糖尿病相關(guān)“肥胖悖論”及其產(chǎn)生的原因和病理生理機(jī)制研究進(jìn)展

趙志軍，胡玲

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原030001;2山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院

由于人口快速老化和不健康的生活方式如吸煙、酗酒、久坐及高能量膳食的攝入，導(dǎo)致肥胖和糖尿病在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率日益升高。糖尿病的并發(fā)癥是其過(guò)早死亡的主要原因。肥胖與多種心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)，如2型糖尿病、脂質(zhì)障礙和高血壓。盡管有研究[1]表明，肥胖給代謝和心血管疾病帶來(lái)了巨大風(fēng)險(xiǎn)，是病死率增加的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，超重或肥胖通過(guò)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬能力減弱、脂毒性炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素和細(xì)胞因子激活等導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，引起心力衰竭，同時(shí)它也是導(dǎo)致健康個(gè)體全因死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[2]。但最近研究[3]發(fā)現(xiàn)，在一些危重患者中，超重或肥胖有著更好的生存預(yù)后，這一現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”。這一矛盾還存在糖尿病、心血管疾病等慢性非危重患者中[4]。現(xiàn)就糖尿病相關(guān)肥胖悖論及其產(chǎn)生的原因及病理生理機(jī)制進(jìn)展綜述如下。

1 糖尿病相關(guān)肥胖悖論

E3N-EPIC[5]對(duì)1990～2007年88 373例沒(méi)有糖尿病且BMI>18.5 kg/m2的法國(guó)婦女進(jìn)行平均16.7年的隨訪研究，期間有3 750例患者死亡，其中2 421例患糖尿病，1 329例無(wú)糖尿??；非糖尿病患者中，超體質(zhì)量/肥胖組(BMI≥25 kg/m2)與正常體質(zhì)量組(18.5～24.9 kg/m2)的病死率風(fēng)險(xiǎn)比為1.42，糖尿病患者中，超體質(zhì)量/肥胖組與正常體質(zhì)量組的病死率風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，即非糖尿病患者的病死率隨BMI增加而升高，而糖尿病患者的病死率隨BMI增加而降低，提示基于BMI的超體質(zhì)量/肥胖在糖尿病患者中成為了保護(hù)因素。Tanaka等[6]研究結(jié)果顯示，BMI≥18.5 kg/m2的糖尿病患者病死率沒(méi)有顯著增加，BMI<18.5 kg/m2的糖尿病患者病死率卻明顯升高。2012年，Carnethon等[7]結(jié)果顯示，糖尿病患者中，體質(zhì)量正常組與超體質(zhì)量/肥胖組的總病死率、心血管疾病病死率和非心血管疾病病死率的風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.08、1.52、2.32，提示超體質(zhì)量/肥胖是病死率的保護(hù)因素。此外，我國(guó)臺(tái)灣和臺(tái)中糖尿病研究中心[8]采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析了BMI與住院病死率之間的關(guān)系，對(duì)于2型糖尿病患者，超體質(zhì)量導(dǎo)致的住院病死率最低，低體質(zhì)量患者的病死率最高，對(duì)吸煙和年齡校正后，排除這些因素影響，超體質(zhì)量患者仍然有顯著的生存優(yōu)勢(shì)。

不同的是，意大利一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病患者的隨訪研究[9]發(fā)現(xiàn)，與非肥胖者相比，肥胖患者的全因死亡率降低了45%，但當(dāng)整個(gè)隊(duì)列按照血糖控制進(jìn)行分層時(shí)(以糖化血紅蛋白8.4%為分界)，在糖化血紅蛋白水平較低和較高的患者中，肥胖者與非肥胖者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明血糖控制可作為肥胖對(duì)全因死亡率作用的調(diào)節(jié)因子，這項(xiàng)研究指出了肥胖對(duì)糖尿病患者病死率的保護(hù)作用并不確切。也有研究[10]報(bào)道，BMI與心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系取決于糖尿病史，合并糖尿病的患者預(yù)后都很差，超體質(zhì)量和肥胖對(duì)心力衰竭患者病死率的保護(hù)作用僅在非糖尿病患者中體現(xiàn)，瘦型的非糖尿病患者5年全因病死率比超體質(zhì)量和肥胖的非糖尿病患者高1.8～2.3倍。

一項(xiàng)對(duì)成人肥胖患者減肥干預(yù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧[11]表明，減肥可能降低全因過(guò)早死亡率。文獻(xiàn)也推薦體質(zhì)量過(guò)高和肥胖的2型糖尿病患者減肥。前瞻性研究[12]探討5 145例超體質(zhì)量或肥胖2型糖尿病患者強(qiáng)化生活方式干預(yù)對(duì)心血管發(fā)病率和死亡率的影響，結(jié)果顯示干預(yù)組體質(zhì)量明顯降低，但心血管發(fā)病率和死亡率并無(wú)明顯降低。這一結(jié)論與肥胖悖論的觀點(diǎn)不一致。

