胰管結(jié)石合并胰腺癌的診治現(xiàn)狀

嚴(yán)勇，孫航，吳傳新

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶）

0 引言

胰管結(jié)石是位于胰腺導(dǎo)管內(nèi)的結(jié)石，目前病因尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為與酗酒相關(guān)，且多數(shù)患者有慢性胰腺炎病史。主要癥狀為腹部不適或疼痛、消瘦、消化道癥狀，更有甚者造成胰源性門脈高壓[1]。由胰管結(jié)石合并慢性胰腺炎發(fā)展為胰腺癌的過程可能為胰腺慢性炎癥、結(jié)石梗阻與局部刺激，導(dǎo)致主胰管上皮杯狀細(xì)胞不典型增生和鱗狀上皮化生，進(jìn)一步惡變?yōu)橐认侔?。同時(shí)，胰管結(jié)石合并感染導(dǎo)致胰腺慢性炎癥，在炎癥與機(jī)體抗炎過程中胰管多處形成不同程度狹窄，在組織不斷地修復(fù)過程中組織增生超過了正常修復(fù)范圍，就像皮膚瘢痕一樣，形成新生物[2]。胰管結(jié)石合并胰腺癌的臨床表現(xiàn)不典型，常與單純的胰管結(jié)石具有共性表現(xiàn)，缺乏特異性癥狀，早期不易診斷，貽誤治療時(shí)機(jī)。因此，探討胰管結(jié)石的治療管理策略及胰管結(jié)石合并胰腺癌的早期診斷、治療具有重要意義。

1 流行病學(xué)

胰管結(jié)石疾病并不常見，在人群中發(fā)病率低于5%?？上攵裙芙Y(jié)石合并胰腺癌的發(fā)病率則更低，目前國內(nèi)外對(duì)其發(fā)病率還沒有一個(gè)很好的統(tǒng)計(jì)研究。何振平等通過回顧性研究統(tǒng)計(jì)出43 位胰管結(jié)石患者中有8 位患者合并胰腺癌[1]。更有周泉波等統(tǒng)計(jì)出9 例通過各種影像學(xué)技術(shù)診斷為胰管結(jié)石合并胰腺癌的患者，均接受手術(shù)治療，并行病理組織活檢，其中8 例活檢結(jié)果為胰腺癌，僅有1 例行剖腹探查取兩次病理組織活檢均提示慢性炎癥，隨后放棄手術(shù)切除病灶，但在1 年半后復(fù)診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為胰腺癌并腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。這些研究均說明胰管結(jié)石和胰腺癌之間有著密切的聯(lián)系。

2 危險(xiǎn)因素及可能的分子機(jī)制

胰管結(jié)石致癌是多個(gè)步驟演變的過程，其演變的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。現(xiàn)有研究表明，結(jié)石的長(zhǎng)期存在可致使局部刺激，導(dǎo)致出現(xiàn)胰液淤積、慢性細(xì)菌感染、慢性胰腺炎、胰管梗阻，從而導(dǎo)致主胰管上皮杯狀細(xì)胞不典型增生和鱗狀上皮化生并最終發(fā)生癌變[2]。而慢性胰腺炎也可引起胰管結(jié)石，后者加劇胰腺炎癥，反復(fù)慢性炎癥刺激誘發(fā)腫瘤的生成。

2.1 胰管結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素

胰管結(jié)石的病因尚不清楚，可能與酗酒、膽道疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及遺傳因素有關(guān)，但可以肯定的是胰管梗阻和胰液中鈣濃度升高是形成結(jié)石的根本原因。最近的研究表明，人正常胰液中含有一種鈣穩(wěn)定劑，即胰石蛋白（pancreatic strone protein，PSP），其屬于胰腺分泌的應(yīng)激蛋白家族成員之一，主要由胰腺腺泡細(xì)胞合成和分泌，是胰腺外分泌產(chǎn)物，胃腸細(xì)胞等也有少量合成和分泌[4]。它通過結(jié)合碳酸鈣的活性位點(diǎn)，抑制碳酸鈣晶體從胰液中析出，進(jìn)而抑制胰管結(jié)石的形成和沉淀。在上述致病因素的作用下，胰腺腺泡細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致PSP 的合成和分泌減少，引起胰液中的碳酸鈣相對(duì)過飽和，碳酸鈣不再受到抑制而形成晶體，最終致使胰管結(jié)石發(fā)生[5]。

2.2 胰管結(jié)石合并胰腺癌的分子機(jī)制

從分子生物學(xué)機(jī)制而言，則與各類惡性腫瘤類似，如慢性炎癥因子過度刺激以及生長(zhǎng)因子及其受體異常、原癌基因的激活或過度表達(dá)、抑癌基因的失活、DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因異常等多重因素共同調(diào)節(jié)[6]。

白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）：典型的促炎細(xì)胞因子IL-6 也具有促腫瘤作用[7，8]。體外研究表明，胰腺癌細(xì)胞系和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6，IL-6 可能起自分泌和旁分泌刺激作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲增加，以及上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化[9，10]。在胰腺癌患者血清、胰液和組織中，IL-6 水平較健康對(duì)照者明顯升高。這表明IL-6 在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，特別是遷移和侵襲過程中起著重要的作用。

