平腸湯治療慢性復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察

劉 夢，杜位良

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)作為炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的常見亞型，是一種慢性且易復(fù)發(fā)的腸道炎癥性疾病。近年來該病發(fā)病率和患病率不斷上升，但其病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，已成為世界上的難治性疾病之一[1]。中醫(yī)認(rèn)為UC的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)[2]，慢性復(fù)發(fā)型UC患者病程較長，久治或誤治易致病機(jī)轉(zhuǎn)化，常出現(xiàn)虛實(shí)夾雜的臨床表現(xiàn)，其治療更成為臨床難點(diǎn)。平腸湯是在中醫(yī)扶正祛邪理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合UC的病機(jī)及臨床特點(diǎn)，選取治療UC的經(jīng)典方劑化裁而成。本研究采用自擬平腸湯治療慢性復(fù)發(fā)型UC患者的效果及安全性較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月—2019年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院診治的120例UC患者，遵循前瞻性原則，采用隨機(jī)、對照、平行的研究方法，將120例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組60例。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程及病情程度等基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[4]制定的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)，慢性復(fù)發(fā)型指臨床緩解期再次出現(xiàn)癥狀的臨床類型。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性復(fù)發(fā)型UC診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）處于疾病活動期（改良Mayo評分≥ 3分）；（3）年齡 18～65歲；（4）自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）初發(fā)型及緩解期UC患者；（2）有嚴(yán)重并發(fā)癥或合并嚴(yán)重心肺等系統(tǒng)疾病、肝腎功能損害及惡性腫瘤患者；（3）妊娠期或哺乳期女性患者；（4）嚴(yán)重過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克兴幬锍煞执嬖谶^敏反應(yīng)者；（5）精神病患者、認(rèn)知功能障礙者。

1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而誤納入者；（2）違背本研究方案，治療期間未按照本研究規(guī)定用藥，合并應(yīng)用其他治療UC的藥物或手段導(dǎo)致影響臨床療效和安全性評價者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差；（2）發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥不能繼續(xù)完成本研究者；（3）自動退出者；（4）失訪者。

1.5 治療方法

1.5.1 觀察組 予餐后口服平腸湯（黨參15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，白芍12 g，陳皮12 g，白頭翁10 g，黃連10 g，黃柏10 g，防風(fēng)10 g，秦皮10 g，地榆10 g，槐花10 g，延胡索10 g，甘草6 g），兼食滯者加雞內(nèi)金、山楂、枳實(shí)；久瀉不止者, 加升麻、葛根、訶子；心煩失眠者加柴胡、酸棗仁；以上藥物均由醫(yī)院煎藥室代煎，過濾濃縮成每袋150 mL，1袋/次，3次/d，連續(xù)服用8周。

1.5.2 對照組 予餐前口服美沙拉秦腸溶片（黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20103359，規(guī)格:0.25 g），1.0 g/次，3次/d，療程同觀察組。兩組治療期間均囑患者清淡飲食、忌辛辣刺激食物及煙酒。

1.6 綜合療效評價

1.6.1 臨床療效 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]，緩解：臨床癥狀消失，復(fù)查腸鏡見黏膜大致正?；驘o活動性炎癥。有效：臨床癥狀基本消失, 復(fù)查腸鏡見黏膜輕度炎癥。無效：臨床癥狀、腸鏡復(fù)查均無改善。臨床總有效率=（緩解例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)：8周療程結(jié)束后，在6個月隨訪期間患者臨床癥狀再發(fā)。

1.6.2 主要臨床癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，于治療前后分別根據(jù)UC患者主要臨床癥狀（腹瀉、黏液膿血便、腹痛）表現(xiàn)程度分級評分。無癥狀：0分；輕度：1分；中度：2分；重度：3分?？偡譃槿?xiàng)指標(biāo)分?jǐn)?shù)之和。

1.6.3 采用改良Mayo評分系統(tǒng)[4]評價兩組患者治療前后疾病的活動性 臨床緩解：總評分≤2分且無單個分項(xiàng)評分＞1分；有效：評分相對于基線值的降幅≥30%以及≥3分，且便血的分項(xiàng)評分降幅≥1分或該分項(xiàng)評分為0或1分。輕度活動：3～5分；中度活動：6～10分；重度活動：11～12分。見表2。

表2 改良的Mayo評分系統(tǒng)評分標(biāo)準(zhǔn)

