影響經(jīng)口激光手術(shù)治療聲門型喉癌療效因素的研究▲

周劍盛 綜述 范國康審校

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州市 310009)

喉癌經(jīng)口激光手術(shù)，是出現(xiàn)于19世紀(jì)70年代的一種微創(chuàng)治療喉癌的手術(shù)方式，因很好地兼顧了腫瘤學(xué)療效和喉功能保護，目前在喉癌治療中占據(jù)了越來越大的比例。因此影響手術(shù)預(yù)后的因素也為越來越被關(guān)注。雖然對喉癌開放手術(shù)的預(yù)后因素已經(jīng)有了許多研究，但是喉癌經(jīng)口激光手術(shù)有著不同于傳統(tǒng)手術(shù)的手術(shù)徑路和切割方式，其預(yù)后的影響因素目前尚無定論。下面我們將對影響喉癌經(jīng)口激光手術(shù)療效的因素作一綜述。

1 喉癌激光手術(shù)概述及問題

喉癌是繼肺癌之后排名第二的上呼吸道癌癥[1]，全世界的發(fā)病率為5.1～10/10萬，每年死于喉癌者約88 000人。喉癌的臨床表現(xiàn)有聲嘶、血痰、咽痛、咽異物感、進食嗆咳、呼吸困難以及吞咽困難等，過去的手術(shù)治療方式為頸外徑路開放手術(shù)，雖然有良好的腫瘤學(xué)療效，但是術(shù)中需要氣管切開，術(shù)后需要插胃管，手術(shù)并發(fā)癥多，住院時間長，手術(shù)費用高。直至19世紀(jì)70年代CO2激光應(yīng)用于治療喉癌，才實現(xiàn)喉癌的微創(chuàng)治療。

喉癌激光手術(shù)(TLM)不需要氣管切開，術(shù)后無須放置胃管，顯著地降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率和治療費用，是喉癌手術(shù)方式的一次重大轉(zhuǎn)變。目前TLM主要用于治療早期聲門型喉癌，早期聲門型喉癌通常指Tis、T1及T2且無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者[2]。TLM治療早期喉癌與放療、開放手術(shù)療效相當(dāng)，其局部控制率在80%～94%，喉保留率大于94%[3]。TLM作為一種全新的手術(shù)方式，正確理解其治療療效的影響因素以及提高手術(shù)療效是目前亟待解決的課題。對于喉癌開放手術(shù)的影響因素，目前已有廣泛而深入的研究，TNM分期作為喉癌預(yù)后的主要影響因素已經(jīng)是國際共識。但TNM分期沒能表達(dá)出喉癌的浸潤深度和方向的細(xì)微差異，對指導(dǎo)激光手術(shù)方案的選擇作用不全面和有限。為了全面理解TLM療效的影響因素，進一步提高手術(shù)療效，需要就TLM治療早期聲門型喉癌預(yù)后的可能影響因素作一具有一定深度及廣度的研究。

2 T分期與預(yù)后

無論是開放手術(shù)還是放療，T分期越高預(yù)后越差。但是對于TLM治療的喉癌而言，其預(yù)后是否與T分期有關(guān)仍值得商榷。一方面是由于早期喉癌固有的良好治愈率，另一方面來自于TLM嚴(yán)格的病例選擇(均為早期喉癌，且在顯微鏡下暴露充分)。Rucci等[4]在2010年報道Tis期TLM術(shù)后復(fù)發(fā)率為6.67%(1/15)，T1a期復(fù)發(fā)率為18.87%(10/53)，T1b期復(fù)發(fā)率為76.92%(10/13)，各組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。黃志剛[5]分析了TLM治療聲門型喉癌的793患者，發(fā)現(xiàn)T1b、T2的早期聲門型喉癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高于T1a、Tis的早期聲門型喉癌患者。Lucioni等[6]通過研究177名T1-T2聲門型喉癌的資料，發(fā)現(xiàn)pT1a患者的無病生存期較pT1b或pT2患者顯著延長。

目前大部分學(xué)者支持T分期對喉癌預(yù)后的影響是存在的。T1a或Tis的病例術(shù)后預(yù)后較好，而T1b或T2的病例，其術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性增大，手術(shù)范圍應(yīng)適當(dāng)擴大，且術(shù)后隨訪應(yīng)加強。

