動脈粥樣硬化性腦梗死臨床診治的研究進展

杜恕平，王保愛山西醫(yī)科大學(xué)，太原030000；山西省汾陽醫(yī)院

腦血管疾病是是全球人類致死和致殘的主要原因，2017年我國腦血管病占城市居民疾病死亡比例的20.52%，占農(nóng)村居民死亡比例的23.18%。其中，缺血性卒中占腦血管疾病的70%～80%，且復(fù)發(fā)率高，首次卒中后1年的復(fù)發(fā)率高達17.1%[1]。最新國內(nèi)缺血性卒中亞型分類中，以動脈粥樣硬化性腦梗死(ASCI)最常見。有研究顯示，亞洲人、黑人和西班牙人ASCI的發(fā)病原因以顱內(nèi)動脈粥樣硬化(ICAS)多見，而歐美人則大多為顱外動脈粥樣硬化(ECAS)[2]。在中國，ICAS的發(fā)病率約占缺血性卒中的44.6%，整體發(fā)病率呈現(xiàn)出“北高南低，中部突出”的特征[1]。動脈粥樣硬化(AS)性狹窄會造成相應(yīng)供血區(qū)域血流減少，腦組織缺血、缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損癥狀，早期診斷及規(guī)范化治療是降低ASCI患者病死率及復(fù)發(fā)風(fēng)險的主要手段。本文對ASCI的臨床診治進行綜述。

1 ASCI的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

1.1 發(fā)病機制 許藝蘭等[3]的研究顯示，顱內(nèi)外AS引起梗死的發(fā)病機制在病理學(xué)上存在差異。顱內(nèi)動脈狹窄一般由斑塊脂質(zhì)壞死或鈣化所致，而顱外動脈狹窄通常由不穩(wěn)定斑塊內(nèi)出血引起。在生理學(xué)方面則通過以下機制引起梗死：①低灌注，動脈狹窄致遠端灌注不足，造成分水嶺區(qū)或交界區(qū)梗死；②穿支動脈病變，AS斑塊或血栓累及穿支動脈開口，導(dǎo)致穿支動脈區(qū)的單發(fā)梗死；③栓子脫落引起動脈-動脈栓塞，可致區(qū)域性梗死或彌散小梗死。華法林-阿司匹林治療有癥狀顱內(nèi)疾病試驗(WASID)研究表明，動脈-動脈栓塞所致區(qū)域性梗死在符合試驗條件的腦梗死類型中所占比例最高[4]。而杜真真等[5]在關(guān)于ASCI發(fā)病機制研究中得出，穿支動脈病變機制引起梗死的比例最高。Feng等[6]的研究則得出低灌注機制和混和機制(低灌注和動脈-動脈栓塞)引起梗死所占比例較高。不同的發(fā)病機制可能會影響ASCI的復(fù)發(fā)率及對藥物或血管內(nèi)治療的反應(yīng)性。

1.2 臨床表現(xiàn) ASCI的臨床表現(xiàn)也因其發(fā)病機制不同而不同。ECAS引起梗死的主要機制是動脈-動脈栓塞，而ICAS相關(guān)卒中的主要機制是穿支動脈粥樣硬化引起的原位血栓閉塞[7]。在前循環(huán)中，ICAS最常累及大腦中動脈(MAC)。MAC粥樣硬化通常通過引起穿支閉塞而導(dǎo)致皮層下梗死，臨床癥狀類似于小穿通動脈疾病相關(guān)的腔隙綜合征，產(chǎn)生純運動或純感覺缺損癥狀。但較大的前循環(huán)顱內(nèi)動脈原位血栓閉塞則會導(dǎo)致大的腦梗死灶，并導(dǎo)致失語、忽視等皮層癥狀。但是，鑒于腦AS是一種進展緩慢的疾病，且由于側(cè)支循環(huán)的存在，可能會保留部分皮質(zhì)功能。在后循環(huán)中，AS通常會影響椎動脈遠端和基底動脈。盡管基底動脈可能發(fā)生原位血栓性閉塞，但影響延髓和腦橋的AS相關(guān)卒中仍以穿支動脈閉塞最常見。大腦后動脈粥樣硬化時亦可通過穿支閉塞產(chǎn)生純丘腦或中腦梗死癥狀。另外當(dāng)動脈-動脈栓塞出現(xiàn)在后循環(huán)時，會導(dǎo)致小腦或枕葉或顳枕葉梗死，產(chǎn)生共濟失調(diào)綜合征和視野缺損癥狀。