白細(xì)胞介素-10（interleukin 10，IL-10）：IL-10 是一種有效的抗炎細(xì)胞因子，幾乎所有免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均可分泌IL-10。一方面，IL-10 可以抑制NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用，但另一方面，由于其免疫抑制作用，它可以使細(xì)胞成熟和分化，從而促進(jìn)癌癥的免疫逃避。Padoan 等發(fā)現(xiàn)在胰腺癌患者標(biāo)本中，IL-10 的表達(dá)明顯高于正常胰腺組織，提示IL-10 可能參與胰管結(jié)石、慢性胰腺炎向胰腺癌轉(zhuǎn)變的過程。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β 是一種具有抗炎和免疫抑制作用的多效細(xì)胞因子，其作用復(fù)雜而矛盾。在生理?xiàng)l件下，TGF-β 在細(xì)胞增殖和分化中具有充分證明的作用，而其作用在癌癥中可能有所不同，具體取決于腫瘤發(fā)生的階段[11]。在早期階段，TGF-β 可能起抑制腫瘤的作用，主要是通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，但在后期階段，它通過誘導(dǎo)上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化增強(qiáng)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[12]。而胰腺癌組織中TGF-β 呈高表達(dá)，所以其在胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中亦起著不可小覷的作用[13]。

原癌基因K-ras 的激活：此基因的異常在多種腫瘤中均存在，但在胰腺癌中突變發(fā)生率最高[4]。野生型K-ras 編碼的蛋白是一種具有鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶活性的鳥苷酸結(jié)合蛋白，但發(fā)生突變后，這種GTP 酶的活性降低，致使細(xì)胞生長(zhǎng)失控，亦有報(bào)道稱慢性胰腺炎患者粘液細(xì)胞增生灶中K-ras 基因突變也很常見，提示K-ras可能在胰管結(jié)石致癌過程中起重要作用[14]。

抑癌基因p16 的失活：這是一種參與調(diào)控細(xì)胞周期的基本基因，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂，在人類大部分腫瘤細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)有純合子缺失、突變，p16 基因失活在超過70%的胰腺癌中出現(xiàn)，故此基因可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。

DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因失活：這是與惡性腫瘤相關(guān)的第三類腫瘤基因，與胰腺癌發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)系，其突變主要表現(xiàn)為簡(jiǎn)單重復(fù)序列的異常，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定性?，F(xiàn)已知DNA復(fù)制差錯(cuò)的細(xì)胞系顯示對(duì)烷基化物無效，此表現(xiàn)有助于化療方案的選擇。但胰腺癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的研究結(jié)果目前尚有爭(zhēng)議，因此DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因與胰腺癌的關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究。

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性異常：人體正常組織細(xì)胞中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性均為陰性，而胰腺癌是高度惡性腫瘤，大部分胰腺癌組織中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性異常[15]。薛福龍等將46例胰腺癌患者標(biāo)本通過胰腺癌以及癌旁組織進(jìn)行收集，并進(jìn)行免疫組化染色和HE 染色，最終分析得出39 例患者胰腺癌組織中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶呈陽性，而癌旁組織中僅有12 份標(biāo)本顯示為陽性，胰腺癌組織中端粒酶陽性明顯高于癌旁組織，由此推測(cè)端粒酶活性異常在胰腺癌的發(fā)生中起重要作用[16]。

3 診斷

結(jié)合臨床，對(duì)于慢性胰腺炎和胰腺結(jié)石早期診斷方式多樣，確診率極高，但胰腺癌表現(xiàn)早期類似于胰管結(jié)石，缺乏特異性癥狀，故診斷困難。目前對(duì)于胰腺癌的影像學(xué)檢查應(yīng)遵循完整、精細(xì)、動(dòng)態(tài)以及立體的基本原則。超聲的簡(jiǎn)便易行，CT 較好的空間、時(shí)間分辨率，MRI+MRCP 的準(zhǔn)確性，這些影像診斷技術(shù)均有助于慢性胰腺炎和胰管結(jié)石的診斷，但由于合并胰腺癌的病例少，對(duì)合并胰腺癌的漏診率仍然很高[17]。因此，胰管結(jié)石合并胰腺癌診斷應(yīng)注重慢性胰腺炎和胰管結(jié)石病史，對(duì)于有上述病史的病人在短時(shí)間內(nèi)癥狀進(jìn)行性加重，發(fā)作頻繁或合并梗阻性黃疸，應(yīng)高度懷疑是否并發(fā)胰腺癌，須做進(jìn)一步檢查，如CT、MRI 等來明確。B 超和CT 是本病首選的影像學(xué)檢查方法，可發(fā)現(xiàn)胰腺的占位性病變[18，19]。胰腺薄層掃描增強(qiáng)CT 對(duì)胰管結(jié)石合并胰腺癌的診斷和治療有重要的意義，可明確結(jié)石和腫物的大小、部位、形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，并能夠準(zhǔn)確判斷有無肝轉(zhuǎn)移及顯示腫大淋巴結(jié)，以及后期可行三維重建進(jìn)一步明確胰腺癌病變本身情況、病變與擴(kuò)張胰管及周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系等信息，這些信息可以很直觀地表明能否手術(shù)切除癌變病灶以及手術(shù)切除方式。MRI+MRCP 對(duì)結(jié)石部位、胰管狹窄和擴(kuò)張程度敏感，并顯示胰管和膽管受腫瘤侵犯程度及繼發(fā)性改變，結(jié)合CT 診斷率更高。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是診斷胰管結(jié)石合并胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于具有實(shí)體胰腺腫塊的患者，此方法的診斷敏感性為54%-96%，特異性為96%-98%，準(zhǔn)確度為83%-95%[20]。

