1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制研究及治療進(jìn)展

韓希峰，張明坤，劉廣存

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250000；2 山東大學(xué)附屬山東省千佛山醫(yī)院(山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)是一種由NF1基因功能異常導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳腫瘤易感綜合征，每2 500～3 500個(gè)新生兒中就有1個(gè)患病。NF1患者是體表神經(jīng)纖維瘤、體內(nèi)叢狀神經(jīng)纖維瘤(PNFs)、惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNSTs)、NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤(NF1-OPG)等多種腫瘤性疾病的高發(fā)人群[1]，其中膠質(zhì)瘤是NF1患者最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤經(jīng)常合并其他中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤性疾病，患者的生命安全受到極大威脅。近年研究發(fā)現(xiàn)，NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤不僅僅與NF1基因突變相關(guān)，往往還合并有其他基因的突變，這些基因的突變共同對(duì)下游Raf-MEK-ERK和PI3K-Akt-mTOR等通路造成影響，其發(fā)病機(jī)制涉及復(fù)雜的基因、通路、代謝網(wǎng)絡(luò)，但具體機(jī)制尚不完全清楚[2]。另外，NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的治療目前仍無(wú)特殊有效治療方案，主要以對(duì)癥治療及化學(xué)治療為主。本研究歸納了NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制的研究以及診療方面的進(jìn)展，為進(jìn)一步闡明該病的發(fā)病機(jī)制提供系統(tǒng)研究資料，為該病的診療提供研究基礎(chǔ)。

1 NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)

NF1與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)。NF1患者中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是膠質(zhì)瘤，發(fā)病率達(dá)20%，常于兒童期發(fā)病，平均發(fā)病年齡為4.5歲。視神經(jīng)、視交叉和下丘腦均為其常見的發(fā)病位置。與高級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，NF1患者罹患低級(jí)別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高；與普通人群相比，其罹患高級(jí)別膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了50倍[3]。

與散發(fā)低級(jí)別膠質(zhì)瘤相比，NF1相關(guān)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征是腫瘤多發(fā)和靠近視路生長(zhǎng)。毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤(PA)是一類最常見的NF1相關(guān)低級(jí)別膠質(zhì)瘤，常表現(xiàn)為視路膠質(zhì)瘤(OPG)[4,5]。6歲及以下的NF1患兒患OPG的風(fēng)險(xiǎn)最大，女童風(fēng)險(xiǎn)略高于男童[6]。與散發(fā)性O(shè)PG相比，NF1相關(guān)的OPG常沒(méi)有明顯臨床癥狀，甚至有些可能會(huì)自行消退。有臨床癥狀的OPG臨床上大多只存在于8歲以下兒童中，表現(xiàn)為視力下降、視野缺損、色覺減退、視神經(jīng)萎縮和眼球突出。大約40%的視交叉OPG患兒出現(xiàn)了性早熟，首發(fā)癥狀就是線性生長(zhǎng)加速，即身高、體重等第二性征的快速增長(zhǎng)。其他部位的NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤多見于稍大兒和青年人[7]。腦干是僅次于視路的第二常見的腫瘤發(fā)生位置[8]。腦干腫瘤約占所有除NF1-OPG外的其他NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的一半，并與預(yù)后不良有關(guān)。盡管小腦是散發(fā)性PA最常見解剖部位，但并未發(fā)現(xiàn)與NF1有明確聯(lián)系[9]。NF1相關(guān)OPGs的平均發(fā)病年齡為4.5歲，NF1相關(guān)腦干膠質(zhì)瘤則稍晚，平均發(fā)病年齡為7歲[10]。

成人NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤多數(shù)為高級(jí)別腫瘤，多發(fā)生于大腦半球[2]。臨床表現(xiàn)和預(yù)后均與發(fā)病部位密切相關(guān)，平均發(fā)病年齡為38.3歲，遠(yuǎn)低于散發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者[3]。

