6號(hào)染色體三體、嵌合及單親二體的產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷及臨床特征

曾婷 劉錦華 鄒永毅

(1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院 產(chǎn)前診斷中心，廣東 深圳 518053； 2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 延安 716000； 3.江西省婦幼保健院 產(chǎn)前診斷中心，江西 南昌 330006)

6號(hào)染色體屬于C組亞中著絲粒染色體，大小約為170Mb，共有216個(gè)OMIM基因，其中常染色體隱性遺傳病相關(guān)基因129個(gè)，常染色體顯性遺傳基因84個(gè)。6號(hào)染色體涉及的疾病包括帕金森病、遺傳性血色素沉著病、癲癇、精神分裂癥、癌癥、心臟病等。6號(hào)染色體三體(trisomy 6，T6)大多在胚胎期停育或在孕早期流產(chǎn)；嵌合型T6則是一種較罕見(jiàn)的染色體異常，可在活產(chǎn)兒中存在，臨床表型存在很大的差異。6號(hào)染色體6q24區(qū)間內(nèi)存在致病的印記基因PLAGL1或HYMAI，父源性6號(hào)染色體的單親二體[uniparental disomy 6，UPD(6)]與表觀遺傳疾病暫時(shí)性新生兒糖尿病1型(transient neonatal diabetes 1，TNDM1)(OMIM#601410)發(fā)病相關(guān)。本文對(duì)T6、嵌合型T6、UPD(6)的產(chǎn)生機(jī)制、發(fā)生率、臨床表型、實(shí)驗(yàn)室檢查、相關(guān)治療、預(yù)后及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行綜述，為6號(hào)染色體相關(guān)疾病產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷及遺傳咨詢提供參考。

1 6號(hào)染色體三體

1.1 產(chǎn)生機(jī)制及發(fā)生頻率 完全型T6是罕見(jiàn)的染色體數(shù)目異常，通常為致死性病變，胚胎時(shí)期停育或孕早期流產(chǎn)。據(jù)報(bào)道，完全型T6在7036例和2502例流產(chǎn)組織中檢出的比例分別為0.67%和0.52%[2,3]，江西省婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心在1028例流產(chǎn)組織中共檢出4例完全型T6，占比0.39%。

完全型T6或部分型T6的產(chǎn)生通常由親本配子減數(shù)分裂或細(xì)胞有絲分裂染色體不分離導(dǎo)致，包括生殖細(xì)胞形成過(guò)程中減數(shù)分裂不分離，異常的配子受精后形成三體型和單體型的合子，或由合子期有絲分裂錯(cuò)誤產(chǎn)生。6號(hào)部分三體大多數(shù)發(fā)生在染色體平衡易位攜帶者子代中。

1.2 臨床特征 完全型T6是指所有的細(xì)胞均為6號(hào)染色體三體，尚無(wú)活產(chǎn)兒報(bào)道。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道過(guò)6號(hào)染色體部分三體病例，其中6p三體綜合征患者有80例報(bào)道[4]，涵蓋新生兒到成年病例，病情的嚴(yán)重程度和癥狀取決于重復(fù)片段的大小、位置以及涉及的基因[5,6]。6p三體綜合征患者常伴有發(fā)育遲緩、智力障礙、部分伴有獨(dú)特的面部特征(小頭、高額頭、眼皮松弛等)[5,7]。有些6p部分三體患者無(wú)明顯異常表型或表型較輕，有基本的生活自理能力[8,9]。

1.3 治療與預(yù)后 6號(hào)部分三體臨床表型差異較大，對(duì)患者的干預(yù)主要為對(duì)癥處理，如對(duì)結(jié)構(gòu)畸形的手術(shù)治療，及對(duì)發(fā)育遲緩智力障礙的支持治療。對(duì)脊柱彎曲的物理矯正或手術(shù)治療等[9]。大多數(shù)6號(hào)部分三體患兒存在智力發(fā)育障礙，需接受特殊教育[12]。

1.4 鑒別診斷及實(shí)驗(yàn)室檢查 T6一般直接進(jìn)行染色體核型分析檢測(cè)，也可選取染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)、熒光定量PCR(quantitative fluorescent polymerase chain reaction，QF-PCR)及熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術(shù)進(jìn)行診斷。針對(duì)6號(hào)部分三體，CMA或基于高通量測(cè)序的低深度全基因組測(cè)序(copy number variation sequencing，CNV-seq)技術(shù)可用來(lái)確定重復(fù)區(qū)域的具體位置及片段大小，更為精準(zhǔn)和高效。