3 前聯(lián)合累及對預(yù)后的影響

對于侵犯前聯(lián)合的早期聲門型喉癌能否行經(jīng)口激光手術(shù)一直存在著爭議。多項研究表明，累及前聯(lián)合的聲門型喉癌在激光手術(shù)后的復(fù)發(fā)率升高[4，7-8]，甚至一些外科醫(yī)生認(rèn)為累及前聯(lián)合是喉癌激光手術(shù)的禁忌證[9-10]。前聯(lián)合難以暴露，導(dǎo)致腫瘤無法完全切除及切緣無法保證陰性，是其被視為禁忌證的主要原因[7，10]。文獻(xiàn)報道有3個解剖上的原因可以解釋前聯(lián)合受累與高復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系：①前聯(lián)合比聲帶的任何部位更接近甲狀軟骨支架，且該處無肌肉和軟骨膜覆蓋，因而腫瘤很容易由此處侵犯甲狀軟骨板；②在前聯(lián)合中央，僅有一條纖維韌帶束來分隔黏膜和軟骨，該韌帶是前聯(lián)合腱，在肌腱進入甲狀軟骨處無內(nèi)軟骨膜覆蓋，因而腫瘤容易入侵甲狀軟骨板；③如果前聯(lián)合的腫瘤向聲門下轉(zhuǎn)移，可以輕易地穿透環(huán)甲膜[11]。

另外一些學(xué)者認(rèn)為，累及前聯(lián)合的聲門型喉癌并不會降低局部控制率，適合于激光手術(shù)治療[12-16]。因為前聯(lián)合腱的存在，表淺的累及前聯(lián)合的喉癌極少浸潤甲狀軟骨。前聯(lián)合腱是由甲狀會厭韌帶、聲韌帶、彈性圓錐組成的致密纖維結(jié)締組織，不含有腺體、血管以及淋巴管[17-18]。Kirchner等[19]認(rèn)為前聯(lián)合腱可能有作為癌擴散屏障的作用而阻止喉癌侵犯甲狀軟骨，將其限制在聲帶內(nèi)。Lee等[12]的研究表明，累及前聯(lián)合的聲門型喉癌的局部控制率和5年生存率無明顯差異，他認(rèn)為這種結(jié)果可能是由于其嚴(yán)格的病例選擇，排除了喉部暴露差及懷疑甲狀軟骨及喉外浸潤的病例。

目前累及前聯(lián)合對TLM治療早期聲門型喉癌預(yù)后的影響還存在爭議。這種爭議可能來自于醫(yī)生的技術(shù)水平不同、病例的構(gòu)成比例(Tis、T1、T2各自所占的比例)、前聯(lián)合的累及程度、種族差異等因素。對于累及前聯(lián)合的喉癌，醫(yī)生熟練的技術(shù)及喉癌的充分暴露是手術(shù)成功的關(guān)鍵。為了了解前聯(lián)合累及對喉癌預(yù)后的影響，需要大樣本量的累及前聯(lián)合早期喉癌激光治療的長期隨訪資料。

4 喉癌侵犯方向和深度

不但喉癌向前累及前聯(lián)合會影響預(yù)后，早期聲門型喉癌向其他方向的侵犯和浸潤深度對顯微激光手術(shù)療效也有影響。Lee等[12]和Lucioni等[6]的研究均發(fā)現(xiàn)喉癌向后侵犯累及杓部會影響喉癌激光手術(shù)的療效。原因可能是喉癌累及杓部時，由于氣管插管的影響，致術(shù)中操作困難。黃志剛[25]認(rèn)為，麻醉插管的影響可通過調(diào)整插管的位置，選用直徑小的插管、短暫取出插管的方式來解決；同時激光可切除部分或全部杓狀軟骨，因此單側(cè)受侵仍可選擇激光手術(shù)，而雙側(cè)受侵則是禁忌證。此外，若喉癌進一步累及甲狀軟骨，容易擴散至聲門旁間隙。一部分學(xué)者認(rèn)為，喉癌向下累及聲門下區(qū)也是喉癌復(fù)發(fā)的高危因素[6，12，16]。聲門下區(qū)富含腺體組織、血管、淋巴管等結(jié)構(gòu)，累及此處的喉癌容易發(fā)生擴散。累及聲門下區(qū)的喉癌則容易穿透環(huán)甲膜，進一步形成喉外浸潤[26]。Lee等[12]發(fā)現(xiàn)喉癌向上累及喉室時的局部復(fù)發(fā)率增高，但無顯著性差異。這可能與喉室內(nèi)病變隱蔽，難以完全切除有關(guān)。Mortuaire等[16]和Peretti等[27]研究發(fā)現(xiàn)，累及聲帶肌對患者的無病生存期有負(fù)面影響，這也許與黏膜下擴散更易復(fù)發(fā)有關(guān)。甲杓肌受累會影響聲帶活動度，若有聲帶活動受限以及固定，則需要擴大手術(shù)范圍。是否存在聲帶肌累及則需要術(shù)后病理明確。對于聲帶肌累及的喉癌的術(shù)后處理，目前尚無文獻(xiàn)報道。建議患者縮短隨訪周期，密切關(guān)注聲音情況。

