肥胖對乳腺癌發(fā)生發(fā)展、治療和預(yù)后影響的研究進(jìn)展

楊海梅，劉相良，楊曉強(qiáng)，李薇

1吉林大學(xué)第一醫(yī)院，長春130021；2 合肥市長豐縣人民醫(yī)院

2015年中國新發(fā)乳腺癌病例達(dá)27．2萬， 死亡約7萬余例[1]。在過去的20年間，中國女性乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)快速增長趨勢，年平均增長率3%～4%[2]。乳腺癌的發(fā)生受到多方面因素的影響，包括遺傳、環(huán)境、激素、心理及生理狀態(tài)等?，F(xiàn)代經(jīng)濟(jì)水平飛速發(fā)展，隨著人們飲食習(xí)慣和生活方式的改變，肥胖已成為全球性的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。肥胖或體質(zhì)量增加被認(rèn)為是可能會影響乳腺癌發(fā)病率的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入282 000例患者的薈萃分析表明，罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨BMI升高而增加，BMI>30 kg/m2的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.3～2倍，肥胖可顯著增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年，研究者對乳腺癌與肥胖的關(guān)系做了較多流行病學(xué)研究，但由于肥胖對不同經(jīng)期狀態(tài)、不同種族女性乳腺癌的影響不同，結(jié)論尚未統(tǒng)一；肥胖在乳腺癌疾病進(jìn)展、預(yù)后中的具體作用及機(jī)制尚不清楚。本研究就肥胖對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的影響及肥胖促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肥胖對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響及其機(jī)制

1.1 肥胖對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的影響 肥胖對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響因患者經(jīng)期狀態(tài)的不同而異，肥胖不僅不增加絕經(jīng)前乳腺癌患者患病風(fēng)險(xiǎn)，肥胖程度反而與罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，具有潛在的保護(hù)效應(yīng)；肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌的確定風(fēng)險(xiǎn)因素。

肥胖對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響因患者經(jīng)期狀態(tài)的不同而異，文獻(xiàn)中有大量證據(jù)支持絕經(jīng)后婦女BMI增加與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系，而對絕經(jīng)前婦女的研究較少且結(jié)果不一致。大多數(shù)研究[3]認(rèn)為，對于絕經(jīng)前乳腺癌患者而言，肥胖不僅不增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，肥胖程度反而與罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，具有潛在的保護(hù)效應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析[4]結(jié)果發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈反比關(guān)系，且BMI>31 kg/m2較BMI<21 kg/m2的絕經(jīng)前女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低了46%。有研究[5]表明，絕經(jīng)前BMI≥30 kg/m2者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)低于BMI正常者(OR=0.5; 95%CI: 0.4～0.8),且在絕經(jīng)后10年內(nèi)這種保護(hù)作用仍然存在(OR=0.6; 95%CI: 0.4～0.9)。但也有研究結(jié)果與其相反，如Cecchini等[6]分析來自國家外科輔助乳腺和腸道項(xiàng)目(NSABP)P-1(乳腺癌預(yù)防試驗(yàn))和STAR(他莫昔芬和雷洛昔芬研究)的數(shù)據(jù)結(jié)果表明，BMI水平升高與年齡>35歲的絕經(jīng)前女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，侵襲性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加與絕經(jīng)前女性的高BMI(P=0.01)顯著相關(guān)。一項(xiàng)包括2 659例浸潤性乳腺癌的病例研究[7]結(jié)果表明，絕經(jīng)前婦女三陰性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與BMI呈正相關(guān)，且BMI每增加5 kg/m2,TBNC風(fēng)險(xiǎn)增加16%。但另一項(xiàng)[8]對6個歐洲國家的40 429例絕經(jīng)前女性進(jìn)行了5.8年的隨訪發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量的改變與絕經(jīng)前婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不具有相關(guān)性。以上結(jié)果可能的原因?yàn)榻^經(jīng)前乳腺癌和不同種族人群超重或肥胖之間的關(guān)系存在差異。一項(xiàng)根據(jù)種族劃分的超重、肥胖和絕經(jīng)前乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析結(jié)果表明，BMI增加與絕經(jīng)前乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。在按種族分類后，僅在非裔人群和高加索人之間存在負(fù)相關(guān);而在亞洲婦女中，呈顯著正相關(guān)。腰臀比(WHR)每增加0.1個單位與絕經(jīng)前乳腺癌呈正相關(guān)，影響最大的是亞洲婦女，而對非洲婦女和高加索婦女的影響較小[9]。可見在研究絕經(jīng)前乳腺癌時(shí)需同時(shí)考慮脂肪分布及種族因素。