1.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及遺傳咨詢意見(jiàn) 完全型T6及部分型T6的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與夫婦是否存在生殖腺低比例T6、部分三體嵌合及平衡易位相關(guān)。若患者父母雙方的外周血染色體核型正常，排除生殖腺低比例嵌合等因素，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與正常人發(fā)生率無(wú)明顯差異。若患者父母一方染色體核型為6號(hào)部分三體，其子代的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)按理論計(jì)算為50%。若夫婦任一方攜帶了6號(hào)部分三體或平衡易位，可通過(guò)胚胎植入前篩查以獲得健康的胚胎，從而獲得健康的子代。

2 6號(hào)染色體三體嵌合體

2.1 概況 產(chǎn)前診斷中三體嵌合體的表型受到多種因素影響，如限制性胎盤嵌合、UPD中印記基因的影響、嵌合比例、嵌合細(xì)胞在不同組織器官中的分布等。T6嵌合體與宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、多發(fā)畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、皮膚色素異常等表型相關(guān)[13]。129 017例絨毛膜標(biāo)本遺傳學(xué)研究結(jié)果顯示，1923例樣本存在染色體異常嵌合現(xiàn)象，占比1.49%，其中T6嵌合發(fā)生頻率為0.2%[14]；Hsu等[15]回顧研究了151例羊水細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)3例存在比例低于7%的T6嵌合，其中有1例新生兒的外周血染色體核型分析未見(jiàn)T6嵌合。通過(guò)觀察與總結(jié)產(chǎn)前及產(chǎn)后T6嵌合的相關(guān)臨床表型，可為遺傳咨詢和診斷提供更為準(zhǔn)確的依據(jù)。

2.2 6號(hào)染色體三體嵌合體臨床特征 T6嵌合體在活產(chǎn)兒中表型差異大，與嵌合比例以及嵌合體在組織器官的嵌合分布密切相關(guān)，其主要與胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、身體、面部、肢體不對(duì)稱等多發(fā)畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，皮膚色素異常密切相關(guān)[13]。Petkovic等[16]報(bào)道在1例2歲男孩的線狀表皮痣成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)嵌合型T6，受累皮膚核型為47,XY,+6 ，此患兒外周血染色體核型為47,XY,+6/46,XY，F(xiàn)ISH結(jié)果顯示2/3細(xì)胞核型為47,XY, +6。出生時(shí)早產(chǎn)，患有黃疸，12個(gè)月時(shí)，手臂上有粗糙的、橙色的線性損傷，手臂上和腿上有色素沉著，身體狀況良好，發(fā)育正常，未見(jiàn)其他明顯的臨床異常癥狀。Destree等[17]報(bào)道的1例孕18周核型為mos 47,XX,+6/46,XX的嵌合體胎兒，產(chǎn)前超聲顯示多發(fā)畸形，包括腦積水、小腦蚓體發(fā)育不全、分裂手；患兒早產(chǎn)，產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)心臟室間隔缺損、腦積水、腸管發(fā)育不良、脊柱側(cè)彎、手指腳趾畸形、低位耳等多發(fā)畸形且伴有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和皮膚線狀性瘙癢。取其外周血和其他一些組織進(jìn)行染色體核型分析與FISH檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)外周血核型正常，手部和腹股溝區(qū)的成纖維細(xì)胞、胎兒臍帶成纖維細(xì)胞及羊水細(xì)胞的核型為嵌合型T6，比例分別為3%、20%、40%及13.3%(Ⅲ型嵌合)。FISH結(jié)果顯示：T6在肺組織、腎組織、腦組織、心臟組織及胎盤組織的嵌合比例分別為17%、7%、1%、13%及25%。在產(chǎn)前絨毛膜取樣中有5例T6嵌合比例小于10%的嵌合體為胎盤組織嵌合，胎兒表型正常，3例多發(fā)性先天畸形胎兒絨毛膜取樣的嵌合比例，F(xiàn)ISH結(jié)果顯示不同組織中，三體嵌合分布水平不同。另有文獻(xiàn)報(bào)道，有2例表型正常的胎兒，其胎盤組織的T6嵌合比例分別為10% 和6%；4例多發(fā)畸形胎兒中，經(jīng)羊膜穿刺術(shù)或絨毛膜取樣術(shù)后，其T6嵌合比例分別是13.3%、13.5%[13]、60%[18]和33%[19]。Wegner等[13]發(fā)現(xiàn)在同一胎兒的羊水細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、尿液細(xì)胞中核型分別為mos 47,XY,+6/46,XY，46,XY，mos 47,XY,+6/46,XY，T6嵌合比例分別為13.5%、0%、15%。此胎兒在孕40周出生后心臟超聲顯示肺動(dòng)脈瓣狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管和卵圓孔未閉等多發(fā)畸形且伴有生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。Chen等[18]報(bào)道1例胎兒，皮膚成纖維細(xì)胞存在嵌合比例為48%的T6合并母源性UPD(6)，在23周時(shí)因外腦膜和房室間隔缺損而宮內(nèi)死亡。還有文獻(xiàn)報(bào)道8例T6嵌合體中，有3例存在異常產(chǎn)前超聲表現(xiàn)，包括手指和腳趾、大腦、心臟或泌尿系統(tǒng)異常，手裂、雙臍靜脈、腎盂擴(kuò)張、頸部透明層增厚、先天性心臟病、腦積水。另外5例則表型正常。Wallerstein等[19]報(bào)道1例19+2周的胎兒，羊水細(xì)胞核型為mos 47,XX,+6,inv(9)(p11q13)/46,XX,inv(9)(p11q13)，產(chǎn)前超聲顯示雙臍靜脈、雙側(cè)腎盂擴(kuò)張6mm，股骨短，低體重。皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)分析，核型為46,XX, inv(9)(p11q13)。胎盤組織的核型分析發(fā)現(xiàn)，20個(gè)細(xì)胞均存在T6。因此，胎兒組織檢測(cè)結(jié)果提示限制性胎盤嵌合對(duì)胎兒可能具有表型影響效應(yīng)。Miller等[20]報(bào)道1例嵌合型T6活產(chǎn)嬰兒，右手和腹股溝成纖維細(xì)胞T6嵌合比例分別為3%和20%。胎兒在12周時(shí)出現(xiàn)發(fā)育遲緩、頸項(xiàng)透明層增厚。胎兒在25周時(shí)早產(chǎn)，出生時(shí)發(fā)現(xiàn)其有先天性心臟病，并指(趾)、肌肉張力低、吸吮不良、感音神經(jīng)性耳聾和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等表型。在其2歲時(shí)，發(fā)現(xiàn)有明顯的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。