綜合目前的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，喉癌不同的侵犯方向和深度可能對顯微激光手術(shù)療效有一定影響。更多研究資料的支持有助于手術(shù)醫(yī)生針對不同情況采取有效的措施。

5 手術(shù)分型與預(yù)后

2000年歐洲喉科學(xué)會制定了喉顯微激光手術(shù)聲帶切除的分類方案。聲帶切除分為Ⅰ～Ⅴ型。Ⅰ型聲帶切除：切除聲帶黏膜；Ⅱ型聲帶切除：切除聲帶黏膜及聲韌帶；Ⅲ型聲帶切除：切除聲帶黏膜、聲韌帶及部分聲帶?。虎粜吐晭谐喝晭谐?，包括聲門旁間隙；Ⅴ型聲帶切除：切除全聲帶，以及前聯(lián)合或杓狀軟骨或部分聲門上或部分聲門下結(jié)構(gòu)[28]。

Rucci等[4]研究表明，除了Ⅲ、Ⅳ型聲帶切除，其他類型的聲帶切除術(shù)均有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。這種結(jié)果可能與Ⅰ、Ⅱ型聲帶切除的切除范圍不足，以及Ⅴ型聲帶切除術(shù)處理的病變累及范圍較大有關(guān)。任何有杓部活動改變或甲狀軟骨侵犯征象的患者均不適合Ⅴ型聲帶切除。杓部活動度的判斷需要在喉鏡下仔細(xì)觀察，并利用影像學(xué)檢查(CT、MR)以排除環(huán)杓關(guān)節(jié)及其周圍肌肉的浸潤。甲狀軟骨有無腫瘤浸潤，則需要影像學(xué)(CT、MR)評估。Rucci等[4]認(rèn)為，Ⅴ型聲帶切除術(shù)適合那些僅在黏膜表面浸潤而無超過中線的患者(AC0、AC1)。Remacle等[29]和Pirrore等[30]建議對于T1b及T2或病變較廣泛或侵犯前連合的T1a病例行Ⅳ型及Ⅴ型聲帶切除術(shù)。

對于Ⅰ、Ⅱ型聲帶切除，雖然可能會導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高，但只要術(shù)后嚴(yán)密隨訪，復(fù)發(fā)后及時再次行激光手術(shù)，仍有較好的效果。因為Ⅰ、Ⅱ型聲帶切除對聲帶黏膜的損傷小，術(shù)后患者的聲音質(zhì)量較高，對于表淺且局限的喉癌仍然可以選擇Ⅰ、Ⅱ型聲帶切除。而對于V型聲帶切除，則需要做好術(shù)前評估，排除甲狀軟骨以及杓狀軟骨的侵犯，只有如此才能降低Ⅴ型聲帶切除的復(fù)發(fā)率。只有綜合考慮喉癌的位置以及擴散途徑，合理選擇手術(shù)方式，才能確實的提高喉癌預(yù)后。

6 手術(shù)切緣的影響和處理方式

在TLM治療早期聲門型喉癌中，一部分陽性切緣的患者并不會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，以及陽性切緣與喉癌復(fù)發(fā)的關(guān)系仍不明確是被廣泛接受的。

