血管活性藥物評分與心血管外科術(shù)后急性腎損傷的相關(guān)性研究

侯克龍 沈驍 李靜 鄒磊 章淬 穆心葦

233000 蚌埠市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(侯克龍)；210006 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科(沈驍、李靜、鄒磊、章淬、穆心葦)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是心血管外科手術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害患者健康和生命[1-2]。近年研究表明，血管活性藥物評分(vasoactive-inotropic score，VIS)可預(yù)測接受心臟手術(shù)的成年患者術(shù)后預(yù)后和死亡率，特別是術(shù)后24 h內(nèi)VIS最高值(the maximum of vasoactive-inotropic score，VIS-max)被發(fā)現(xiàn)是心臟手術(shù)后不良結(jié)局的良好預(yù)測指標(biāo)[3-7]，但目前缺乏針對VIS-max與心血管外科手術(shù)后急性腎損傷(cardiac and vascular surgery-associated acute kidney injury，CVS-AKI)相關(guān)性的研究。本研究回顧性分析了VIS-max是否與CVS-AKI獨立相關(guān)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性觀察性研究。篩選2017年9月至2019年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的所有開胸心臟和大血管外科手術(shù)患者。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)體外循環(huán)下接受心血管外科手術(shù)，包括冠狀動脈旁路移植術(shù)、瓣膜置換或修復(fù)術(shù)、心臟移植術(shù)、升主動脈或主動脈弓置換手術(shù)以及左心房黏液瘤切除術(shù)等其他手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性腎臟?。?2)既往有腎臟切除術(shù)、腎臟移植術(shù)或腎動脈狹窄病史；(3)術(shù)前存在AKI；(4)術(shù)后24 h內(nèi)死亡。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號：KY20180713-02)；本研究為回顧性觀察性研究，故可免除患者知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集并整理患者的臨床資料，記錄術(shù)前特征：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、既往高血壓、冠心病和2型糖尿病等病史、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白、血尿酸以及血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)等；圍術(shù)期變量：手術(shù)方式、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、術(shù)中輸血量；術(shù)后24 h內(nèi)變量：VIS-max、血乳酸、液體平衡等；術(shù)后行持續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的相關(guān)信息。

根據(jù)KDIGO指南定義，(1)SCr在48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；(2)或在7 d內(nèi)SCr升高達(dá)到基線值的1.5倍；(3)或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1持續(xù)6 h，作為AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生AKI，分為CVS-AKI組和非CVS-AKI組。

1.3 計算VIS-max

記錄患者術(shù)后24 h內(nèi)血管收縮性藥物和正性肌力藥物的使用劑量，并選取最高值作為VIS-max。VIS計算公式[3-5， 9]：VIS=多巴胺(μg·kg-1·min-1)+多巴酚丁胺(μg·kg-1·min-1)+100×腎上腺素(μg·kg-1·min-1)+50×左西孟旦(μg·kg-1·min-1)+10×米力農(nóng)(μg·kg-1·min-1)+10 000×血管升壓素(units·kg-1·min-1)+100×去甲腎上腺素(μg·kg-1·min-1)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

本研究共篩選2 112例心血管外科術(shù)后患者，排除年齡<18歲5例、慢性腎臟病患者51例、既往腎臟切除術(shù)6例、術(shù)前存在AKI 6例和術(shù)后24 h內(nèi)死亡3例，最終納入2 041例患者，其中非CVS-AKI組1 644例(80.5%)，CVS-AKI組397例(19.5%)。

術(shù)后發(fā)生AKI的患者年齡較大，男性較多，更可能既往存在高血壓、2型糖尿病、腦卒中和吸煙史；另外，此類患者術(shù)前SCr、NGAL和尿酸水平較高，術(shù)前Hb、白蛋白和eGFR較低，手術(shù)時間和體外循環(huán)時間更長，需要輸注更多的紅細(xì)胞懸液，詳見表1。

表1 兩組患者的基本臨床資料比較

按照KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的定義[8]，在2 041例接受心血管外科手術(shù)患者中，從術(shù)后第1天到第7天共279例患者發(fā)生AKI-1期(13.7%)、73例患者發(fā)生AKI-2期(3.6%)和45例患者發(fā)生AKI-3期(2.2%)。其中，有41例患者需行CRRT治療，AKI-1期患者中有4例(0.2%)，AKI-1期患者中有17例(0.8%)以及AKI-3期患者中有20例(1.0%)，詳見表2。