2 NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制

NF1是由位于染色體17q11.2的NF1基因發(fā)生變異引起的，這種變異可能是家族性的，也可能是散發(fā)的，二者大約各占一半。盡管NF1是一種外顯完全的常染色體顯性遺傳病，但患者的臨床表現(xiàn)存在著巨大差異，甚至同卵雙胞胎也表現(xiàn)大相徑庭。原因可能是NF1基因變異具有多樣性，特定的基因型有著其對(duì)應(yīng)的特定表型[11]。

NF1基因編碼的神經(jīng)纖維蛋白，是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中的蛋白，由2 818個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的施旺細(xì)胞中。神經(jīng)纖維蛋白通過(guò)其GTP酶激活蛋白(GAP)的作用可以將有活性的Ras-GTP水解成無(wú)活性的Ras-GDP，從而使Ras下游通路活性下降，進(jìn)而抑制腫瘤增殖。當(dāng)NF1基因功能異常時(shí)，患者體內(nèi)的神經(jīng)纖維蛋白數(shù)量合成不足，有活性的GTP結(jié)合蛋白數(shù)量增加，導(dǎo)致RAS系統(tǒng)異?；罨?，并進(jìn)一步通過(guò)Raf-MEK-ERK和PI3K-Akt-mTOR這兩條細(xì)胞內(nèi)途徑影響下游活性[12]，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞復(fù)制和腫瘤增殖。神經(jīng)纖維蛋白還可以上調(diào)腺苷酸環(huán)化酶(AC)的活性，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平，進(jìn)而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，Rodriguez等[13]的研究表明Ras-MEK通路在叢狀神經(jīng)纖維瘤中起主要作用，而在NF1-OPG的發(fā)生中，則是由RAS-mTOR通路的異?；罨紦?jù)主要地位，特別是mTOR2的異常表達(dá)。

2.1 NF1基因突變 最近D′Angelo發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤患者的全基因組研究，研究共納入了23例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者和32例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，研究者提取了腫瘤細(xì)胞和體細(xì)胞的DNA進(jìn)行全外顯子測(cè)定， 檢查有無(wú)NF1、ATRX、CDKN2A、TP53、PIK3CA/B等基因的單核苷酸變異、片段插入、缺失以及拷貝數(shù)變異[2]。結(jié)果表明，不論膠質(zhì)瘤分級(jí)的高低，患者的NF1基因的雜合性丟失均十分常見，兩組患者均有少部分存在NF1基因的框架移位。NF1的錯(cuò)義突變出現(xiàn)在高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，NF1整碼突變見于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，兩者均不常見。NF1基因的突變主要出現(xiàn)在CSRD、TBD、GRD、SEC、PH、CTD等區(qū)域。對(duì)于NF1-OPG，由于腫瘤位置，手術(shù)容易對(duì)視神經(jīng)造成損傷，因而很少實(shí)施。由于缺乏相應(yīng)的腫瘤組織標(biāo)本，關(guān)于其腫瘤基因組學(xué)及腫瘤微環(huán)境的研究相對(duì)較少。目前一些研究者為明確NF1相關(guān)OPG的基因型與表型的對(duì)應(yīng)關(guān)系，進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)，但結(jié)果卻大相徑庭，這可能與樣本量數(shù)量較少有關(guān)[14,15]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)215例NF1患者(其中100例患者有OPG)的NF1突變進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NF1基因變異發(fā)生在富含半胱氨酸/絲氨酸區(qū)域的患者，發(fā)生OPG的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。除NF1基因外，ATRX基因框架移位多見于高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中亦可出現(xiàn)。CDKN2A基因缺失在兩種疾病患者中均有出現(xiàn)，高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者CDKN2A基因缺失頻率略高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者。TP53、PIK3CA/B、PTEN、DOCK2/3/6、PRKCA、FDZ3/8基因在低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中均未測(cè)得突變，而高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者則存在上述基因的突變，突變形式以錯(cuò)義突變?yōu)橹?，亦可見框架移位。IL15、TERT、FGF1基因的擴(kuò)增在兩組患者中均可出現(xiàn)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者上述基因常同時(shí)出現(xiàn)擴(kuò)增，且出現(xiàn)頻率高于高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者。