1.6.4 結(jié)腸鏡評分 參考Baron內(nèi)鏡分級評分法[6]評定。0級：黏膜正常，無自發(fā)性或接觸性出血記0分；I級：黏膜損害但無出血記1分；II級：黏膜損害伴中度接觸性出血記2分；III級：潰瘍形成伴自發(fā)性出血記3分。治療前后分別行結(jié)腸鏡檢查，根據(jù)內(nèi)鏡表現(xiàn)予以評分。

1.6.5 生存質(zhì)量評分 采用炎癥性腸病問卷(inflammatory bowel disease questionnaire,IBDQ)[7]評估患者治療前后的生存質(zhì)量。IBDQ量表總涵蓋32個項(xiàng)目，分別從腸道癥狀、全身癥狀、社會功能以及情感功能四個維度進(jìn)行評分，總分32～224分，分值高者生存質(zhì)量更優(yōu)。

1.7 炎癥指標(biāo)檢測 分別于治療前后抽取所有患者空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-10水平，按照試劑盒說明嚴(yán)格操作。

1.8 安全性評價 記錄兩組患者在治療期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)，治療前、后分別檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)，評估兩組安全性指標(biāo)變化。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分類資料、有序資料以例（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例完成情況 納入120例患者總共完成研究者112例，其中觀察組57例，對照組55例。脫落7例（觀察組3例，對照組4例），剔除1例（對照組）。

2.2 兩組臨床療效和復(fù)發(fā)率比較 治療后，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，而復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組改良Mayo及Baron內(nèi)鏡評分比較 治療前，兩組改良Mayo及Baron內(nèi)鏡評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組的改良Mayo和Baron評分均比治療前下降，且觀察組比對照組下降幅度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組臨床療效和復(fù)發(fā)率比較

表4 兩組患者改良Mayo評分及Baron內(nèi)鏡評分比較

2.4 兩組主要臨床癥狀總積分變化 治療前，兩組臨床癥狀總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組臨床癥狀均較前改善，且觀察組比對照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者的主要臨床癥狀總分比較

2.5 兩組生存質(zhì)量比較 治療前，兩組IBDQ四個維度評分及總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組生存質(zhì)量均較前明顯改善，各維度評分均較治療前上升（P＜0.05）），且觀察組治療后的生存質(zhì)量更優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 6。

表6 兩組患者的IBDQ量表評分比較

2.6 兩組細(xì)胞因子表達(dá)水平變化 治療前，兩組TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均較治療前顯著下調(diào)，IL-10水平均較治療前上調(diào)（P＜0.05）），且治療組比對照組的變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組細(xì)胞因子表達(dá)水平比較

2.7 安全性評價 治療期間，觀察組未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。對照組出現(xiàn)1例惡心不適，1例腹脹，均自行緩解。兩組患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)治療后復(fù)查未見明顯改變。治療及隨訪期間兩組均無重大不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討論

UC是一種主要累及結(jié)直腸黏膜及黏膜下層的腸道炎癥性疾病，以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀為主要臨床表現(xiàn)[8]。誘導(dǎo)并維持臨床緩解以及黏膜愈合，防治并發(fā)癥，改善患者生命質(zhì)量是UC的治療目標(biāo)[8]。達(dá)到該目標(biāo)，維持治療尤為重要。5-氨基水楊酸（5-ASA）制劑雖作為治療輕中度UC及維持治療的推薦用藥[9]，但仍有部分患者使用后無效或不能耐受其不良反應(yīng)[10]。用于治療重度UC的糖皮質(zhì)激素、生物制劑等，因其不良反應(yīng)明顯、醫(yī)療費(fèi)用高等諸多因素，不適宜長期維持治療。諸多研究表明中醫(yī)藥治療UC療效肯定、不良反應(yīng)少且復(fù)發(fā)率低，能通過多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)參與對機(jī)體的調(diào)控，近年來已成為治療UC的研究熱點(diǎn)。有學(xué)者甚至提出中醫(yī)藥治療UC可以減少或替代5-ASA制劑及糖皮質(zhì)激素的使用，提高療效，降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)[11]。由此可見，中醫(yī)藥治療UC更具優(yōu)勢。

