晚期非小細胞肺癌靶向治療的研究進展

胡鵬程，耿僡臨，魏慎海，田進濤，宋小平，吳炳群清華大學第一附屬醫(yī)院，北京100016

肺癌是發(fā)病率和病死率較高的惡性實體腫瘤，其中NSCLC占80～90%[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)比小細胞癌生長分裂緩慢，擴散晚。早期臨床癥狀不明顯，因此大多數(shù)患者在首診時已處于晚期，錯失手術(shù)時機，且術(shù)后易復發(fā)[2]。近年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，不同分子靶點藥物的研發(fā)，實體腫瘤的靶向治療進展迅速，給NSCLC患者尤其是晚期患者帶來了福音。分子靶向治療精確作用于腫瘤組織，減輕對正常組織的損傷，抗腫瘤準確，不良反應少，可明顯改善患者預后，延長其生存期。目前，已有5類NSCLC靶向藥物經(jīng)美國食品藥品管理局批準上市，分別為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺岬?，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑貝伐珠單抗和重組人血管內(nèi)皮抑制素等，間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑克唑替尼、色瑞替尼及艾樂替尼等，免疫靶向治療藥物派姆單抗和阿特朱單抗。本研究對晚期NSCLC的分子靶向藥物研究進展予以綜述。

1 EGFR抑制劑

EGFR是NSCLC中較常見的驅(qū)動基因，其突變主要發(fā)生在TK區(qū)域前4個外顯子上。研究發(fā)現(xiàn)，不吸煙的腺癌患者EGFR突變率較高，提示EGFR基因突變與腺癌組織、吸煙等因素存在密切關(guān)系[3]。Shi等[4]研究證實，我國大陸NSCLC晚期患者中腺癌組織的敏感突變率為48.0%，總體EGFR突變率為50.2%。選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是應用最多的治療肺癌的EGFR酪氨酸激酶受體拮抗劑，可阻斷EGFR的磷酸化。

1.1 第一代——可逆性TKI 代表藥物有厄洛替尼(特羅凱)、?？颂婺?凱美納)、吉非替尼(易瑞沙)。吉非替尼和厄洛替尼均為小分子喹唑啉類化合物，與EGFR激酶區(qū)結(jié)合，阻礙三磷酸腺苷與EGFR激酶結(jié)合，阻斷下游信號通路，進而導致細胞凋亡。一項Ⅱ期隨機研究[5]顯示，厄洛替尼聯(lián)合氟司他特的客觀緩解率(ORR)為16.4%，而單藥厄洛替尼的ORR為12.1%；中位無進展生存期(PFS)分別為3.5、1.9個月，中位總生存期(OS)分別為9.5、5.8個月。在EGFR野生型患者中，聯(lián)合治療與單用厄洛替尼治療相比，患者中位PFS分別為3.5、1.7個月，OS分別為6.2、5.2個月，主要不良反應為可耐受的1、2級皮膚病和胃腸道反應。?？颂婺崾俏覈毩⒅R產(chǎn)權(quán)的一種TKI藥物，美國臨床腫瘤學會(ASCO)2016年年會上我國學者匯報的研究結(jié)果顯示，?？颂婺崮苊黠@改善NSCLC患者的疾病控制率(DCR)和ORR。埃克替尼組患者的不良反應發(fā)生率較低，以胃腸功能紊亂、皮疹和肝功能異常為主。?？颂婺岬腛RR可達64.8%，DCR為93.2%，中位PFS達9.8個月。盡管一代TKI藥物已經(jīng)具有明顯的臨床治療效果，但仍可出現(xiàn)耐藥[6]，TKI治療11個月后絕大部分NSCLC患者出現(xiàn)疾病進展。