此外，NF1合并膠質(zhì)瘤的患兒中，77%患低級(jí)別膠質(zhì)瘤，而在成人群體中，患有高級(jí)別膠質(zhì)瘤的占78%。在胚系DNA中觀察到的NF1變異大多為片段缺失，這可導(dǎo)致框架移位，然而這段變異并不在特定的NF1蛋白結(jié)構(gòu)域中。這可能說(shuō)明特定的NF1基因變異模式與膠質(zhì)瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。如之前的研究所說(shuō)，在NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的患者中，除了檢測(cè)到的NF1區(qū)雜合性缺失，腫瘤的發(fā)生仍需要“二次打擊”。在體細(xì)胞基因組中發(fā)現(xiàn)，突變負(fù)荷隨著腫瘤分級(jí)和年齡的增加而增加，成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤的突變負(fù)荷是兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的6倍。

與散發(fā)的膠質(zhì)瘤不同，NF1相關(guān)的膠質(zhì)瘤具有明顯的遺傳特征，并且低級(jí)別和高級(jí)別的NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤存在不同的遺傳模式。例如，異檸檬酸脫氫酶(IDH)基因突變(IDH1和IDH2)見于70%以上的散發(fā)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和大多數(shù)由低級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)變而來(lái)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。研究顯示，有IDH突變的膠質(zhì)瘤患者比IDH野生型的患者預(yù)后要好。而在與NF1相關(guān)的膠質(zhì)瘤中，沒(méi)有檢測(cè)到IDH突變。這一發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了NF1相關(guān)星形細(xì)胞瘤比散發(fā)星形細(xì)胞瘤更具侵略性的原因。ATRX是一種編碼染色質(zhì)重塑和表觀遺傳修飾蛋白的基因，ATRX基因突變會(huì)截短ATRX蛋白或使其活性下降。NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的ATRX突變主要發(fā)生在成人，在兒童中很少見。在NF1患者中，約有50%高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者攜帶ATRX突變型，而散發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤則全為ATRX野生型。在NF1相關(guān)高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，因突變負(fù)荷高，ATRX頻繁突變，且通常與TP53和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A(CDKN2)的突變同時(shí)存在[17]。此外， NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤也不會(huì)像散發(fā)膠質(zhì)瘤一樣出現(xiàn)組蛋白H3.3基因突變。

2.2 RAS系統(tǒng)及下游通路異常活化 有研究結(jié)果顯示，NF1等位基因缺失后，腫瘤細(xì)胞異常分泌的干細(xì)胞因子與位于肥大細(xì)胞表面的c-kit酪氨酸激酶受體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)Ras系統(tǒng)，促進(jìn)肥大細(xì)胞的增生，進(jìn)而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和其他炎癥反應(yīng)，同時(shí)使多種促有絲分裂因子活化[18]。除上述靶點(diǎn)外，Li等[19]發(fā)現(xiàn)在20%的NF1患者中，由于突變使得終止密碼子產(chǎn)生過(guò)早，NF1基因不能正常表達(dá)，這為NF1腫瘤的靶向治療提供了新的思路。

相較于低級(jí)別NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤，高級(jí)別NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤PI3K-Akt-mTOR途徑激活明顯，Raf-MEK-ERK途徑激活較弱，轉(zhuǎn)錄/染色質(zhì)調(diào)節(jié)途徑中斷頻繁，RNA剪接影響更大。高級(jí)別NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤突變基因主要影響細(xì)胞周期和有絲分裂、染色體組織、RNA代謝和神經(jīng)再生等功能，而低級(jí)別NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的突變基因主要影響T淋巴細(xì)胞效應(yīng)器功能。低級(jí)別的NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤以免疫基因的表達(dá)多少分為高免疫組和低免疫組。低免疫組免疫相關(guān)基因的DNA甲基化明顯多于高免疫組，下調(diào)了免疫基因的表達(dá)；同時(shí)，高免疫組表達(dá)了與HLA親和性更高的新抗原。大約50%的低級(jí)別NF1膠質(zhì)瘤存在免疫標(biāo)志物、T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和新抗原負(fù)載增加，這意味著免疫靶向治療可能會(huì)成為NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的治療手段[19]。一些關(guān)于腫瘤微環(huán)境的研究強(qiáng)調(diào)在OPGs發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮了重要作用，可能是因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞釋放了單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)[20]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過(guò)釋放腫瘤生長(zhǎng)因子β(TGFβ)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用[21]。這些發(fā)現(xiàn)提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)成為NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤免疫調(diào)節(jié)的治療靶點(diǎn)。