UC歸屬于中醫(yī)“久痢”“泄瀉”等范疇，高復(fù)發(fā)率使慢性復(fù)發(fā)型成為臨床最常見類型[12]。慢性復(fù)發(fā)型UC系脾胃虧虛為本，活動期受到熱毒、濕熱、氣滯、血瘀等實(shí)邪侵襲，損傷腸絡(luò)，常出現(xiàn)虛實(shí)夾雜的癥狀表現(xiàn)。虛實(shí)混雜, 若單純“扶正”則恐助其邪, 使邪益固；若單純“祛邪”，慮其虛證，猶恐此病未愈而彼病又起[13]，故應(yīng)扶正與祛邪并用。扶正祛邪作為中醫(yī)治療疾病的重要原則，貫穿疾病的始終。因此，慢性復(fù)發(fā)型UC活動期的治療理當(dāng)扶正祛邪，標(biāo)本同治，根據(jù)患者病情變化隨癥加減。杜位良教授認(rèn)為UC的病位在“脾胃及大腸”，“大腸濕熱、脾胃虛弱、肝郁脾虛、腸道脈絡(luò)損傷”是其病因病機(jī)，而“清熱利濕解毒、涼血收斂止血、益氣養(yǎng)血柔肝、緩急止痛”是其治則治法，據(jù)此選方用藥組成“平腸湯”治療UC。平腸湯實(shí)乃四君子湯、痛瀉要方及白頭翁湯加地榆、槐花、延胡索而組成。方中黨參與人參功效相似，可補(bǔ)中益氣；白術(shù)、茯苓健脾祛濕以止瀉；白芍既可養(yǎng)血柔肝, 又能緩中止痛；防風(fēng)作為祛風(fēng)藥“辛可散肝, 香可舒脾, 風(fēng)可勝濕,有理脾引經(jīng)之功”；陳皮理氣和胃，健脾燥濕[14]；白頭翁清熱解毒，入血分以涼血止??；黃連瀉火解毒, 燥濕止痢以厚腸；秦皮清熱燥濕、收澀止??；黃柏瀉火補(bǔ)水，三者合用共奏燥濕止痢之效。地榆、槐花收斂止血；延胡索行氣止痛；甘草緩急止痛，調(diào)和諸藥。三方合用，既可清熱祛濕、涼血解毒以祛邪，又可健脾益氣、養(yǎng)血柔肝以扶正，還可收斂止血、緩急止痛，從而減輕UC患者腹瀉、腹痛及黏液膿血便等癥狀。本研究顯示治療后觀察組的主要臨床癥狀積分明顯低于對照組，提示平腸湯能有效改善慢性復(fù)發(fā)型UC患者臨床癥狀且改善程度優(yōu)于對照組。

目前普遍認(rèn)為UC的發(fā)病機(jī)制與腸道炎癥及免疫反應(yīng)關(guān)系密切，細(xì)胞因子參與了腸道免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)并發(fā)揮了關(guān)鍵作用。TNF-α主要由脂多糖激活的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是參與機(jī)體新陳代謝、免疫和炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)UC的重要細(xì)胞因子，具有廣泛的生物活性[15]。IL-6是一種參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的多效性細(xì)胞因子，主要通過STAT3信號通路發(fā)揮功效。現(xiàn)有研究表明炎性細(xì)胞因子參與了UC的病理過程，導(dǎo)致腸組織損傷，通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，有助于抑制UC的炎癥反應(yīng)[16]。IL-10主要來源于單核巨噬細(xì)胞和T輔助細(xì)胞，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，參與炎性和免疫反應(yīng)，被認(rèn)為是炎癥與免疫抑制因子。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組促炎因子（IL-6、TNF-α）表達(dá)水平明顯下調(diào)，而IL-10表達(dá)水平較前上調(diào)，與對照組比較，觀察組的變化更顯著，表明平腸湯能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)水平。

本研究從臨床療效、改良Mayo評分等多方面對平腸湯的療效進(jìn)行綜合評價，結(jié)果顯示，治療后觀察組改良Mayo評分、臨床癥狀總積分及內(nèi)鏡評分均低于治療前及對照組；對照組治療后的臨床總有效率、生存質(zhì)量均低于觀察組，而復(fù)發(fā)率高于觀察組。分析原因，平腸湯通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，抑制UC的炎癥反應(yīng)，減輕或修復(fù)組織損傷，從而促進(jìn)腸黏膜愈合。觀察組綜合療效評價明顯優(yōu)于對照組，且達(dá)到了UC的治療目標(biāo)。

綜上，自擬平腸湯治療慢性復(fù)發(fā)型UC療效顯著且安全性高，通過下調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)水平有效抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)黏膜愈合，明顯改善UC患者臨床癥狀及生存質(zhì)量，并減少復(fù)發(fā)。關(guān)于平腸湯治療UC的具體作用機(jī)制，筆者將通過相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入研究。