2 肥胖悖論產(chǎn)生的原因

2.1 選擇偏倚 肥胖悖論可能是一種樣本選擇上的偏倚。在研究糖尿病患者肥胖和死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系中，研究對(duì)象是糖尿病患者，自變量是肥胖，因變量是死亡風(fēng)險(xiǎn)，理想狀態(tài)下，糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)只受體質(zhì)量影響，那么其保護(hù)作用或危害作用則一目了然；然而，現(xiàn)實(shí)狀態(tài)中，糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)除了受體質(zhì)量的影響外，還受生活方式、遺傳基因、基礎(chǔ)病等其他因素的影響。而大多數(shù)臨床研究中，在選擇研究對(duì)象時(shí)，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立不完善，對(duì)于影響死亡風(fēng)險(xiǎn)的其他因素估算不恰當(dāng)，當(dāng)其他因素所帶來(lái)的危害作用大于肥胖的作用時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)肥胖對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)起到保護(hù)作用這一結(jié)論[13]。

2.2 性別、年齡、是否吸煙、是否定期檢查、藥物等因素的影響 一項(xiàng)薈萃分析[14]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者BMI與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系并不一致，BMI負(fù)相關(guān)只存在于老年人群中，而在年輕的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了正相關(guān)，這揭示了年齡差異的影響；BMI與全因死亡率的相關(guān)性還存在性別差異，男性患者肥胖與較高的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而女性患者表現(xiàn)出明顯的肥胖悖論。吸煙也是一個(gè)特別重要的影響因素，不吸煙的患者發(fā)生糖脂代謝紊亂、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)低，肥胖悖論在不吸煙的患者中極少觀察到[15]，而B(niǎo)MI相對(duì)較低的患者有較高的吸煙率，加重胰島素抵抗，導(dǎo)致不良預(yù)后[16]。此外，隨著人們健康意識(shí)提高，尤其是肥胖患者，可能有更多的糖尿病定期檢查，更好管理血糖，從而改善了疾病預(yù)后。糖尿病或有心腦血管疾病的患者經(jīng)常服用心臟與代謝疾病的藥物(如二甲雙胍、血管緊張素抑制劑、他汀類藥物和乙酰水楊酸)，減緩了衰老的速度，通過(guò)改善脂肪組織代謝環(huán)境、影響血管內(nèi)皮功能和慢性炎癥，降低了已經(jīng)存在的疾病的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度[17]，從而促使肥胖對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生有益的影響。

2.3 肌肉強(qiáng)度、營(yíng)養(yǎng)及代謝狀態(tài)的影響 在未經(jīng)調(diào)整的模型中，肥胖可以減少死亡風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)把步態(tài)速度和大腿肌肉面積納入同一模型進(jìn)一步研究時(shí)，可發(fā)現(xiàn)肥胖降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用進(jìn)一步增強(qiáng)，這表明步態(tài)速度和大腿肌肉有顯著的潛在影響，介導(dǎo)了體質(zhì)量對(duì)死亡率影響的46%。正常體質(zhì)量患者隨著步態(tài)速度和肌肉強(qiáng)度的降低，其死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，而肥胖降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的原因可能與步態(tài)速度和肌肉強(qiáng)度的增加有關(guān)[18]。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)也是一個(gè)重要的影響因素。既往認(rèn)為肥胖是熱量增加的結(jié)果，但越來(lái)越多的證據(jù)[19]表明，肥胖可能與維生素、微量元素、植物多酚和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有關(guān)，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以保障衰老速度和表型分子途徑的正常調(diào)節(jié)，提高生存率。其次，并不是所有肥胖都與脂肪代謝異常有關(guān)，有學(xué)者把沒(méi)有脂肪代謝障礙的個(gè)體被稱為代謝健康型肥胖[20]，這種類型的肥胖因其固有的脂肪組織特征(如脂滴形成、脂肪儲(chǔ)存、血管生成、巨噬細(xì)胞激活和脂肪細(xì)胞褐變)對(duì)心血管疾病的預(yù)后起到了有益作用[21]。

2.4 肥胖指標(biāo)選擇的局限性 在用于評(píng)估肥胖的各種指標(biāo)中，BMI仍是最方便和實(shí)用的，但該指標(biāo)沒(méi)有考慮區(qū)域脂肪沉積差異。中心脂肪與較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和代謝并發(fā)癥有關(guān)，外周脂肪并沒(méi)有對(duì)心血管和代謝造成危害，反而起到了保護(hù)作用[22]。澳大利亞一項(xiàng)前瞻性關(guān)聯(lián)研究[23]旨在比較四種肥胖指數(shù)[BMI、腰圍、腰臀比(WHR)和體型指數(shù)(ABSI)]與2型糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，ABSI是與全因死亡率聯(lián)系最緊密的肥胖指數(shù)，在評(píng)估2型糖尿病的死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，ABSI比其他三種指數(shù)能更好地評(píng)估中心脂肪。

