孕早期婦女患病和用藥與神經(jīng)管缺陷的病例對照研究

劉宇龍 楊爽 黨文珊 張雪娟

神經(jīng)管缺陷(neural tube defects, NTDs)，又稱神經(jīng)管畸形，是由于胚胎發(fā)育時神經(jīng)管閉合過程受到影響從而造成胎兒顱腦或脊髓的發(fā)育異常，包括無腦兒、脊柱裂、腦膨出等。“中國出生缺陷監(jiān)測”數(shù)據(jù)顯示：山西省2011年的神經(jīng)管缺陷發(fā)生率為14.38/萬，全國2011年神經(jīng)管缺陷發(fā)生率為4.50/萬[1]，明顯高于全國平均水平，不但嚴重影響著兒童的生存和生活質(zhì)量，而且影響著婦女兒童的身心健康，也給家庭和社會造成沉重的負擔(dān)。目前研究表明NTDs不僅與遺傳因素有關(guān)，而且與環(huán)境因素有關(guān)，環(huán)境因素常常是引發(fā)神經(jīng)管缺陷的誘因。孕期患病不僅影響孕婦的健康，也對胎兒的健康造成影響，研究發(fā)現(xiàn)孕早期許多疾病都可以導(dǎo)致胎兒患神經(jīng)管缺陷[2]。近年來也有報道孕期不合理用藥而導(dǎo)致新生兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷[3]。本文通過對2010—2014年全山西省監(jiān)測到的神經(jīng)管缺陷資料進行分析，探討孕早期患病和用藥對神經(jīng)管缺陷的影響，針對性地開展神經(jīng)管缺陷的預(yù)防工作。

對象與方法

一、對象

本研究采用病例對照設(shè)計，募集2010—2014年山西省“削峰工程”各區(qū)縣監(jiān)測醫(yī)院分娩或婦幼保健機構(gòu)登記的生育神經(jīng)管缺陷患兒的婦女，診斷標準依據(jù)《中國出生缺陷人群監(jiān)測方案》。按照1：1匹配對照組，即每調(diào)查1名生育神經(jīng)管缺陷患兒的婦女，同時從婦幼保健系統(tǒng)中選擇1名生育正常嬰兒的對照婦女進行調(diào)查，匹配條件如下：1. 懷孕前后居住在同一個縣(或區(qū))；2. 民族相同；3. 末次月經(jīng)相差在3個月之內(nèi)，且生育1名正常嬰兒(無任何出生缺陷)的婦女。

二、方法

1.調(diào)查內(nèi)容與方法：現(xiàn)場調(diào)查啟動前，各區(qū)縣婦幼保健機構(gòu)根據(jù)本轄區(qū)出生缺陷監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測記錄，列出各區(qū)縣調(diào)查時間范圍內(nèi)的生育神經(jīng)管缺陷婦女的名單，同時在婦幼保健系統(tǒng)中選擇2名符合條件的可能對照，按照居住地排序。本次研究征得被調(diào)查者知情同意后進行統(tǒng)一的問卷調(diào)查。對生育神經(jīng)管缺陷患兒婦女的調(diào)查：對調(diào)查時間范圍內(nèi)引產(chǎn)和分娩神經(jīng)管缺陷患兒的婦女進行統(tǒng)一的問卷調(diào)查；對照婦女的調(diào)查：每調(diào)查1名病例，同時調(diào)查1名對照婦女。問卷內(nèi)容包括：人口社會學(xué)特征(包括懷孕前后居住地、生育年齡、文化程度、職業(yè)、家庭年人均收入等)；孕期基本情況；懷孕前后三個月內(nèi)患病和用藥情況(包括發(fā)熱、感冒、先兆流產(chǎn)、生殖道感染、妊娠劇吐和出疹性疾病及服用的相關(guān)藥物等)。