1.2 第二代——不可逆性TKI 代表藥物阿法替尼(Afatinib)、達克替尼等。Afatinib是一種強效、非可逆性的雙重抑制劑[7]。2014年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)確認Afatinib是治療EGFR突變晚期肺腺癌患者的一線藥物。Afatinib與吉非替尼比較中位PFS分別為11.0、10.9個月，Afatinib組的ORR比吉非替尼組高，疾病進展(PD)比例低。Tamiya等[8]研究表明，Afatinib可穿過血-腦脊液屏障，且穿透率明顯高于其他藥物，說明Afatinib不僅對NSCLC具有治療作用，對軟腦膜轉(zhuǎn)移癌也具有一定的療效。因此，對于攜帶EGFR突變且伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，可將Afatinib作為首選藥物。Wu等[9]研究比較達克替尼與吉非替尼在EGFR突變陽性一線治療中的療效，達克替尼組中位PFS為14.7個月，吉非替尼組中位PFS為9.2個月。達克替尼組不良反應較多，毒性大，臨床應用需注意用藥安全。

1.3 第三代——高效選擇性不可逆TKI 第一代TKI普遍獲得性耐藥，第二代TKI對獲得性耐藥的局限治療，促進第三代TKI藥物的研發(fā)。第三代TKI代表藥物奧西替尼(Osimertinib)是一種高選擇性且不可逆TKI，可同時針對EGFR及T790M突變。應用EGFR-TKI治療，50%獲得性耐藥的NSCLC患者可檢測到T790M突變。對于一代藥物治療后發(fā)生T790M突變的患者，可采用Osimertinib進行治療。Osimertinib治療EGFR突變患者的ORR可達77.0%，治療18個月后大部分患者的病情未明顯進展，中位PFS達19.3個月[10]?？梢奜simertinib的治療效果遠優(yōu)于一、二代藥物。研究納入了對EGFR-TKI耐藥且EGFR突變?yōu)門790M突變陽性的患者，結(jié)果提示，Osimertinib治療后患者的ORR為64%，DCR為90%；不良反應包括胃腸功能紊亂、丘疹、間質(zhì)性肺病。Osimertinib對突變陽性患者的療效明顯優(yōu)于基因表達陰性者[11]。

2 VEGF抑制劑

抑制血管生成已成為抗腫瘤治療的靶點，且抗腫瘤血管生成藥物已逐漸成為臨床治療首選。VEGF可通過影響血管內(nèi)皮細胞而介導腫瘤新生血管生成，導致出現(xiàn)大量結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管，影響腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、凋亡等生物學行為，進而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.1 中和性抗體 代表藥物貝伐珠單抗(Bevacizumab)。Bevacizumab是IgG1型重組單克隆抗體，可用于腫瘤無法切除、病情處于晚期、轉(zhuǎn)移性非鱗狀肺癌。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制VEGF與重組人血管內(nèi)皮生長因子受體1、血管內(nèi)皮生長因子受體2結(jié)合，可阻斷腫瘤血管的細胞信號轉(zhuǎn)導，進而減少腫瘤血管生成，并抑制腫瘤生長。Zhou等[12]的多中心隨機雙盲安慰藥對照Ⅲ期研究顯示，Bevacizumab組中位PFS、OS均顯著延長，ORR也明顯升高。證實了卡鉑/紫杉醇聯(lián)合Bevacizumab對晚期或復發(fā)非鱗狀NSCLC患者的一線治療地位。對非鱗狀NSCLC EGFR野生型患者，Bevacizumab聯(lián)合化療可作為一線治療方案。

2.2 阻斷VEGF及其受體的代表藥物 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種重組IgG1型單克隆抗體，可與細胞外的VEGF受體2(VEGFR2)結(jié)合，阻斷VEGF與受體的結(jié)合。一項隨機多中心對照Ⅲ期研究顯示，Bevacizumab聯(lián)合多西他賽治療NSCLC可延長患者的生存期[13]。Bevacizumab獲批為NSCLC的二線治療藥物。Bevacizumab可延長晚期NSCLC患者的中位PFS，其主要不良反應為高血壓。2014年美國FDA首次批準Bevacizumab用于治療晚期腺癌或胃癌。