表2 2 041例患者術(shù)后AKI分期及CRRT治療情況[例(%)]

2.2 相關(guān)變量與術(shù)后AKI的相關(guān)性分析

單因素logistic回歸分析顯示年齡、SCr、血尿酸等指標(biāo)具有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步將單因素logistic回歸分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸分析方程，結(jié)果顯示，術(shù)前SCr、NGAL、Hb和血尿酸水平，術(shù)中紅細(xì)胞輸注量，術(shù)后24 h內(nèi)血乳酸水平和VIS-max(OR=1.30，95%CI：1.24～1.37，P<0.001)與患者術(shù)后AKI發(fā)生存在一定相關(guān)性，詳見表3。

表3 術(shù)后AKI發(fā)生的相關(guān)性分析

2.3 VIS-max對術(shù)后AKI的預(yù)測作用

在表3的多因素logistic回歸分析結(jié)果中，VIS-max的OR值比術(shù)后24 h內(nèi)血乳酸水平和術(shù)中紅細(xì)胞輸注量的OR值小，但根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果顯示，VIS-max(ROC曲線下面積：0.847，95%CI：0.827～0.868，P<0.001)對CVS-AKI發(fā)生的預(yù)測能力優(yōu)于術(shù)后24 h內(nèi)血乳酸水平(ROC曲線下面積：0.686，95%CI：0.654～0.717，P<0.001)和術(shù)中紅細(xì)胞輸注量(ROC曲線下面積：0.595，95%CI：0.564～0.627，P<0.001)。另外，當(dāng)取VIS-max截斷值為6.5分時，其預(yù)測CVS-AKI發(fā)生的敏感度為83.4%，特異度為72.8%(圖1)。

圖1 VIS-max預(yù)測CVS-AKI發(fā)生的ROC曲線

3 討論

心血管外科手術(shù)后患者并發(fā)AKI常常與預(yù)后密切相關(guān)，不僅增加了患者的住院時間和病死率，而且隨著AKI病情加重，慢性腎臟病的發(fā)病率和遠(yuǎn)期病死率均升高。因此，尋找可糾正的危險因素以及有效且特異性強的預(yù)測指標(biāo)對預(yù)防CVS-AKI的發(fā)生尤為重要[1， 10]。

1995年，Wernovsky等[11]首次描述了正性肌力藥物評分(inotrope score，IS)，該評分可用于量化心血管藥物支持的量，并在臨床研究中用于衡量接受心臟手術(shù)的患者的疾病嚴(yán)重程度[12]。2010年，Gaies等[13]將IS評分?jǐn)U大到其他常用的血管活性藥物，包括米力農(nóng)和去甲腎上腺素等，并將其稱為VIS。此后的一些研究表明，VIS對嬰幼兒、青少年和成人心臟手術(shù)后短期不良預(yù)后均具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性和判別能力[3-6， 14-15]。

目前，針對VIS與心臟大血管手術(shù)后AKI相關(guān)性的研究不多。Shahin等[16]發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后患者正性肌力藥物使用與腎功能不全(校正OR=2.7，95%CI：1.5～4.6，P<0.05)和住院病死率(校正OR=2.3，95%CI：1.2～4.5，P<0.05)獨立相關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后較高的VIS與AKI之間存在關(guān)聯(lián)(OR=1.2，95%CI：1.06～1.35，P=0.003)[17]、體外循環(huán)心臟手術(shù)結(jié)束時較高VIS的患者更易發(fā)生不良預(yù)后事件(包括腎功能不全)(OR=4.87，95%CI：1.51～18.94，P=0.007)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，VIS-max是CVS-AKI的獨立危險因素，當(dāng)VIS-max≥6.5分能有效預(yù)測CVS-AKI的發(fā)生(ROC曲線下面積=0.847，95%CI：0.827～0.868，P<0.001)。