2.質(zhì)量控制：參與調(diào)查的調(diào)查員均經(jīng)過嚴格的專業(yè)培訓(xùn)，以減小因調(diào)查員的自身因素而造成的偏倚；調(diào)查員按照統(tǒng)一的指導(dǎo)語進行一對一面對面調(diào)查，填寫問卷，易誤解的題目向被調(diào)查者詳細說明；對孕婦所填問卷進行保密。建立數(shù)據(jù)核查制度：問卷填寫完畢后，調(diào)查員現(xiàn)場進行缺漏項檢查和邏輯檢查，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)及時補填；地市級婦幼保健院進行質(zhì)量控制，隨機抽取本市10%的問卷進行電話或入戶核查；課題組成員核查所有調(diào)查問卷的完整性，邏輯正確性，并隨機抽取總樣本量的10%進行電話或入戶核查；數(shù)據(jù)錄入前，按統(tǒng)一標準對問卷進行編號，數(shù)據(jù)錄入后，對數(shù)據(jù)進行邏輯檢錯，確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性。

3.統(tǒng)計學(xué)分析：使用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫，所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 22.0軟件實現(xiàn)，采用單因素Logistic回歸選擇有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素條件Logistic回歸模型中進行統(tǒng)計分析。各變量賦值見表1。

表1 神經(jīng)管缺陷可能的影響因素與賦值Table 1 The variable assignment for possible influencing factors of neural tube defects

結(jié) 果

一、一般情況

本次研究按照1∶1匹配共調(diào)查822人，病例組(包括活產(chǎn)、死胎死產(chǎn)、產(chǎn)前診斷確診的出生缺陷兒)411人，對照組411人。病例組NTDs包括：單一神經(jīng)管缺陷320人；多發(fā)神經(jīng)管缺陷46人；神經(jīng)管缺陷合并其他出生缺陷45人，見表2。

表2 病例組出生缺陷構(gòu)成Table 2 Types of birth defects in case group

二、神經(jīng)管缺陷的單因素條件Logistic回歸分析

經(jīng)單因素條件Logistic回歸分析，按α=0.10檢驗水準，性別、年齡、分娩胎數(shù)、意外懷孕、孕次、BMI、文化程度、畸形兒生育史、高熱、感冒、妊娠劇吐、生殖道感染、先兆流產(chǎn)、出疹、口服避孕藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗感冒病毒藥、增補葉酸可作為獨立的危險因素，對神經(jīng)管缺陷的發(fā)生產(chǎn)生影響。未發(fā)現(xiàn)職業(yè)、懷孕前后居住地、病毒性肝炎、糖尿病、保胎藥、止吐藥對神經(jīng)管缺陷有影響。

三、神經(jīng)管缺陷的多因素條件Logistic回歸分析

采用條件Logistic回歸，變量篩選選擇逐步回歸法，剔選界值α入=0.05，α出=0.10，模型似然比χ2=101.16、P<0.001，包含6個自變量的模型有顯著性；多胎妊娠發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險是單胎妊娠的8.94倍；意外懷孕發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險是計劃妊娠的2.89倍；孕次≥3次發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險比<3次的風(fēng)險增加0.82倍；懷孕前后三個月內(nèi)有高熱病史發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險是沒有高熱病史的5.37倍；懷孕前后三個月內(nèi)有感冒病史發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險是沒有感冒病史的2.84倍；懷孕前后三個月增補葉酸發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險是未增補葉酸的0.36倍。見表3。

討 論

神經(jīng)管缺陷是由于人類的胚胎神經(jīng)管在受孕后第21天到28天閉合障礙所致。許多研究認為神經(jīng)管缺陷的發(fā)生因素包括遺傳因素約占25%、環(huán)境因素約占10%以及遺傳與環(huán)境因素交互作用約占65%。一些有害的環(huán)境因素可選擇性地作用于正處在發(fā)育分化的胚胎神經(jīng)管的活躍期，甚至少量的或低濃度的有害物質(zhì)也可影響其發(fā)育分化，導(dǎo)致形態(tài)功能出現(xiàn)缺陷[4]。本研究結(jié)果顯示：多胎分娩、意外懷孕、孕次≥3、高熱、感冒是神經(jīng)管缺陷發(fā)生的危險因素；孕期增補葉酸是神經(jīng)管缺陷發(fā)生的保護因素。