2.3 治療與預(yù)后 胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)情況可通過(guò)超聲生長(zhǎng)發(fā)育曲線評(píng)估，對(duì)于病理性心率強(qiáng)制性選擇剖宮產(chǎn)。表皮痣可局部應(yīng)用質(zhì)類固醇治療，數(shù)天后瘙癢癥狀可以改善，但線性紅斑和(或)斑點(diǎn)丘疹持續(xù)存在。相關(guān)畸形可根據(jù)嚴(yán)重程度行手術(shù)矯正[13]。同時(shí)，T6嵌合體的活產(chǎn)兒，長(zhǎng)期的發(fā)育評(píng)估是至關(guān)重要的。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 T6嵌合體可通過(guò)胎兒皮膚組織活檢，羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞、臍帶血淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)技術(shù)包括G顯帶技術(shù)、FISH、CMA、CNV-seq。在胎兒超聲檢查出現(xiàn)異常的情況下，胎兒同時(shí)行臍血及羊水取樣用于細(xì)胞遺傳學(xué)分析是必要的[13]。羊膜穿刺術(shù)中對(duì)未培養(yǎng)的羊水細(xì)胞的分子遺傳分析對(duì)于證實(shí)嵌合體和遺傳定位非常重要。

2.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 在產(chǎn)前診斷中發(fā)現(xiàn)染色體嵌合體是目前遺傳咨詢領(lǐng)域的難點(diǎn)。由于不能評(píng)估在不同組織中的嵌合體分布，因而無(wú)法評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21]。嵌合體是介于整倍體和非整倍體之間，可能增加異常遺傳和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。嵌合體的表型取決于受累組織的類型和異常細(xì)胞的比例，有些嵌合體胚胎會(huì)繼續(xù)發(fā)育，但有些也會(huì)在早期就遭受流產(chǎn)的結(jié)局。由于胎盤存在限制性胎盤嵌合的情況，因而胎盤的核型有可能與胎兒的核型不甚相同，可出現(xiàn)假陽(yáng)性和(或)假陰性結(jié)果[22]。

