。

研究和探索我國以血管健康管理和血管衰老評價為抓手、信息化建設(shè)為依托的心腦血管疾病防治新技術(shù)、新方法和新策略。通過優(yōu)質(zhì)高效地整合現(xiàn)有醫(yī)療資源，探索新型醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系和醫(yī)養(yǎng)結(jié)合養(yǎng)老模式，落實(shí)《綱要》要求，實(shí)現(xiàn)心血管疾病防控的戰(zhàn)線前移，這最終將助力實(shí)現(xiàn)“到2030年人均預(yù)期壽命達(dá)到79.0歲，重大慢性病過早死亡率要比2015年降低30%”的目標(biāo)。

血管衰老是老年人群致病和致死的主要原因。探索新的有效抑制異常血管衰老的措施需認(rèn)識血管的分子和功能學(xué)病變過程。伴隨衰老過程血管系統(tǒng)所發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制相關(guān)病理生理改變，包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、分子應(yīng)激源的抵抗力下降、慢性低水平炎癥的發(fā)生、基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞衰老、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)和干細(xì)胞功能障礙，上述與衰老相關(guān)的變化是導(dǎo)致微血管和大血管疾病的病理基礎(chǔ)[26-27]。關(guān)注衰老和其他心血管危險因素對血管的共同作用，直接評價血管衰老者的生理學(xué)改變，與其他生物學(xué)因素的影響之間的差異對人類全面認(rèn)知動脈血管健康具有重要意義。血管健康的早期綜合維護(hù)，也是我國重大慢性非傳染性疾病預(yù)防“關(guān)口”前移的重要體現(xiàn)，將為慢性病的早期防治提供新思路和新手段，最終有效防控慢性病，實(shí)現(xiàn)“健康中國”的國家戰(zhàn)略目標(biāo)。

我國的心、腦和周圍血管疾病發(fā)病人數(shù)仍逐年增加，甚至近些年呈現(xiàn)年輕化的趨勢，許多并無明顯臨床癥狀的人群或并未確診為心腦血管疾病的青年人群，也發(fā)生不良心血管事件，甚至猝死。面對嚴(yán)峻的心腦血管疾病形勢，我國各界也逐漸從關(guān)注疾病治療向關(guān)注疾病預(yù)防、疾病康復(fù)和全生命周期管理方面轉(zhuǎn)變。目前國外關(guān)于血管相關(guān)的臨床研究較多，而我國關(guān)于血管的研究大多是基礎(chǔ)方面的，缺乏大樣本高質(zhì)量的血管領(lǐng)域臨床研究數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步完善。

利益沖突：無