2.3 廣譜類VEGF抑制劑 代表藥為重組人血管內(nèi)皮抑制素，其通過抑制血管內(nèi)皮細胞遷移、促進腫瘤細胞凋亡，調(diào)節(jié)VEGF的表達及蛋白水解酶活性，發(fā)揮抗血管生成作用，具有廣譜抗腫瘤作用。有報道[14]稱，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類化療能夠提高治療總有效率，明顯改善預后，延長晚期NSCLC患者生存時間，優(yōu)于單一用藥。毒副反應發(fā)生風險低，但可致心律失常。因此晚期NSCLC伴心血管疾病患者應慎重選擇此方案。

2.4 VEGFR酪氨酸激酶抑制劑 此類藥物均為多靶點作用藥物，治療效果較好。代表藥物尼達尼布、莫特塞尼、阿西替尼、利尼非尼布等。尼達尼布能夠作用于VEGFR、血小板源性生長因子受體和纖維母細胞生長因子受體多個靶點，已被歐洲批用于肺腺癌的二線治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，尼達尼布聯(lián)合多西他賽可以延長延長晚期NSCLC患者的PFS及OS。舒尼替尼是一種新型小分子多靶點TKI，通過抑制多個受體酪氨酸激酶磷酸化表現(xiàn)出抗腫瘤和抗血管形成活性。NSCLC的一項Ⅱ期臨床研究[15]顯示，舒尼替尼維持治療可顯著延長患者PFS。凡德他尼是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點TKI,可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶及絲氨酸/蘇氨酸激酶,在晚期NSCLC患者的二線治療中具有一定優(yōu)勢，對RET重排的晚期NSCLC有較好作用；不良反應主要為皮疹、高血壓、腹瀉及出血等，患者耐受性較差。阿西替尼屬酪氨酸激酶抑制劑的多靶點抗腫瘤藥物，主要作用于干細胞生長因子受體與VEGFR等靶點，在抑制VEGFR信號通路方面有理想效果。晚期NSCLCⅡ期單藥治療的研究[16]顯示，阿西替尼可取得較滿意的抗腫瘤效果，安全性較高。莫特塞尼也屬于VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，能作用于VEGFR、KIT以及RET等靶點；帕尼單抗治療晚期非小細胞肺癌的效果理想，安全性和耐受性均較高[17]。

3 ALK抑制劑

ALK是在肺腺癌患者中篩選驅(qū)動基因時被發(fā)現(xiàn)，其與EML4基因融合形成EML4-ALK，引起酪氨酸激酶異常表達，逐漸成為治療NSCLC的全新靶點。研究顯示，在NSCLC患者中存在EML4-ALK融合基因的發(fā)生率為4%～5%，在不同分期的NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者陽性率為2.4%～8.6%，晚期陽性率為8.7%～9.0%[18]。

3.1 第一代 代表藥物克唑替尼(Crizotinib)，Crizotinib為口服ALK抑制劑，能夠選擇性競爭腺嘌呤核苷三磷酸，阻斷激酶蛋白，抑制腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡。經(jīng)Crizotinib治療后，NSCLC患者獲得了良好的PFS和ORR。在應用此藥物前，需對ALK重排進行檢測，以明確EML4-ALK融合基因是否為陽性。在一項隨機臨床研究中，分組進行Crizotinib治療和培美曲塞化療，結(jié)果顯示，經(jīng)Crizotinib治療的患者ORR顯著高于培美曲塞組，Crizotinib治療組的中位PFS延長4.7個月。Crizotinib治療能明顯緩解患者臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。ALK陽性的患者在治療一段時間后易出現(xiàn)耐藥[19]。