3 6號(hào)染色體單親二體

3.1 概況 UPD是指在染色體核型中，整條同源染色體或部分片段均來(lái)源于雙親中的一方。每條染色體均可能發(fā)生UPD，其形成機(jī)制主要包括配子互補(bǔ)、三體自救、單體復(fù)制、有絲分裂異常等，UPD可能由于印記基因效應(yīng)或隱性基因純合突變導(dǎo)致相應(yīng)疾病的發(fā)生。

父源UPD(6)與TNDM1(OMIM#601410)相關(guān)[23]。在新生兒中，TNDM的發(fā)病率為1/500 000～1/400 000，TNDM大致可分為TNDM1、TNDM2、TNDM3 3種類型[24]，其中TNDM1占TNDM的多數(shù)，大部分病例與染色體6q24基因印記異常相關(guān)。正常情況下，母源6q24相關(guān)印記基因在配子形成過(guò)程中因甲基化而不表達(dá)，而該印記區(qū)間內(nèi)父源等位基因表達(dá)[25]。父源性UPD(6)時(shí)，6q24區(qū)域內(nèi)印記基因均來(lái)自父本，呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)狀態(tài)，導(dǎo)致TNDM1疾病發(fā)生[26]。此外，6q24區(qū)域父源性非平衡重復(fù)及母源性甲基化缺陷也是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因。根據(jù)臨床研究統(tǒng)計(jì)，TNDM1病例中父源UPD病例占41%，父源非平衡性重復(fù)占33%，母源性基因甲基化缺陷占26%[27]。TNDM1主要與6q24區(qū)域內(nèi)PLAGL1或HYMAI基因印記相關(guān)，與其突變無(wú)明顯相關(guān)性。母源性PLAGL1或HYMAI基因被甲基化在子代中不表達(dá)，父源性UPD(6)PLAGL1或HYMAI過(guò)表達(dá)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。部分患者由于父源性染色體6q24區(qū)域重復(fù)導(dǎo)致，理論上有50%的概率遺傳給后代。位于6p22.1區(qū)間的ZFP57基因突變可導(dǎo)致PLAGL1基因低甲基化而致??；PLAGL1基因低甲基化也可能與MLRP2(NM_001174081)、NLRP7(NM_001127255)和KHDC3L(NM_001017361)基因罕見(jiàn)突變相關(guān)，但臨床表型可能與6q24基因印記異常導(dǎo)致的TNDM1有所不同[27]。

大部分6q24 TNDM1具有正常的染色體核型，完全性UPD(6)主要是由于單體/三體自救導(dǎo)致，多為減數(shù)分裂中錯(cuò)誤形成的非整倍體在受精過(guò)程中發(fā)生補(bǔ)救后保持的正常二倍體形式，然而糾正過(guò)程的隨機(jī)性導(dǎo)致了UPD的發(fā)生。有研究顯示，在UPD病例中，發(fā)生糾正的二倍體細(xì)胞正常發(fā)育為胚胎，而三體細(xì)胞進(jìn)一步分化形成限制性胎盤嵌合(confined placental mosaicism，CPM)，CPM及UPD之間的聯(lián)系是支持三體自救產(chǎn)生UPD的主要因素[28]。

UPD的發(fā)生增加常染色體隱性遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[29]：6p21.33C4A基因突變導(dǎo)致的系統(tǒng)性紅斑狼瘡[30]，6p21.33CYP21A2基因突變導(dǎo)致的21-羥化酶缺乏癥[31]，6p21.1CUL7基因突變導(dǎo)致的3M綜合征[32]，6q23.3IFNGR1基因突變導(dǎo)致的IFN-γ受體1缺乏癥[33]，6p21.3TULP1基因突變導(dǎo)致的Leber先天性黑蒙癥15[34]，6p21.2MOCS1基因突變導(dǎo)致的互補(bǔ)組A的鉬輔因子(MoCo)缺乏癥等[35]。