2 ASCI的影像學(xué)診斷

血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝紊亂、免疫反應(yīng)及血流動力學(xué)變化等多種因素作用下刺激動脈內(nèi)膜增生，形成AS斑塊，導(dǎo)致顱內(nèi)外管腔狹窄或閉塞。WASID試驗顯示，狹窄動脈區(qū)域缺血的卒中患者腦梗死復(fù)發(fā)率明顯增高，而動脈管腔狹窄程度與斑塊易損性相關(guān)[4]。目前臨床的影像學(xué)檢查多局限于對血管管腔狹窄程度的判定，如計算機斷層血管成像(CTA)，能夠根據(jù)CT值差異判斷血管壁成分，但其空間分辨率低，易受對比劑干擾，無法識別薄纖維帽斑塊。數(shù)字減影血管造影(DSA)作為腦血管成像及各級側(cè)支評估的金標(biāo)準(zhǔn)，存在有創(chuàng)、費用高等缺點，在操作過程中有誘發(fā)腦血管痙攣、斑塊脫落導(dǎo)致卒中的可能。核磁共振血管成像對動脈狹窄程度的評估具有夸大效應(yīng)，診斷的準(zhǔn)確性、敏感性及特異性均低于DSA、CTA。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)也僅能提供血流速度及功能性血管狹窄的信息，其結(jié)果易受患者顴骨厚度及檢查者對血流頻譜分析能力的影響[8]。隨著血管內(nèi)介入治療的發(fā)展，準(zhǔn)確的影像學(xué)評估顯得尤為重要，磁共振血管壁成像(VW-MRI)能夠無創(chuàng)識別狹窄部位管壁及斑塊特征，并準(zhǔn)確計算狹窄程度，在ICAS的評估中具有廣泛的應(yīng)用前景。

VW-MRI憑借強大的分辨率及計算機處理技術(shù)，能準(zhǔn)確顯示AS斑塊的位置和范圍，還能通過不同的管壁信號識別斑塊構(gòu)成特點、強化程度及管壁重構(gòu)狀態(tài)等情況，可用于卒中風(fēng)險分層。Shi等[9]的管壁成像研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)強化與近期缺血性卒中事件相關(guān)。Xu等[10]對AS性狹窄的MAC管壁成像研究顯示癥狀性狹窄患者出現(xiàn)斑塊內(nèi)出血較非癥狀性狹窄多見，與尸檢結(jié)果一致。還有部分研究發(fā)現(xiàn)癥狀性狹窄患者管壁以外向性重構(gòu)為主，提示其與責(zé)任斑塊有關(guān)[11，12]。此外，當(dāng)斑塊出現(xiàn)鈣化，薄纖維帽破裂、脂質(zhì)核心壞死等征象時提示為高危易損斑塊，對卒中預(yù)測具有重要價值。引起急性ASCI狹窄動脈若包含易損斑塊的成分，早期支架開通引起再閉塞的幾率也很高，因此VW-MRI對于是否急診置入支架的評估也具有較大意義，但其可能會增加術(shù)前評估的時間。

3 ASCI的治療

3.1 急性期(卒中發(fā)作24 h內(nèi))治療 急性ASCI可通過溶栓藥物或血管內(nèi)治療恢復(fù)腦組織灌注。第一代溶栓藥物尿激酶和鏈激酶溶栓后臨床療效不明顯，還增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，因此現(xiàn)在很少應(yīng)用。第二代溶栓藥物阿替普酶(rt-PA)是一種單鏈重組織型纖溶酶原激活劑，目前廣泛應(yīng)用于臨床。卒中發(fā)作3 h內(nèi)的患者，靜脈注射rt-PA能夠提高3個月的預(yù)后[13]。進一步研究證實在卒中發(fā)作3～4.5 h時間窗應(yīng)用rt-PA能獲益，而延遲應(yīng)用會增加癥狀性腦出血的風(fēng)險[14]。但也有研究顯示，rt-PA對大血管閉塞的早期再通療效不佳，而第三代溶栓藥物替奈普酶的纖維蛋白溶解活性更好，再灌注率更高。另外去氨普酶在卒中發(fā)作9 h時間窗內(nèi)給藥安全性較rt-PA更好[15]。

血管內(nèi)治療也逐漸發(fā)展為ASCI治療的必要手段，動脈內(nèi)溶栓、支架取栓、血栓切除術(shù)能夠使部分患者受益。研究顯示靜脈溶栓基礎(chǔ)上的機械取栓可使前循環(huán)大血管閉塞者獲益[16]。卒中癥狀發(fā)作后6～24 h或6～16 h接受血管內(nèi)治療仍能獲益[17,18]。利用多模式影像學(xué)，現(xiàn)ASCI的治療已從單純時間窗進展為組織時間窗。

3.2 抗血小板治療 血小板的黏附、聚集參與AS斑塊的形成，所以抗血小板治療在ASCI的初級和二級預(yù)防中起到重要作用。研究[19]表明，與單一阿司匹林給藥相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的ASCI患者在服藥后第2、7天的TCD微栓子信號更低，提示雙抗效果更佳。研究進一步證明早期、短時程雙聯(lián)抗血小板治療可帶來額外獲益，但早期益處僅見于高?；蜉p度缺血性卒中患者[20]。雙聯(lián)抗血小板可降低腦血管事件發(fā)生率，但長時間使用卻增加出血風(fēng)險，故不推薦阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療超過90 d[21]。磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑是一種具有血管舒張?zhí)匦缘目寡“逅幬?，一項在東南亞國家進行西洛他唑治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑組可延緩顱內(nèi)AS進展，有促進斑塊消退的趨勢，但西洛他唑出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較大，尤其頭痛發(fā)生率偏高[22]。