研究報(bào)道，根據(jù)BMI判斷的肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌的確定風(fēng)險(xiǎn)因素。Bhaskaran等[10]對524萬例英國的研究對象進(jìn)行7.5年的隨訪，研究結(jié)果表明，BMI與絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病率成正相關(guān)，BMI指數(shù)每增加5 kg/m2，絕經(jīng)后患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)率增加 5%。Munsell等[11]對89份流行病學(xué)報(bào)告進(jìn)行的薈萃分析顯示，BMI與絕經(jīng)后乳腺癌呈正相關(guān)(RR=1.18，95%CI：1.12～1.25)。BMI基線低于25的女性在隨訪期間體質(zhì)量增加超過5%，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高[1．36(1．1～1．65)]。但基線狀態(tài)即超重或肥胖的女性在隨訪期間體質(zhì)量變化(增加或減低)卻與乳腺癌的發(fā)生無關(guān)。

盡管BMI是用于表征身體成分最常用的指標(biāo)，但它不能區(qū)分瘦體組織和脂肪量，或者表征體脂分布，因此具有相同BMI的個體可以具有不同的身體成分。即使BMI正常，患有代謝綜合征或體表測量指標(biāo)符合中心型肥胖的絕經(jīng)后婦女乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)亦增加[12]。近期有研究[13]利用生物電阻抗技術(shù)通過檢測人體成分來評估體脂量與乳腺癌之間的關(guān)系，但由于生物電阻抗技術(shù)受種族、性別、體液分布等因素的影響，結(jié)果不盡相同。

腹部內(nèi)臟脂肪被認(rèn)為是促進(jìn)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的肥胖相關(guān)代謝和激素變化的主要原因[14]。腰圍、腰臀比通常被作為反映中心型肥胖的體表測量指標(biāo)。但由于腹部脂肪受人為測量結(jié)果差異及年齡等其他因素影響，研究結(jié)果存在差異。印度的一項(xiàng)病例對照研究[5]表明，中心型肥胖是乳腺癌的一個關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，如果WHR>0.95，乳腺癌患病率均會增加，且與絕經(jīng)期或激素受體狀態(tài)均無關(guān)。Guo等[13]對英國162 691例絕經(jīng)后婦女的大型前瞻性研究表明，肥胖指標(biāo)均與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)關(guān)系,但腹部肥胖與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間無相關(guān)性，而絕經(jīng)后乳腺癌與中心性肥胖的人體測量指標(biāo)之間的所有關(guān)聯(lián)在調(diào)整總體脂肪量后減弱，提示全身脂肪是絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的潛在預(yù)測因子。

近年研究認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境密不可分，乳腺組織學(xué)構(gòu)成中，脂肪組織占90%，是乳腺癌腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。腫瘤的進(jìn)展依賴于營養(yǎng)和氧供應(yīng)的血管生成，以及轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的淋巴管生成,肥胖患者脂肪組織分泌的炎性介質(zhì)和促血管生成的脂肪因子，促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[15]。

有研究[16～18]結(jié)果顯示，與體質(zhì)量正常患者相比，肥胖乳腺癌患者的年齡更大、腫瘤腫塊更大、疾病分期更晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率更大。研究[19]發(fā)現(xiàn)，將高脂飲食小鼠衍生的腫瘤細(xì)胞移植到常規(guī)飲食小鼠中，可以加快腫瘤的生長速度、促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。一項(xiàng)納入1 446例乳腺癌患者的橫斷面研究表明，肥胖患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級更高[20]。Ewertz等[21]分析BMI與乳腺癌結(jié)局之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，與正常體質(zhì)量患者相比，肥胖患者在隨訪10年后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高46%。

1.2 肥胖影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的潛在生物學(xué)機(jī)制 肥胖對乳腺癌的影響具有十分復(fù)雜的潛在分子機(jī)制，肥胖引起的以高血糖、高胰島素血癥、血脂異常等為主要表現(xiàn)的代謝綜合征(MS)，不僅被認(rèn)是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，還與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密不可分。肥胖女性中脂肪細(xì)胞因子的失調(diào)、胰島素和類胰島素生長因子(IGF)系統(tǒng)紊亂、雌激素水平異常增高等均可增加罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.1 脂肪細(xì)胞因子失調(diào) 脂肪組織傳統(tǒng)上被認(rèn)為是脂質(zhì)儲存和動員的器官，最近被認(rèn)為是一種活躍的內(nèi)分泌器官，因?yàn)樗軌蚍置诖罅空{(diào)節(jié)各種信號級聯(lián)的生物活性介質(zhì)。MS患者脂肪組織的特征在于細(xì)胞因子產(chǎn)生的失調(diào)，常見的有腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、瘦素、脂聯(lián)素等，其均可以直接或間接影響機(jī)體的免疫與炎癥反應(yīng)，這種炎癥及其介質(zhì)可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。Han等[23]研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪組織能夠包含大量記憶淋巴細(xì)胞群體，受過感染的小鼠會誘導(dǎo)白色脂肪組織內(nèi)的記憶T細(xì)胞產(chǎn)生記憶應(yīng)答，還會伴隨脂代謝的崩潰以及抗微生物應(yīng)答信號通路的上調(diào)，該研究表明白色脂肪組織可能是免疫記憶的一個重要組成成分。在探究沙特女性的MS標(biāo)志物與早期乳腺癌關(guān)系的研究表明，CRP和BMI之間存在正相關(guān)關(guān)系，ANG Ⅱ與甘油三酯之間存在正相關(guān)，HDL與脂聯(lián)素之間存在負(fù)相關(guān)，新診斷的乳腺癌患者代謝變化與全身應(yīng)激反應(yīng)一致，可能是因?yàn)榘┌Y的存在激活了應(yīng)激系統(tǒng)，反過來進(jìn)一步將現(xiàn)有的代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谀[瘤生長的環(huán)境。