3.2 臨床特征 父源性UPD(6)導(dǎo)致的TNDM1臨床特征可以分為3個(gè)時(shí)期：起病期、緩解期及復(fù)發(fā)期。起病期的主要臨床表型為宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，患兒出生時(shí)的體重明顯低于正常嬰兒[36]。有研究顯示，30名39周分娩的TNDM1嬰兒平均出生體重為1930g[37]。其原因可能與低胰島素水平相關(guān)，胰島素可促進(jìn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)，印記基因異常參與調(diào)控胚胎發(fā)育。大部分TNDM1患者出生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，被診斷為內(nèi)源性胰島素分泌低下導(dǎo)致的高血糖癥，患者在接受胰島素治療后，2歲左右身高體重可達(dá)正常水平[38]。另有一些TNDM1患者存在其他先天性畸形，如巨舌(44%)、臍疝(21%)、面部畸形(18%)、腎發(fā)育異常(9%)、先天性心臟病(9%)等[27]。根據(jù)病情變化接受胰島素治療，通常3個(gè)月內(nèi)可完全緩解，被稱為緩解期[27]。約一半TNDM1患者存在復(fù)發(fā)期，多發(fā)于青春期(約14歲)[36]。復(fù)發(fā)患者主要呈現(xiàn)出胰島素分泌不足或胰島素抵抗，需進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)控制或胰島素治療[39]。女性TNDM1患者在孕期妊娠糖尿病發(fā)病概率明顯增加，并存在轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯蕴悄虿〉娘L(fēng)險(xiǎn)[40]。

母源性UPD(6)一般無(wú)特定的臨床表型，現(xiàn)階段無(wú)明確證據(jù)證明母源性UPD(6)本身與臨床表型相關(guān)，部分?jǐn)y帶母源性UPD(6)出現(xiàn)的異常表型可能與T6嵌合導(dǎo)致的胎盤功能障礙或常染色體隱性致病基因純合子致病性等相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道1例6號(hào)三體嵌合(48%～66%)合并母源性UPD(6)的胎兒，孕23周超聲提示胚胎停育且存在房室間隔缺損[41]。1例絨毛檢測(cè)為6號(hào)三體嵌合，羊水核型為46,XN，母源性UPD(6)的女嬰，出生后3個(gè)月無(wú)臨床表型。Van等[42]報(bào)道了1例母源性UPD(6)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，40周足月出生，體重1.5kg，在其后來(lái)的評(píng)估中發(fā)現(xiàn)有精神智力發(fā)育遲緩，在其24歲被診斷出結(jié)節(jié)癥，31歲時(shí)出現(xiàn)腎小球彌漫性硬化及慢性小管間質(zhì)性腎炎，同年出現(xiàn)腎功能不全，35歲進(jìn)行腎移植，移植后出現(xiàn)繼發(fā)性尿路感染、甲狀腺功能減退、高鈣血癥，治療后無(wú)相關(guān)表型，生育正常后代。Iman等[43]報(bào)道1例唇腭裂患者，產(chǎn)前超聲無(wú)明顯異常，足月順產(chǎn)，出生體重3.7kg，評(píng)分正常，3個(gè)月行唇腭裂修復(fù)手術(shù)，9個(gè)月可獨(dú)坐，12個(gè)月語(yǔ)言發(fā)育正常，產(chǎn)后聽(tīng)力語(yǔ)言正常，2歲生長(zhǎng)發(fā)育正常，進(jìn)一步行為認(rèn)知功能評(píng)估正常，遺傳學(xué)檢查結(jié)果為母源性UPD(6)。Poke等[44]報(bào)道1例6q16.1q27母源性UPD患者，孕期胎動(dòng)偏少，孕中期超聲排畸未見(jiàn)異常，35周行剖宮產(chǎn)，出生體重1.2kg，出生后吞咽困難，鼻飼喂養(yǎng)，1歲因胃食管反流性疾病行手術(shù)治療，后期全面生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力落后。Carvalho等[45]報(bào)道1例母源性UPD(6)相關(guān)Wiskott-Aldrich綜合征女嬰，孕29+2周剖宮早產(chǎn)，出生體重為641g，外周血血小板明顯減少，見(jiàn)血斑和便血，反復(fù)輸注血小板治療，6個(gè)月腸潰瘍性腸道出血，此外還具有難治性濕疹和低聚球蛋白血癥，靜脈注射免疫球蛋白替代治療，臨床診斷為Wiskott-Aldrich綜合征。遺傳學(xué)檢測(cè)WASP基因c.1276_1285 delGCCCCTGGTG(p.Ala426GlyfsX15)雜合突變及母源性UPD(6)，對(duì)WASP蛋白進(jìn)行功能研究發(fā)現(xiàn)該女性患者外周血中存在變異。Wiskott-Aldrich綜合征是一種X連鎖隱性遺傳疾病，可導(dǎo)致血小板和免疫細(xì)胞功能異常，患者多為男性，推測(cè)可能與母源性UPD(6)和異常X染色體非隨機(jī)失活的病理生理有關(guān)。