近年來人們開始關(guān)注血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在抗血栓治療中的作用。其中替羅非班起效快，不激活補體，故在ASCI的應(yīng)用更加廣泛。研究[23]發(fā)現(xiàn)對于發(fā)病3～22 h且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分在4～8分的缺血性卒中患者，與靜脈注射安慰劑組相比，靜脈注射替羅非班組可顯著降低腦卒中患者5個月后的病死率，且不增加癥狀性腦出血的發(fā)生率。在發(fā)病1～6 h且NIHSS評分為5～25分的缺血性卒中患者，應(yīng)用替羅非班與應(yīng)用阿司匹林相比是安全的，未增加患者癥狀性腦出血的風(fēng)險，但在有效性上未得出陽性結(jié)論[24]。隨后的研究也證實對于特定的卒中患者，rt-PA溶栓后立即靜脈輸注替羅非班相對安全有效[25]。

3.3 抗凝治療 抗凝治療對于ASCI的療效存在爭議，研究表明，對于ICAS引起的腦梗死，華法林能降低大血管事件風(fēng)險，但易導(dǎo)致致命性出血[4]。然而研究顯示，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林可顯著降低卒中或心血管疾病的終點事件發(fā)生率，且不增加嚴(yán)重出血事件[26]。研究結(jié)果顯示，在治療高危大動脈狹窄合并急性血栓形成的患者，低分子肝素比阿司匹林更有益[27]。

3.4 血管內(nèi)治療 ASCI的藥物治療不斷更新，但血管內(nèi)治療卻經(jīng)歷了一系列挫折。研究顯示，Wingspan自膨式支架治療組圍術(shù)期出現(xiàn)卒中、出血及死亡的概率為14.7%，明顯高于藥物治療組的5.8%[28]。隨后研究顯示，顱內(nèi)球擴式支架治療組較藥物治療組增加了圍術(shù)期的安全終點事件發(fā)生率[29]。上述兩項研究均不支持癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者行支架治療。然而近期研究認為，在適應(yīng)證下使用支架可明顯降低圍術(shù)期的卒中率與病死率，具有較好的安全性[30]。上述研究結(jié)果的不同，可能受實驗人群及術(shù)者經(jīng)驗的影響。

由于亞洲ICAS患者較多，我國學(xué)者在這一領(lǐng)域也做了很多研究。2015年發(fā)表的中國癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的支架治療多中心登記研究[31]入選的血管重度狹窄、側(cè)支循環(huán)差的低灌注患者，術(shù)者經(jīng)驗性選擇不同類型支架，結(jié)果顯示接受支架治療的患者在30 d內(nèi)發(fā)生卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及死亡的概率為4.3%，血運重建成功率高達97.3%，其安全性和有效性是可接受的。據(jù)此，2018年的中國專家共識[32]指出對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄率≥70%，強化藥物治療無效或腦側(cè)支循環(huán)代償不良，責(zé)任血管供血區(qū)存在低灌注的患者，是血管內(nèi)治療的適應(yīng)證。

另外，顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)、頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、顱內(nèi)血管吻合術(shù)等外科手術(shù)的發(fā)展也為ASCI的治療提供了更多選擇，其應(yīng)用價值正在被逐漸認識，但需合理選擇手術(shù)適應(yīng)證，聯(lián)合藥物進行綜合治療。

3.5 血管危險因素的控制 血管危險因素的控制可顯著降低ASCI患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。研究[33]顯示十種可調(diào)控的危險因素(高血壓、高血脂、糖尿病、久坐、肥胖、飲食、心理因素、吸煙、飲酒、心臟疾病)可預(yù)防90%的卒中。久坐、肥胖和高脂飲食可導(dǎo)致血脂異常，這是AS的主要驅(qū)動力；高血壓和糖尿病會損害血管內(nèi)皮并加速AS。隨訪期間平均收縮壓大于140 mmHg和平均膽固醇濃度大于5.20 mmol/L與腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險有較高相關(guān)性[4]。通過危險因素的控制，可以降低腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險[28]。除血壓、血脂和血糖控制外，在卒中預(yù)防試驗中并未引起足夠重視的運動不足也被證明是ASCI患者復(fù)發(fā)的危險因素。故個體化的生活方式和藥物治療對于成功預(yù)防卒中至關(guān)重要。

ASCI是缺血性腦卒中常見類型，采用強化藥物治療和危險因素的控制是首選治療方法，顱內(nèi)支架應(yīng)由經(jīng)驗豐富的術(shù)者合理選擇支架及適應(yīng)證進行，而更多的相關(guān)生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查方法及治療措施的出現(xiàn)，無疑將為ASCI的診斷及治療提供更多選擇。今后可通過無創(chuàng)的影像學(xué)方法及血清學(xué)標(biāo)志物辨別潛在的卒中機制，將不同機制的高?；颊邆€體化，制定針對性的二級預(yù)防及治療方案，降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。