3.2 第二代 代表藥物色瑞替尼、艾樂替尼、布吉替尼。第二代ALK抑制劑能抑制第一代藥物獲得性耐藥突變，用于一代藥物治療呈陽性或治療失敗、不能耐受轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。一項臨床Ⅰ期研究明確了色瑞替尼最大耐受劑量為750 mg/d。400 mg/d色瑞替尼治療NSCLC患者，ORR為58%。144患者中80例患者在此之前接受過治療，此類患者ORR為56%。Soria等[20]研究色瑞替尼在初始治療ALK陽性的NSCLC患者中，中位PFS達到了16.6個月，不伴有腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS達到26.3個月；與克唑替尼的試驗數(shù)據(jù)比較，PFS又延長了5個月；說明色瑞替尼對初始治療、ALK突變陽性及耐藥患者治療效果顯著。2017年的NCCN指南(第5版)已批準，色瑞替尼可用于治療不能耐受一代抑制劑治療且ALK陽性的NSCLC患者。但因不良反應發(fā)生率較高，臨床使用受限。

一項Ⅲ期“頭對頭”臨床研究顯示，艾樂替尼治療NSCLC的效果優(yōu)于克唑替尼，可將患者中位PFS和ORR分別提高至20.0個月、92%，而克唑替尼的PFS僅為10.2個月、ORR為79%。艾樂替尼治療對一代抗腫瘤藥耐藥的患者緩解率較好，并且可使因中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移導致腫瘤治療失敗的患者獲益[21]。

布吉替尼是VEGF抑制劑，也是ALK基因抑制劑，通過對ALK受體產(chǎn)生作用，抑制腫瘤細胞生長。布吉替尼可選擇性抑制多種激酶。有研究顯示，布吉替尼抑制ALK的效力是克唑替尼的12倍，當布吉替尼達到治療濃度時，可明顯抑制NSCLC進展。布吉替尼是目前對ALK耐藥突變G1202R具有實質(zhì)活性的ALK[22]。臨床研究[23]顯示，布吉替尼對晚期ALK融合基因陽性并且接受過一代藥物治療的NSCLC患者，具有良好的治療效果，其中位PFS為9.2～12.9個月，顱內(nèi)有效率為42%～67%。

3.3 第三代 代表藥物勞拉替尼。在ALK突變陽性NSCLC患者的治療中勞拉替尼表現(xiàn)出強大的臨床活性。有研究[24]顯示，勞拉替尼治療耐藥的ALK陽性NSCLC患者的ORR為69%；治療既往接受過ALK抑制劑治療的ALK陽性患者ORR為33%；治療既往接受過2種或2種以上ALK抑制劑治療的ALK陽性患者ORR為39%。目前認為，勞拉替尼治療一代ALK耐藥的療效良好，但國內(nèi)外尚無一線治療數(shù)據(jù)報道。勞拉替尼因具有腦滲透特性，可使有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者獲益。

4 免疫靶向治療

免疫靶向治療是通過增強固有免疫功能提高患者免疫力，從而抑制并殺傷腫瘤細胞。程序性死亡配體1(PD-L1)/程序性死亡因子1(PD-1)是重要的免疫調(diào)節(jié)分子。PD-L1/PD-1屬于免疫抑制性因子，該通路激活時，TP53丟失，T細胞免疫效應降低，抑制微環(huán)境形成，逃避機體免疫監(jiān)視，促使腫瘤生長[25]。當阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合后，可恢復免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷活性。在2016年ASCO年會上，免疫靶向治療被評為癌癥研究的新進展。目前針對免疫檢驗點藥物主要有3種：派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)和伊匹單抗(ipilimumab)。2015年將派姆單抗批準用于治療PD-L1陽性NSCLC的二線藥物[26]，納武單抗用于轉(zhuǎn)移鱗狀肺癌的治療中。