3.3 治療與預(yù)后 6q24相關(guān)的短暫性新生兒糖尿病(6q24 TNDM)的診斷應(yīng)具有以下臨床特征：①嚴(yán)重的宮內(nèi)生長(zhǎng)受限；②足月出生6周后出現(xiàn)高血糖、胰島素水平低下等臨床表型，接受胰島素治療后多數(shù)癥狀在起病18個(gè)月后消失；③約半數(shù)在兒童期或之后會(huì)發(fā)展為2型糖尿病并持續(xù)終生，要與其他特殊類型新生兒糖尿病區(qū)別診斷，如KCNJ11-ABCC8相關(guān)新生兒糖尿病、INS相關(guān)新生兒糖尿病、葡萄糖激酶相關(guān)新生兒糖尿病、PDX1相關(guān)新生兒糖尿病等。臨床診斷建議對(duì)以下指征進(jìn)行評(píng)估，包括出生體重、身長(zhǎng)、頭圍以及隨后的生長(zhǎng)參數(shù)、舌頭大小等畸形檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和發(fā)育評(píng)估、肝臟和腎臟超聲檢查、腦部MRI檢查、血清葡萄糖濃度、C肽測(cè)量、胰腺β細(xì)胞自身抗體、肝功能和甲狀腺功能等。臨床診斷的患者需進(jìn)一步行基因檢測(cè)確診。

TNDM1患者應(yīng)在發(fā)病2周內(nèi)進(jìn)行治療，隨時(shí)監(jiān)控血糖含量，治療方案與1型糖尿病相似，根據(jù)血糖含量調(diào)節(jié)胰島素用量，當(dāng)血糖濃度正常穩(wěn)定時(shí)，可停止使用胰島素。病情緩解時(shí)，應(yīng)時(shí)刻注意患者復(fù)發(fā)的可能性，復(fù)發(fā)時(shí)常表現(xiàn)出口渴、多尿和反復(fù)性細(xì)菌感染等。如糖尿病復(fù)發(fā)，所需胰島素劑量往往少于1型糖尿病所需的劑量，部分輕癥復(fù)發(fā)患者可通過(guò)磺酰脲等藥物或飲食調(diào)控治療[46]。一些患者具有大舌癥表型，可引起氣道阻塞，需介入治療的巨舌癥尚未見(jiàn)報(bào)道，后期需定期(一般為6個(gè)月)監(jiān)測(cè)血糖、生長(zhǎng)情況(身高、體重、頭圍等)，評(píng)估智力發(fā)育、需要特殊教育與否，避免出現(xiàn)糖尿病或心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素(如體重過(guò)度增加)[47]。

3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室診斷常用的分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法包括DNA甲基化分析、CMA、UPD分析、針對(duì)性重復(fù)分析和單基因測(cè)序分析。DNA甲基化分析可檢測(cè)6q24差異性甲基化區(qū)(differntially DNA methylated region，DMR)甲基化不足，從而診斷6q24 TNDM。甲基化分析可檢測(cè)各種原因?qū)е碌募谆惓?，但無(wú)法明確具體遺傳機(jī)制。CMA技術(shù)能夠在全基因組水平進(jìn)行掃描，可檢測(cè)染色體不平衡拷貝數(shù)變異以及一定比例的嵌合體，并通過(guò)SNP探針檢測(cè)到大多數(shù)UPD和三倍體。通過(guò)CMA技術(shù)，可檢測(cè)UPD(6)或6q24父源性重復(fù)所導(dǎo)致的TNDM1。UPD分析技術(shù)可檢測(cè)部分性或完全性6號(hào)UPD、6q24目標(biāo)序列微重復(fù)?？墒褂枚喾N方法檢測(cè)PLAGL1和HYMAI父本拷貝數(shù)變化，通過(guò)全外顯子組測(cè)序技術(shù)可診斷UPD引起的常染色體隱性遺傳疾病(CULT7、C4A等基因突變)。

3.5 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見(jiàn) 父源性UPD導(dǎo)致的6q24 TNDM患者(父母及患者核型正常)，或因UPD導(dǎo)致的常染色體隱性疾病患者，由于UPD為新發(fā)隨機(jī)突變，生育下一代患病的風(fēng)險(xiǎn)與正常夫婦無(wú)顯著區(qū)別。