VIS-max與CVS-AKI之間具有相關(guān)性，其解釋可以分為兩個方面。一方面，通過血流動力學(xué)紊亂來間接說明。CVS-AKI的病因包括血流動力學(xué)紊亂、局部缺血-再灌注損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活以及游離血紅蛋白和鐵的釋放等[1-2， 9]，在這些危險因素中，血流動力學(xué)紊亂，尤其是腎灌注不足，被認(rèn)為是心血管手術(shù)后AKI發(fā)生的重要決定因素[1， 9]。在CVS-AKI的患者中，圍術(shù)期常使用血管活性藥物和正性肌力藥物來治療低血壓和心血管功能障礙，可以認(rèn)為VIS量化了心血管藥物支持的量，間接說明更高的VIS表示更嚴(yán)重的血流動力學(xué)障礙[5， 13]。因此，術(shù)后AKI更易發(fā)生在血流動力學(xué)障礙、VIS更高的患者中。另一方面，血管活性藥物可能對腎臟具有直接損傷作用。有研究表明，高劑量血管活性藥物和正性肌力藥物，尤其是兒茶酚胺類，對器官功能產(chǎn)生有害作用，并引起免疫介導(dǎo)的損傷[6， 18]。一項研究結(jié)果顯示，心臟手術(shù)后兒茶酚胺水平更高的患者AKI發(fā)病率更高(31%比19.5%比13.7%，P=0.038)，并且這類患者腎功能惡化更嚴(yán)重，需要腎臟替代治療(7.8%比2.4%比0%，P=0.026)[19]。

目前，針對計算VIS-max的最佳時機尚無定論。本研究選擇在心血管外科術(shù)后第1個24 h內(nèi)計算VIS-max的原因有以下兩點：第一，心血管外科手術(shù)中及術(shù)后的多種因素會導(dǎo)致患者心功能下降、血容量不足以及外周血管阻力改變，這些情況在術(shù)后首個24 h內(nèi)更為顯著，而且在這段時間內(nèi)患者的生命體征也最不穩(wěn)定。因此，相對于術(shù)前、術(shù)后48 h或術(shù)后72 h，在術(shù)后24 h內(nèi)這個時間段計算血管活性藥物和正性肌力藥物的使用劑量峰值，以用于評估血流動力學(xué)紊亂對腎功能的影響更有價值[3， 5]。第二，本研究2 041例心血管外科術(shù)后患者中共1 892例患者(92.7%)在術(shù)后第2天就已轉(zhuǎn)回心胸外科普通病房，無法準(zhǔn)確地進(jìn)行每小時監(jiān)測血管活性藥物的使用情況、平均動脈壓等信息，所以通過計算術(shù)后72 h或48 h的VIS-max來預(yù)測全部的2 041例患者術(shù)后AKI具有一定的偏倚性。另一方面，也有國外研究表明，在心臟手術(shù)前[15]、術(shù)后36 h內(nèi)[14]及術(shù)后48 h內(nèi)[6]的VIS-max與術(shù)后腎功能不全存在相關(guān)性。因此，為了能充分明確VIS對心血管外科術(shù)后AKI的預(yù)測價值，在未來的大樣本前瞻性研究中有必要在手術(shù)前或其他時間(如在手術(shù)期間或術(shù)后24、48或72 h內(nèi))測量VIS的峰值。

本研究存在以下局限性。首先，這是一項回顧性觀察性研究，存在數(shù)據(jù)和資料不全的缺點，如缺少術(shù)中VIS、血乳酸、平均動脈壓和中心靜脈壓水平的監(jiān)測、術(shù)后是否并發(fā)出血或感染等，這些因素可能與CVS-AKI相關(guān)。其次，我們未將VIS-max與其他心臟手術(shù)風(fēng)險評分[9， 20](如Cleveland評分或CRATE評分)進(jìn)行比較。最后，本研究缺乏有關(guān)CVS-AKI患者長期預(yù)后(如1年死亡率)和生存分析的相關(guān)信息，后期需要更多前瞻性研究來進(jìn)一步驗證。

綜上所述，術(shù)后24 h內(nèi)VIS-max與心血管外科手術(shù)后AKI發(fā)生存在一定的相關(guān)性，并且可在一定程度上預(yù)測術(shù)后AKI的發(fā)生，提示VIS-max可能為心血管外科手術(shù)后AKI的早期診斷提供一定的指導(dǎo)價值。

利益沖突：無