美國頭頸外科學(xué)會的成員，普遍認(rèn)為頭頸部惡性腫瘤的陰性切緣是在顯微鏡下切緣距離腫瘤>5 mm。但是聲門區(qū)的惡性腫瘤因為此處血管及淋巴管分布少，不易擴散，切緣距離2 mm已被認(rèn)為是安全切緣[31]。許多文獻(xiàn)支持切緣陽性可提高喉癌復(fù)發(fā)率。Peretti等[13]報道595例聲門型喉癌(Tis-T3)，陽性的手術(shù)切緣與下降的局部生存率有明顯關(guān)系。Fiz等[32]對507例Tis-T1b患者以及127例T2患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Tis-T1b患者手術(shù)切緣為深部的陽性切緣或多個表淺的陽性切緣，則疾病特異性生存率以及無復(fù)發(fā)生存率顯著降低；T2患者手術(shù)切緣為多個表淺的陽性切緣時，疾病特異性生存率顯著降低，而T2患者手術(shù)切緣為單個表淺的陽性切緣或多個表淺的陽性切緣或深部的陽性切緣，無復(fù)發(fā)生存率顯著降低。Crespo等[33]報道的40例聲門型喉癌陽性的手術(shù)切緣與下降的局部生存率有關(guān)，陽性切緣的局部復(fù)發(fā)率為37.5%，而陰性切緣的局部復(fù)發(fā)率為0。Blanch等[34]報道了107例累及前聯(lián)合的聲門型喉癌，同樣表示出陽性的手術(shù)切緣與下降的局部生存率有明顯關(guān)系。也有一些學(xué)者認(rèn)為切緣陽性對喉癌的預(yù)后無明顯影響。多個回顧性研究表明，T1喉癌經(jīng)口激光治療后陽性或可疑陽性的切緣對局部復(fù)發(fā)率無影響[15，16，35～38]。Hartl等[15]報道142例行TLM的喉癌患者陽性切緣、可疑陽性、陰性切緣的局部控制率分別是60%、80%、90%，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Mortuaire等[16]的研究也表明，陽性切緣與局部復(fù)發(fā)率沒有顯著關(guān)系。

這種差異可能與標(biāo)本的病理難以判斷有關(guān)。標(biāo)本組織過小、激光對標(biāo)本的熱損傷，以及組織皺縮使得病理醫(yī)生對切緣的判斷產(chǎn)生困難。CO2激光切割形成的切緣會存在0.3 mm的炭化帶，并且與激光接觸的組織還有4～8層細(xì)胞層發(fā)生變性壞死[39]。此外，喉癌的手術(shù)切緣是在切除標(biāo)本后的殘余組織上取少量組織。這種切緣的選取方法，并不能完全代表整體手術(shù)切緣的情況，使得切緣的準(zhǔn)確率下降。Br?ndbo等[37]的研究表明，報道為陽性及可疑陽性的病例有36%，但只有10%的患者真正出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。Preuss等[36]在病理報告為陽性或可疑陽性的情況下，再次行喉顯微激光手術(shù)，證實確實腫瘤未完全切除者占40%。因此陽性切緣不一定就是代表腫瘤的不完全切除。Lee等[40]發(fā)現(xiàn)，切緣陽性患者的5年控制率比切緣陰性的5年控制率高(97.7% vs. 93.2%，P=0.556)，結(jié)果表明在腫瘤充分暴露的情況下，一位富有經(jīng)驗的外科醫(yī)師對手術(shù)切緣的判斷可能比病理結(jié)果更具有臨床意義。

雖然目前文獻(xiàn)報道喉癌CO2激光手術(shù)切緣的處理和其對療效的影響有多種不同觀點，但是術(shù)后獲得無瘤切緣是手術(shù)醫(yī)生的最重要目標(biāo)之一，也是喉癌激光手術(shù)療效的保證。對于Tis、病變局限的T1來說，可以采用期待療法+密切隨訪；但是對于一些累及聲帶全長或前聯(lián)合或聲帶突或聲帶肌的T1、以及T2喉癌，因為其發(fā)生黏膜下浸潤的可能性大，多次切除獲取無瘤切緣或許可以提高預(yù)后。

7 關(guān)于計劃性分塊切除

整塊切除，是切除腫瘤及腫瘤周圍組織，并且不破壞腫瘤完整性的一種手術(shù)方式。這種手術(shù)方式可以避免腫瘤的種植、淋巴或血液轉(zhuǎn)移，是腫瘤手術(shù)的重要原則。但是在經(jīng)口激光手術(shù)中，因為當(dāng)腫瘤體積過大或累及范圍廣或累及深度無法預(yù)計等原因，整塊切除難以完成。因此Steiner[42]引入了分塊切除技術(shù)，并認(rèn)為分塊切除可以達(dá)到整塊切除的效果，他報告了240例使用分塊切除技術(shù)治療的早期聲門型喉癌，局部復(fù)發(fā)率為6%，5年總體生存率為86.5%，預(yù)后與開放手術(shù)無明顯差異?？赡茉蛉缦拢孩偌す獠幌駛鹘y(tǒng)的手術(shù)刀，切割腫瘤不會引起腫瘤的播散；②激光的熱效應(yīng)可以使腫瘤細(xì)胞凝固、炭化甚至氣化；③激光有封閉小血管及淋巴管的作用[43]。此外，在顯微鏡的輔助下，分塊切除可以更好地評估腫瘤的浸潤深度，確保腫瘤的完全切除。