根據(jù)以往研究，有以下癥狀有助于胰管結(jié)石合并胰腺癌的診斷：①合并膽管狹窄梗阻及黃疸；②合并糖尿病史；③有酗酒病史，伴酒精性慢性胰腺炎；④發(fā)生于年輕人的胰管結(jié)石，且癥狀較劇烈；⑤已診斷為慢性胰腺炎，出現(xiàn)消瘦、腹瀉加重。

4 治療與預(yù)防

對(duì)于單純胰管結(jié)石者，或合并慢性胰腺炎者，可行ERCP+ 體外沖擊波碎石術(shù)（extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL）聯(lián)合治療，同時(shí)收集胰液行腫瘤標(biāo)志物和癌細(xì)胞檢測(cè)，排除胰腺癌[21，22]；可行胰管切開取石，胰腸吻合術(shù)或者內(nèi)鏡下取石，以清除結(jié)石，解除梗阻，通暢引流，胰管減壓。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查，若懷疑病變性質(zhì)為惡性者，應(yīng)在術(shù)中取標(biāo)本送快速冰凍切片明確病變性質(zhì)。因?yàn)橛邢嚓P(guān)病例報(bào)道，術(shù)前檢查僅提示胰管結(jié)石合并慢性胰腺炎，但行手術(shù)治療后于病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)小胰癌。若快速冰凍切片證實(shí)為良性病變者，亦不排除假陰性可能，術(shù)后需要定期復(fù)查、長(zhǎng)期隨訪，發(fā)生惡變盡早手術(shù)。

對(duì)于胰管結(jié)石合并胰腺癌者，手術(shù)切除癌變病灶是最為確切有效的治療方法。手術(shù)原則是切除癌變病灶，做到根治腫瘤，并且取盡殘留胰管內(nèi)結(jié)石，解除梗阻，通暢引流，胰管減壓，盡量保留胰腺內(nèi)外分泌功能，以及消除患者疼痛癥狀[23]。胰腺癌變病灶位于胰頭、病變局限者，可行根治性胰十二指腸切除術(shù)。對(duì)于癌變病灶位于胰體尾部者，由于病灶位置原因，早期易發(fā)生胰周組織及血管侵犯，并且慢性胰腺炎易形成胰腺組織與胰周組織的粘連，一般主張行包括癌腫及脾臟在內(nèi)的聯(lián)合臟器切除；如腫瘤病灶大，侵犯廣泛，但只要無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)爭(zhēng)取全胰切除術(shù)；確診合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或晚期癌腫而不能切除者，外科治療應(yīng)當(dāng)以緩解癥狀，改善生活質(zhì)量為治療目的，亦可選擇化療、免疫治療、放射治療等治療方案，其目的也是盡可能預(yù)防與減輕疼痛，提高生活質(zhì)量[24]。近期的研究也在逐步探索這些新興治療對(duì)于胰腺癌治療的價(jià)值，并且目前初步反饋的結(jié)果表明其具有良好的前景。

對(duì)于胰管結(jié)石合并胰腺癌的預(yù)防，筆者認(rèn)為最關(guān)鍵的應(yīng)是對(duì)胰管結(jié)石的預(yù)防，比如避免酗酒、吸煙、低脂飲食等，還有及時(shí)治療膽石癥等。鑒于有取下病理標(biāo)本后才發(fā)現(xiàn)小胰癌的先例，若確診胰管結(jié)石，則更應(yīng)該早期清除結(jié)石，避免進(jìn)一步發(fā)展為胰腺癌。

5 總結(jié)與展望

盡早識(shí)別出具有胰管結(jié)石并且有高度惡變傾向的患者，并制定適當(dāng)?shù)碾S訪計(jì)劃將使高危患者能夠及早得到治療，同時(shí)也可以防止對(duì)單純胰管結(jié)石進(jìn)行不必要的胰腺切除手術(shù)。這可以通過執(zhí)行大型回顧性研究和前瞻性研究來實(shí)現(xiàn)，這些研究需要長(zhǎng)期隨訪這些患者，這將有助于更好地了解疾病過程。此外，將能夠識(shí)別與這些惡變前狀況相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，這為針對(duì)這些惡變前狀況篩選目標(biāo)人群的可能性提供了可能性。