派姆單抗能通過T細胞阻斷PD-1受體的免疫抑制信號，抗腫瘤活性強。在NSCLC患者的治療中具有良好療效及耐受性。一項隨機、開放標簽、對照Ⅲ期試驗(KEYNOTE-042)[27]，將派姆單抗與化療相比，派姆單抗組的總生存期均顯著長于化療組，根據(jù)腫瘤比例評分人群的平均生存值，派姆單抗組為20個月，而化療組為12.2個月。2017年5月FDA批準了派姆單抗聯(lián)合化療用于一線治療非鱗狀NSCLC患者。

一項隨機臨床試驗(Ⅲ期)研究共納入272例NSCLC晚期、轉(zhuǎn)移性患者，隨機分為兩組，一組接受多西他賽治療，另一組接受納武單抗治療。結(jié)果顯示納武單抗組的中位OS、PFS分別為9.2、6.0個月，而多西他賽組的中位OS、PFS分別為3.5、2.8個月,多西他賽組病死率高于納武單抗組[28]。

伊匹單抗主要針對細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)，能阻斷CTLA-4及其相同配體相互作用。CTLA-4與B7分子結(jié)合后可抑制T細胞活化。應用伊匹單抗可延長晚期NSCLC患者中位OS。目前，替西木單抗與伊匹單抗類似的單克隆抗體治療晚期NSCLC正處于Ⅱ期臨床試驗階段，期望會取得較好的療效。

5 其他

原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因重排發(fā)生率約占所有NSCLC患者的1%，其中CD74-ROS1最為常見。因為ROS1和ALK的激酶活性區(qū)域大部分相似，因此ALK抑制劑被用于ROS1陽性患者的治療。美國FDA在2016年已將克唑替尼批準用于治療ROS1陽性的晚期NSCLC患者。2017年NCCN指南推薦將ROS1基因檢測用于初治的晚期NSCLC患者克唑替尼陽性者的一線治療首選。另有研究顯示[29]，色瑞替尼治療多種化療的ROS1重排NSCLC患者療效顯著。

間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(C-Met)屬于酪氨酸激酶家族成員，是一種編碼肝細胞生長因子受體蛋白的原癌基因。C-Met基因擴增、促進細胞增殖及誘導有絲分裂，從而促進腫瘤形成。在肺腺癌患者中C-Met基因表達占41%～72%，其中25%～67%存在異常表達。上調(diào)C-Met的表達會增強腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。臨床超過21%的肺腺癌患者出現(xiàn)C-Met基因擴增，13%以上的EGFR-TKI獲得性耐藥患者可檢測到C-Met基因擴增。激活后的C-Met能夠促進磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的表達，該通路即使在EGFR-TKI治療期間仍然能夠發(fā)揮傳導信號作用。當C-Met過度表達和(或)EGFR突變同時發(fā)生時，Met和EGFR信號通路易激活[30]。有研究用克唑替尼輔助治療11例C-Met過度表達耐藥NSCLC患者，其有效率為45.5%，疾病控制率為54.5%[31]。阻斷C-Met信號通路的抑制劑有很多，其中C-Met抑制劑XL-184可能對T790M突變及C-Met擴增患者均有效。

靶向治療藥物具有安全、顯效和使用方便等特點，備受NSCLC患者青睞，同時，靶向治療藥物的耐藥性及不良反應問題給臨床治療帶來了新的挑戰(zhàn)。隨著對基因檢測技術(shù)、基礎醫(yī)學和腫瘤免疫機制的研究的不斷深入，新的靶向藥物在不斷的研發(fā)。免疫治療藥物、細胞毒性化療藥物及放療的單藥治療或者聯(lián)合應用等都將成為NSCLC研究的熱點。不同治療方法各具優(yōu)缺點，多靶點聯(lián)合治療靈活應用于臨床成為未來NSCLC治療的發(fā)展方向。綜合考慮患者病情、各項指標變化以及機體的耐受性，采用針對性的治療方案，達到療效最大化，不良反應最小化，從而提高臨床治療效果，延長患者生存時間，改善其生活質(zhì)量。