一、孕婦基本情況與神經(jīng)管缺陷

本次研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠的一些基本情況與神經(jīng)管缺陷的發(fā)生有關(guān)。多胎妊娠的神經(jīng)管缺陷發(fā)生風(fēng)險是單胎妊娠的8.94倍，這與以往的一些研究結(jié)論相同，多胎妊娠會導(dǎo)致出生缺陷和神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險增高[5-7]。近年來隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，多胎妊娠發(fā)生率明顯升高[7]，因此，鑒于多胎妊娠的風(fēng)險，應(yīng)避免盲目追求多胎妊娠。

意外懷孕的母親子代發(fā)生神經(jīng)管缺陷是計劃妊娠的2.89倍，這與黨秋紅等[8]的研究相似，母親作為胎兒的“載體”，自身的各種條件會直接影響胎兒的發(fā)育，意外懷孕的婦女有更多可能性接觸一些對胎兒發(fā)育有影響的物理或者化學(xué)因素，導(dǎo)致胚胎發(fā)育障礙。計劃妊娠的婦女可能更注重孕期的營養(yǎng)以及避免接觸有毒有害物質(zhì)，為胎兒發(fā)育創(chuàng)造了良好的條件，降低神經(jīng)管缺陷的發(fā)生風(fēng)險。因此，應(yīng)避免意外懷孕，減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。

表3 神經(jīng)管缺陷的多因素條件Logistic回歸Table 3 Conditional multivariate logistic regression for neural tube defects

孕次≥3次的母親會使子代發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險增加81.6%，這與以往的研究結(jié)論相同[9]。隨著孕次的增加，子宮內(nèi)膜不斷受累會使受孕期間蛻膜發(fā)育不良，影響胚胎營養(yǎng)的供給，進而影響胚胎神經(jīng)管的發(fā)育，引發(fā)神經(jīng)管缺陷。所以可以通過加強健康教育和指導(dǎo)，降低自然和人工流產(chǎn)率，來控制懷孕次數(shù)，減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。

二、孕婦患病和用藥與神經(jīng)管缺陷

母親懷孕前后因疾病和用藥可能影響胚胎的發(fā)育，國內(nèi)外有相關(guān)文獻[10-13]報道孕早期有妊娠合并癥、感冒、高熱等因素是出生缺陷的危險因素。已有大量基于人群的研究表明[14-15]，高熱與神經(jīng)管缺陷顯著相關(guān)，Germain等人研究表明[16]，母體核心溫度升高大于或等于2.5℃，以及暴露時間和持續(xù)時間延長，都是造成胚胎畸形發(fā)生風(fēng)險增加的關(guān)鍵因素。本次研究結(jié)果表明孕早期高熱會使神經(jīng)管缺陷發(fā)生的風(fēng)險增加4.37倍。另有研究發(fā)現(xiàn)，子代發(fā)生神經(jīng)管缺陷與孕婦早期感冒有關(guān)，可使胎兒畸形的發(fā)生率明顯增高[13]。本研究結(jié)果表明孕早期感冒會使神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率增加1.84倍，而感冒多由病毒感染引起，因此孕早期避免感冒發(fā)熱，增加孕婦的免疫力，必要時接種流感疫苗，有助于預(yù)防神盡管畸形的發(fā)生。

三、孕婦服用葉酸情況與神經(jīng)管缺陷

研究結(jié)果顯示孕前三個月到孕后的三個月期間服用葉酸是神經(jīng)管缺陷發(fā)生的保護因素，服用葉酸后生育神經(jīng)管缺陷患兒的風(fēng)險是未服用葉酸的35.6%。通過國內(nèi)外大量的研究，目前已證實圍孕期每天增補0.4～0.8 mg葉酸可以降低生育神經(jīng)管缺陷患兒的風(fēng)險[17]，所以建議備孕或者孕早期的婦女及時增補葉酸，來降低生育神經(jīng)管缺陷患兒的風(fēng)險。