3 NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的治療

雖然大約有20%的NF1患者同時(shí)患有OPG，但這之中只有30%～50%的患者存在臨床表現(xiàn)，只有1/3的患者需要治療干預(yù)。目前化療是本病的首選治療方案，小分子抑制劑等靶向藥物也逐漸應(yīng)用于臨床。手術(shù)治療因鄰近功能區(qū)常造成嚴(yán)重神經(jīng)功能缺失，僅用于非功能區(qū)的腫瘤切除及疾病晚期治療。放射治療也因其導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂、放射性腦病、煙霧病等多種并發(fā)癥在臨床中應(yīng)用逐漸減少[22]。

3.1 化學(xué)治療方法 對(duì)于視力下降的患者，NF1-OPG患者最主要的治療方法是化療。一線化療藥物包括長(zhǎng)春新堿和卡鉑，二線化療藥物包括長(zhǎng)春瑞濱、替莫唑胺和長(zhǎng)春花堿。研究[23]報(bào)道顯示，4例難治性O(shè)PG(2例散發(fā)性O(shè)PG和2例NF1相關(guān)OPG)使用貝伐珠單抗后，視力有所改善。一項(xiàng)多中心回顧性研究[24]結(jié)果顯示：NF1-OPG患者在完成長(zhǎng)春新堿、卡鉑方案治療后，30%的患者視力較前明顯改善。其他學(xué)者的研究則顯示化療雖然可短期改善患者視力，但長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的視功能損害仍會(huì)繼續(xù)[25]。由于目前應(yīng)用化療藥物后患者視力依舊難以恢復(fù)，因此化療的主要目標(biāo)是維持視力的相對(duì)穩(wěn)定，并防止進(jìn)一步的視力喪失。

3.2 靶向治療方法 在難治性O(shè)PGs患者中，小分子抑制劑已被用于臨床試驗(yàn)。索拉非尼是一種復(fù)合激酶抑制劑，BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit均為其作用靶點(diǎn)，曾備受關(guān)注。但一次臨床實(shí)驗(yàn)中使用索拉菲尼后腫瘤組織意外加速生長(zhǎng)導(dǎo)致了該研究中止。此后，索拉非尼的體外研究表明，這種突發(fā)的生長(zhǎng)加速可能與反常ERK激活有關(guān)，而與NF1狀態(tài)無(wú)關(guān)[26]。截至目前，至少有四種MEK抑制劑已經(jīng)進(jìn)展到NF1的臨床試驗(yàn)中：米達(dá)美替尼(mirdametinib，以前被稱為PD-0325901)、曲美替尼、比美替尼(binimetinib)和司美替尼(selumetinib)。有國(guó)外學(xué)者研究[27]顯示，NF1基因突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞mTOR過(guò)度激活，應(yīng)用mTOR抑制劑后可使星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖速度恢復(fù)正常。目前，司美替尼在NF1相關(guān)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的Ⅱ期研究中顯示了良好的結(jié)果，且正在進(jìn)行OPG的Ⅲ期研究。