Steiner[42]引入的分塊切除技術(shù)與整體切除的腫瘤切除原則相悖，許多學(xué)者認(rèn)為分塊切除會降低局部控制率，誘發(fā)腫瘤的種植、淋巴或血液轉(zhuǎn)移。Schenk等[44]研究發(fā)現(xiàn)，激光可以封閉小血管，但是沒有封閉淋巴管的作用。若進行分塊切除，則淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險將提高。Sapundzhiev等[45]的動物實驗也證實了這一點，其將VX2 SCC腫瘤細(xì)胞注射入143只新西蘭白兔的耳廓建立腫瘤模型，然后隨機分成兩組，待腫瘤形成后分別行整塊切除及分次切除，術(shù)中無同步實行淋巴結(jié)清掃。術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.6%(整塊)vs 47.7%(分次)(P=0.01)。VX2 SCC腫瘤細(xì)胞株建立的腫瘤模型是高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的腫瘤模型，同類的研究相當(dāng)缺乏。由于激光對淋巴管封閉的不確定性和研究資料的匱乏，使得分塊切除對預(yù)后的影響尚未有定論。然而，Steiner及其他從事顯微激光治療喉癌的學(xué)者報道的大量聲門型喉癌顯微激光切除臨床實踐數(shù)據(jù)取得了很好的預(yù)后結(jié)果，在提高保喉率的同時5年生存率與開放性手術(shù)的結(jié)果相當(dāng)[12-13， 15， 42]，并在聲門上型喉癌[46]及下咽癌[47]中得到類似的結(jié)果。支持喉癌顯微激光分塊切除的學(xué)者認(rèn)為，由于Reinke間隙缺乏淋巴管[48]，所以對于Tis、T1聲門型喉癌而言，多次切除并不會影響預(yù)后。對于T2甚至T3、T4聲門型喉癌而言，分次切除可以觀察腫瘤的深部邊界，對完全切除腫瘤意義重大。顯然，顯微激光分塊切除技術(shù)提高了喉癌經(jīng)口手術(shù)的切除率。分塊切除概念的引入在腫瘤治療中是革命性的，是在顯微激光切除喉癌中的特例，或是腫瘤切除原則的轉(zhuǎn)變，但現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早。

8 喉咽反流與復(fù)發(fā)風(fēng)險

Qadeer等[49]認(rèn)為，喉咽反流與喉癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，使用質(zhì)子泵抑制劑可以防止喉癌前病變的進展及減少喉癌的復(fù)發(fā)。使用抑酸劑與不用抑酸劑發(fā)生喉癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險比為0.38(95% CI 0.16-0.92)，這意味著使用抑酸劑可以降低62%復(fù)發(fā)的風(fēng)險。至于抑酸治療可以降低喉癌復(fù)發(fā)的原因，可能是由于抑酸治療本身具有抗腫瘤效應(yīng)，也可能是因為抑酸治療減少了喉內(nèi)組織在胃酸內(nèi)的暴露。也有學(xué)者認(rèn)為并非喉咽反流引起喉癌復(fù)發(fā)，而是因為有喉咽反流及胃食管反流的病人里，吸煙及飲酒比例較高，而吸煙、飲酒是喉癌發(fā)生及復(fù)發(fā)的危險因素[50]。雖然目前沒有關(guān)于喉咽反流對TLM治療喉癌預(yù)后影響的文獻(xiàn)，但是參考喉咽反流在喉癌發(fā)生及在開放手術(shù)中的影響，喉癌TLM術(shù)后可以推薦使用抑酸劑。

綜上所述，TLM治療早期聲門型喉癌療效降低的可能影響因素有：病變累及前聯(lián)合、切緣陽性、病變累及喉內(nèi)其他部位(聲門下、聲帶肌、喉室、杓部)、T1b或T2、Ⅰ型或Ⅴ型聲帶切除、分塊切除。當(dāng)然病變的暴露程度及醫(yī)生的技術(shù)也會對喉癌的療效產(chǎn)生影響，只有病變暴露充分，加上出色的技術(shù)，才能完全切除病變。當(dāng)使用激光治療早期聲門型喉癌時，需要考慮喉癌的大小、浸潤深度、侵犯方向和累及部位。腫瘤的TNM分期無法表示這些差異，對指導(dǎo)激光手術(shù)作用有限。Rucci等[24]根據(jù)前聯(lián)合累及程度提出的AC分級，以及Harwood等[51]根據(jù)聲帶活動度提出的T2分級，體現(xiàn)了對早期聲門型喉癌分級的必要性。建立一個更加完善的早期喉癌的分級方式有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇手術(shù)切除的范圍和深度，提高TLM治療早期聲門型喉癌的療效。

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