1.2.2 胰島素和IGF系統(tǒng)紊亂 以肥胖為中心的MS的病理生理狀態(tài)是胰島素抵抗，肥胖患者中胰島素水平升高，可直接促進(jìn)乳腺組織和腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)乳腺癌發(fā)展，高胰島素血癥可以通過抑致性激素結(jié)合球蛋白在肝臟的合成及IGF-1的產(chǎn)生間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖。Dalamaga等[24]在排除了合并有糖尿病的760例絕經(jīng)后乳腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，26.4%患者存在胰島素抵抗，該研究結(jié)果表明，胰島素抵抗與絕經(jīng)后婦女的肥胖、腫瘤增殖及Luminal B亞型乳腺癌顯著相關(guān)，胰島素抵抗可能是決定絕經(jīng)后乳腺癌預(yù)后的一個因素。流行病學(xué)證據(jù)表明，絕經(jīng)前后胰島素抵抗、MS、2型糖尿病可能增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[25]。國內(nèi)外均有研究表明，合并糖尿病影響乳腺癌患者的預(yù)后，而使用二甲雙胍類藥物治療能改善預(yù)后。

1.2.3 雌激素水平異常升高 多數(shù)研究認(rèn)為，肥胖導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病率升高主要是因?yàn)榇萍に氐漠惓?。對于絕經(jīng)后的婦女，雌激素產(chǎn)生的主要來源是脂肪組織，通過脂肪組織中的細(xì)胞色素P450酶系的芳香化作用由雄激素轉(zhuǎn)化而來，因此肥胖絕經(jīng)后婦女具有較高的循環(huán)雌激素水平。9項(xiàng)前瞻性研究[26]分析顯示，雌激素水平升高導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。肥胖在絕經(jīng)前女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)中起保護(hù)作用，機(jī)制可能是肥胖增加了絕經(jīng)前女性的無排卵月經(jīng)周期，從而使性激素類固醇減少。

2 肥胖對乳腺癌治療及預(yù)后的影響

肥胖除了對乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生、發(fā)展的影響外，還會影響乳腺癌的治療，進(jìn)一步影響患者預(yù)后及療效。肥胖是眾所周知的乳房切除或重建術(shù)后并發(fā)癥的影響因素之一，肥胖患者術(shù)后感染、傷口裂開、靜脈血栓栓塞、肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率較體質(zhì)量正常乳腺癌患者高。

人體成分與機(jī)體內(nèi)藥代動力學(xué)過程密切相關(guān)，瘦體組織和脂肪組織的含量會影響水溶性及脂溶性化療藥物在機(jī)體內(nèi)的分布、代謝等，導(dǎo)致藥物的分布容積、血藥濃度等發(fā)生改變，從而影響抗腫瘤藥物毒性及療效。目前臨床上抗腫瘤藥物劑量的給藥標(biāo)準(zhǔn)仍是依據(jù)BSA，腫瘤學(xué)家因考慮藥物過量的不良作用而傾向于將BSA限制在2.0 m2作為計(jì)算肥胖患者化療劑量的閾值，但美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)最近發(fā)布的指南認(rèn)為沒有證據(jù)表明，接受完全體質(zhì)量劑量化療藥物的肥胖患者短期和長期不良反應(yīng)增加[27]。研究[28]表明，高達(dá)40%的肥胖患者接受的化療藥物治療劑量不是基于實(shí)際體質(zhì)量。有研究[29]認(rèn)為，低于實(shí)際體質(zhì)量的化療藥物劑量和不必要的低劑量化療可能是超重和肥胖患者預(yù)后較差、病死率高的原因之一。對于乳腺體積較大的肥胖女性，輔助放療晚期并發(fā)癥的發(fā)生率相對更高。一項(xiàng)大型的前瞻性臨床試驗(yàn)[30]，比較他莫昔芬與阿那曲唑輔助內(nèi)分泌治療5年的療效，結(jié)果表明肥胖患者的預(yù)后較差。肥胖已經(jīng)被確定為乳腺癌患者預(yù)后因素之一，最近的薈萃分析[31]顯示，肥胖與正常體質(zhì)量的乳腺癌患者相比復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加30%。

總之，肥胖影響了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后，肥胖促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制主要是通過影響脂肪細(xì)胞因子、胰島素、雌激素水平而發(fā)揮作用。合理、有效的減重干預(yù)或體育鍛煉作為一種健康的生活方式，對乳腺癌的影響越來越重要，未來可能成為肥胖乳腺癌患者改善生活質(zhì)量、延長生存期的重要輔助治療手段。