在膠質(zhì)細(xì)胞中，神經(jīng)纖維蛋白的丟失會(huì)導(dǎo)致RAS活性升高及下游RAS效應(yīng)器的數(shù)量增加。這一發(fā)現(xiàn)除了對(duì)NF1相關(guān)腫瘤有意義，也對(duì)RAS基因突變或過(guò)度表達(dá)的其他癌癥有重大意義。此外，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、青少年粒單核細(xì)胞白血病和肺腺癌等散發(fā)性腫瘤中，有5%～10%的人也存在體細(xì)胞NF1缺失，可能與腫瘤對(duì)靶向治療的敏感性下降有關(guān)。提示針對(duì)RAS信號(hào)通路的藥物可能對(duì)NF1相關(guān)腫瘤及其他RAS基因改變所致的疾病均有一定療效[12]。雖然MAPK/ERK的激活在散發(fā)性和NF1相關(guān)星形細(xì)胞瘤中都有發(fā)現(xiàn)，但NF1相關(guān)星形細(xì)胞瘤中MAPK/ERK的激活與BRAF改變無(wú)關(guān)[28]。在大多數(shù)非NF1相關(guān)PA中，由于BRAF與KIAA1549的融合使BRAF激活。然而，應(yīng)用第一代BRAF抑制劑的BRAF融合細(xì)胞系卻存在異常的MAPK和mTOR活化[29]。在肺癌模型中，NF1表達(dá)降低可介導(dǎo)對(duì)EGFR治療的抵抗，阻斷MEK恢復(fù)應(yīng)答。NF1和BRAF發(fā)生變異的黑色素瘤對(duì)BRAF抑制劑也會(huì)產(chǎn)生抵抗，但對(duì)MEK和mTOR的聯(lián)合抑制是敏感的[30]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AKT抑制劑能夠同時(shí)通過(guò)Raf-MEK-ERK和PI3K-Akt-mTOR兩條途徑抑制NF1相關(guān)PA和OPG的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)提示NF1相關(guān)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤也許可以通過(guò)應(yīng)用針對(duì)不同細(xì)胞間通路和影響腫瘤微環(huán)境靶向藥物的組合療法來(lái)對(duì)抗NF1缺失產(chǎn)生的耐藥性。

3.3 手術(shù)治療方法 由于NF1膠質(zhì)瘤手術(shù)可作為疾病的晚期治療方案，手術(shù)指征目前尚未統(tǒng)一。對(duì)于NF1-OPG，外生性、囊性視交叉OPG，單側(cè)視神經(jīng)損害導(dǎo)致單側(cè)視力喪失或者嚴(yán)重突眼都是行手術(shù)切除或者活檢的指征。手術(shù)切除范圍與腫瘤進(jìn)展時(shí)間無(wú)相關(guān)性，因而腫瘤根治術(shù)弊大于利。手術(shù)的主要作用是提供病理診斷并減少視路結(jié)構(gòu)和(或)腦室系統(tǒng)的壓迫，術(shù)后給予輔助性放、化療。嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥包括視功能惡化、內(nèi)分泌紊亂等，尤其是對(duì)于視交叉處的OPG手術(shù)效果不理想，而腫瘤全切和擴(kuò)大切除術(shù)會(huì)損傷視路、下丘腦及周圍的血管結(jié)構(gòu)，風(fēng)險(xiǎn)極高。有國(guó)外學(xué)者對(duì)兒童OPG術(shù)后認(rèn)知功能進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)及化療的患兒智力水平、認(rèn)知功能、語(yǔ)言功能均較僅行化療的患兒低[31]。腦干腫瘤的手術(shù)切除亦因其嚴(yán)重并發(fā)癥，在臨床上應(yīng)用十分有限。

綜上所述，NF1相關(guān)基因的突變引起的遺傳改變、RAS系統(tǒng)及下游通路異?；罨荖F1相關(guān)膠質(zhì)瘤重要的發(fā)生機(jī)制。其治療方法主要是化學(xué)治療、手術(shù)治療及靶向治療等。手術(shù)治療因其并發(fā)癥多、風(fēng)險(xiǎn)大，大多僅用于活檢取病理標(biāo)本和疾病的晚期治療。長(zhǎng)春新堿和卡鉑聯(lián)用的化療方案是目前該病的首選治療方案，聯(lián)合靶向藥物的治療效果也已被越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。目前針對(duì)RAS/MAPK通路的新藥用于治療NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其他免疫療法也在陸續(xù)進(jìn)行研究。這不僅符合精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，而且有助于為NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤患者解決痛苦，改善生活質(zhì)量。目前仍需要繼續(xù)探究相關(guān)的機(jī)制，通過(guò)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，理論的進(jìn)一步完善，實(shí)驗(yàn)的有序進(jìn)行，最終改善NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的預(yù)后。