以上這些因素的綜合作用，使得肥胖與死亡風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系發(fā)生變化，造成了所謂的肥胖悖論。

3 肥胖悖論產(chǎn)生的病理生理機(jī)制

肥胖悖論是一種臨床流行病學(xué)研究的結(jié)果，其深入的病理生理學(xué)機(jī)制并不十分完善，現(xiàn)有的研究考慮其涉及的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①肥胖患者白色脂肪組織褐變少。白色脂肪組織內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)活躍，內(nèi)源性大麻素和Ⅰ型大麻受體水平增加，通過(guò)刺激攝食中樞增加能量攝取，保證脂肪組織中有充足的脂肪，并以甘油三酯的形式儲(chǔ)存多余能量；白色脂肪組織褐變后，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)發(fā)生調(diào)節(jié)障礙，能量利用效率低下，成為心臟代謝和糖脂代謝紊亂的危險(xiǎn)因素，增加惡病質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)[24，25]；②肥胖患者的脂肪組織調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫。脂肪組織分泌瘦素、白介素10等脂肪因子和炎性因子，這些細(xì)胞因子能夠減弱炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫，從而提高患者的生存率[26]；③糖尿病合并肥胖的患者血清胎蛋白A水平高。血清胎球蛋白A是一種鈣磷沉積抑制劑，對(duì)異位鈣化有抑制作用。體型偏瘦的患者血清胎蛋白A水平低，可加速動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化，且其與營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥反應(yīng)等多重病理過(guò)程有關(guān)，參與糖尿病腎病、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，增加病死率[27]；④肥胖患者的脂質(zhì)和脂蛋白濃度較高。脂質(zhì)和脂蛋白可以與脂多糖結(jié)合，減輕循環(huán)中的內(nèi)毒素，減輕神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激，增加血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[28]；⑤肥胖患者可檢測(cè)到過(guò)表達(dá)的Sirtuins。Sirtuins是NAD+依賴的Ⅲ類組蛋白去乙?；?，有7種亞型(Sirt1～7)，參與調(diào)控糖脂代謝，在染色質(zhì)沉默、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、細(xì)胞代謝和心血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用[29～31]。Sirt2和Sirt7缺乏的小鼠表現(xiàn)為代謝紊亂、心肌肥厚、心室重構(gòu)、間質(zhì)纖維化和收縮功能障礙；Sirt2和Sirt7過(guò)表達(dá)有效地減輕糖脂紊亂和心肌肥厚[32]；⑥肥胖高營(yíng)養(yǎng)、高脂飲食可改善線粒體功能。糖尿病患者多存在線粒體損傷，且隨著年齡增長(zhǎng)，線粒體含量逐漸減少、復(fù)合物Ⅲ和Ⅳ氧化磷酸化，從而導(dǎo)致線粒體功能受損和促氧化劑信號(hào)的激活；而肥胖患者高營(yíng)養(yǎng)和高脂肪飲食的攝入可改善線粒體功能，從而起到一定的心腦血管保護(hù)作用，改善生存預(yù)后[33]；⑦脂肪細(xì)胞本身是人體的保護(hù)細(xì)胞，是游離脂肪酸的儲(chǔ)藏庫(kù)。肥胖患者在長(zhǎng)期過(guò)量飲食的情況下，更多的游離脂肪酸會(huì)以一種中性形式(甘油三酯)儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞內(nèi)，避免高濃度的游離脂肪酸啟動(dòng)氧化應(yīng)激，延遲了胰島素抵抗的發(fā)展；此外，在嚙齒動(dòng)物和人類的研究中，脂肪細(xì)胞增加可溶性TNFα受體，結(jié)合循環(huán)中過(guò)量的TNFα，還可以增加脂蛋白的分泌，防御循環(huán)中的內(nèi)毒素，從而增加慢性糖尿病并發(fā)癥患者的存活率[34,35]。

總之，基于BMI的糖尿病肥胖悖論目前仍存在爭(zhēng)議，雖然在病理生理機(jī)制上肥胖患者白色脂肪褐變少，通過(guò)脂肪組織調(diào)節(jié)自身免疫、儲(chǔ)存多余游離脂肪酸以及過(guò)表達(dá)的Sirtuins減輕心肌肥厚、高水平的胎球蛋白A抑制異位鈣化、高營(yíng)養(yǎng)改善線粒體功能和高脂蛋白防御內(nèi)毒素等方面對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，但實(shí)際臨床上，仍不能忽視肥胖帶來(lái)的代謝與心血管疾病等方面的危害，且由于以BMI定義肥胖具有一定局限性，加上臨床研究中受到樣本選擇偏倚、年齡、性別、吸煙、藥物、肌肉強(qiáng)度及代謝狀態(tài)等多種因素的影響，因此需要進(jìn)行更全面、科學(xué)的評(píng)估，對(duì)肥胖個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)狀況進(jìn)行更準(zhǔn)確的分層，以期為改善肥胖的糖尿病患者的糖脂代謝和降低病死率提供更合理依據(jù)。